郭曉婷 葛琪琦 楊坤 周磊磊 宋玉娥

新生兒高膽紅素血癥是指符合以下任何一條：（1）生后24 h內(nèi)出現(xiàn)黃疸；（2）血清總膽紅素已達(dá)到相應(yīng)日齡及相應(yīng)危險(xiǎn)因素下的光療干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)，或超過(guò)小時(shí)膽紅素風(fēng)險(xiǎn)曲線的第95百分位；或膽紅素每日上升超過(guò)85 μmo/L（5 mg/dL）或每小時(shí)＞0.5 mg/dL；（3）黃疸持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，足月兒＞2周，早產(chǎn)兒＞4周；（4）黃疸退而復(fù)現(xiàn)；（5）血清結(jié)合膽紅素＞34 μmo/L（2 mg/dL）。該疾病是因膽紅素在體內(nèi)積聚引起的皮膚或其他器官黃染，是新生兒期最常見(jiàn)的臨床問(wèn)題[1]。由于膽紅素具有潛在的神經(jīng)毒性，若治療不及時(shí)，易導(dǎo)致腦損傷，嚴(yán)重可造成永久性損害。醫(yī)院將根據(jù)患兒黃疸的原因、程度而采取不同的治療方法，常用的方法包括加強(qiáng)喂養(yǎng)，藥物的使用，如臨床常用的退黃散、茵梔黃顆粒、益生菌等以及在醫(yī)院進(jìn)行的藍(lán)光照射或者換血療法等[2]。靜脈補(bǔ)液中含有氯化鈉和葡萄糖，因此具有補(bǔ)充液量和能量的作用，主要用于腹瀉脫水患者的治療，使用方便，療效顯著。作者團(tuán)隊(duì)在參加新生兒相關(guān)會(huì)議得知，高膽紅素血癥的新生兒經(jīng)積極補(bǔ)液可以提高治療效果，但目前尚未見(jiàn)靜脈補(bǔ)液對(duì)新生兒高膽紅素血癥的臨床效果的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，本團(tuán)隊(duì)于2019年7月開(kāi)始對(duì)新生兒高膽紅素血癥患兒實(shí)施靜脈補(bǔ)液，以探討靜脈補(bǔ)液在新生兒高膽紅素血癥中的治療效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究2019年1—12月于本科收治的80例高膽紅素血癥新生兒的臨床資料，其中2019年1—6月收治的40名患兒為對(duì)照組，2019年7—12月收治的40名患兒作為治療組。其中對(duì)照組男30例，女10例；胎齡34～44周，平均（39±6）周。治療組男26例，女14例；胎齡32～46周，平均（39±6）周。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①出生時(shí)間：0～28 d；②胎齡：≥37周；③新生兒高膽紅素血癥符合人民衛(wèi)生出版社第9版兒科學(xué)病理性黃疸診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：感染、嚴(yán)重溶血及家屬依從性差不能完成治療者。兩組胎齡、出生體質(zhì)量、性別、總膽紅素（total bilirubin，TB）及間接膽紅素（indirect bilirubin，IB）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而直接膽紅素（direct bilirubin，DB）在兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 治療前兩組性別、出生體質(zhì)量、胎齡、TB、IB及DB的比較

1.2 方法

對(duì)照組：予冷光源藍(lán)光照射（選擇含有波長(zhǎng)為425～475 nm藍(lán)光的光療箱，每次持續(xù)12 h）、堿性液補(bǔ)充（1.4%碳酸氫鈉3 mL/kg體質(zhì)量）及雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，0.5 g，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060010）0.5片/次，2次/d口服。

治療組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用靜脈補(bǔ)液（1次/d）。靜脈補(bǔ)液配制方法：氯化鈉注射液20 mL（石家莊四藥有限公司，100 mL:0.9 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H13023202）+葡萄糖注射液80 mL（石家莊四藥有限公司，100 mL:5 g，國(guó)藥準(zhǔn)字 H13022475）。

1.3 觀察指標(biāo)

每隔12 h監(jiān)測(cè)一次經(jīng)皮膽紅素，觀察兩組患兒的治療效果，當(dāng)其達(dá)到停止光療標(biāo)準(zhǔn)[3]后，采集靜脈血測(cè)定TB、IB及DB。其中痊愈：皮膚顏色在治療后恢復(fù)正常狀態(tài)，血清總膽紅素小于120 μmol/L；有效：大部分皮膚顏色在治療后恢復(fù)正常，血清總膽紅素為120～260 μmol/L；無(wú)效：皮膚顏色在治療后變化不明顯，血清總膽紅素大于260 μmol/L；治療有效率=痊愈率+有效率[2]；對(duì)兩組患兒發(fā)生發(fā)熱、皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)進(jìn)行觀察記錄；記錄兩組患兒的住院時(shí)長(zhǎng)及住院費(fèi)用。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，計(jì)量資料以（）表示，采用Student'st檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生率，采用Fisher確切概率法進(jìn)行比較；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

治療組：痊愈0例，有效40例，無(wú)效0例；對(duì)照組：痊愈0例，有效40例，無(wú)效0例；治療組與對(duì)照組治療效果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療效果比較（%）

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比（%）

2.3 兩組治療后TB、IB及DB的比較

治療前，兩組TB、IB比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而DB在兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組TB、IB比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而DB在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組治療后TB、IB及DB水平對(duì)比（μmol/L， ）

表4 兩組治療后TB、IB及DB水平對(duì)比（μmol/L， ）

時(shí)間 組別 TB IB DB治療前 對(duì)照組（n=40） 292.3±51.6 290.2±47.7 12.1±5.5治療組（n=40） 316.8±50.4 300.1±48.2 16.6±6.4 t值 1.477 0.638 2.328 P值 0.148 0.527 0.025治療后 對(duì)照組（n=40） 188.2±20.0 171.1±18.9 17.1±9.1治療組（n=40） 168.5±20.0 154.4±21.7 14.1±5.7 t值 3.020 2.530 1.199 P值 0.005 0.016 0.239

2.4 兩組住院時(shí)長(zhǎng)及住院費(fèi)用比較

治療組住院時(shí)長(zhǎng)明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組住院費(fèi)用與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組住院時(shí)長(zhǎng)及住院費(fèi)用對(duì)比（）

表5 兩組住院時(shí)長(zhǎng)及住院費(fèi)用對(duì)比（）

組別 住院時(shí)長(zhǎng)（d） 住院費(fèi)用（元）對(duì)照組（n=40） 5.7±1.9 6 369.9±1 300.9治療組（n=40） 4.1±1.2 6 057.3±1 412.6 t值 3.137 0.709 P值 0.003 0.482

3 討論

新生兒的很多疾病都可以引起高膽紅素血癥：（1）膽紅素生成過(guò)多：常見(jiàn)的有紅細(xì)胞增多癥、血管外溶血、感染、腸-肝循環(huán)增加等，它們通過(guò)過(guò)多的紅細(xì)胞破壞及腸-肝循環(huán)增加從而導(dǎo)致膽紅素增多；（2）肝臟膽紅素代謝障礙：如缺氧、感染、先天性甲狀腺功能低下及藥物的影響等，這些因素會(huì)使得肝細(xì)胞攝取和結(jié)合膽紅素的功能低下，使血清未結(jié)合膽紅素升高；（3）膽汁排泄障礙：高結(jié)合膽紅素血癥會(huì)因肝細(xì)胞或膽管排泄膽紅素障礙而出現(xiàn)，如同時(shí)有肝細(xì)胞功能受損，也可伴有未結(jié)合膽紅素增高。臨床上常見(jiàn)的疾病有新生兒肝炎、先天性代謝缺陷病、腸道外營(yíng)養(yǎng)所致的膽汁淤積等。當(dāng)血清的膽紅素大于342.2 μmol/L時(shí)，稱(chēng)為嚴(yán)重的高膽紅素血癥，有導(dǎo)致新生兒膽紅素腦病的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要引起家長(zhǎng)的高度重視，及時(shí)到醫(yī)院就診。

2014年新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)[4]指出：新生兒高膽紅素血癥治療方案包括光療、換血療法以及藥物治療，藥物治療包括：（1）確診新生兒溶血病者可靜脈注射丙種球蛋白；（2）當(dāng)血清總膽紅素水平接近或已達(dá)換血標(biāo)準(zhǔn)，并且白蛋白＜25 g/L的新生兒可補(bǔ)充白蛋白；（3）如存在酸中毒，應(yīng)當(dāng)先予糾正。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，采用常規(guī)、推薦的治療方案進(jìn)行治療時(shí)，有些家屬因住院時(shí)長(zhǎng)的問(wèn)題常常不能堅(jiān)持，以至于效果欠佳，甚至是再次入院[5]。因此，尋求一種更有效的治療方法成了擺在我們面前的一道難題[6]。并且，這種方法也必須是安全的，同時(shí)也不能給家屬造成過(guò)多的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。田曉穎[7]在治療新生兒高膽紅素血癥時(shí)采用苯巴比妥聯(lián)合布拉氏酵母菌散，發(fā)現(xiàn)觀察組臨床總有效率達(dá)95.35%，需治療1周，這和本次研究中對(duì)照組順利出院所需時(shí)間約為6 d一致。藍(lán)光照射屬于光照療法，簡(jiǎn)稱(chēng)光療，是降低血清未結(jié)合膽紅素簡(jiǎn)單而有效的方法。在425～475 nm的藍(lán)光照射下，未結(jié)合的膽紅素會(huì)轉(zhuǎn)變成為水溶性異構(gòu)體，同時(shí)經(jīng)膽汁和尿液排出。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片是復(fù)方微生態(tài)制劑，成分為嗜酸乳桿菌等多種益生菌，這些都是人體所需要且對(duì)人體有益的。它在腸道粘膜形成保護(hù)膜以阻止致病菌定值和入侵的同時(shí)，又可以為機(jī)體提供營(yíng)養(yǎng)，從而提高機(jī)體的免疫力，促進(jìn)食物的消化吸收和應(yīng)用。周麗紅在進(jìn)行間歇藍(lán)光療法聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療新生兒高膽紅素血癥的研究中指出[8]，以間歇藍(lán)光照射為基礎(chǔ)，輔助應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌，能有效降低總膽紅素水平，促進(jìn)患兒癥狀改善，效果安全可靠，本次試驗(yàn)以藍(lán)光照射、補(bǔ)充雙歧桿菌四聯(lián)活菌及堿性液做為對(duì)照組，證明上述方法的確有效，只不過(guò)住院時(shí)間較長(zhǎng)。也有研究顯示，白蛋白聯(lián)合藍(lán)光照射在治療足月新生兒高膽紅素血癥中安全有效[9-10]，但這無(wú)形中就增加了患者家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。除此之外，白蛋白作為生物制品，不能排除在使用過(guò)程中帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)[11]，家屬的接受程度不一。

靜脈補(bǔ)液在臨床中操作易行，且技術(shù)成熟、風(fēng)險(xiǎn)較小、應(yīng)用廣泛。產(chǎn)科醫(yī)師在胎兒窘迫治療中應(yīng)用靜脈補(bǔ)液時(shí)闡明，靜脈補(bǔ)液聯(lián)合吸氧在胎兒窘迫中能獲得良好的治療預(yù)后，利于患者恢復(fù)[12]。鄧明華等[13]在研究高脂血癥性急性胰腺炎時(shí)發(fā)現(xiàn)，持續(xù)大容量低營(yíng)養(yǎng)靜脈補(bǔ)液能明顯增加治療總有效率。徐小松等人發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后適當(dāng)控制靜脈補(bǔ)液，有助于減少并發(fā)癥、促進(jìn)身體恢復(fù)[14]。在兒科，靜脈補(bǔ)液常規(guī)用于腹瀉患兒[15]。對(duì)于新生兒來(lái)說(shuō)，靜脈輸注液體包括靜脈營(yíng)養(yǎng)、抗生素、免疫球蛋白、白蛋白及氨溴索等[16-20]，但對(duì)于單純靜脈補(bǔ)液者研究甚少。本次研究發(fā)現(xiàn)，靜脈補(bǔ)液在新生兒高膽紅素血癥的治療中有效率達(dá)100%，不良反應(yīng)事件發(fā)生率與對(duì)照組沒(méi)有差異。除此之外，靜脈補(bǔ)液在降低總膽紅素及間接膽紅素上明顯高于對(duì)照組。在治療前，試驗(yàn)組的直接膽紅素明顯高于對(duì)照組，經(jīng)靜脈補(bǔ)液后，兩組直接膽紅素水平無(wú)明顯差別。這也同樣指出，靜脈補(bǔ)液對(duì)于降低直接膽紅素有同樣的效果。除此之外，靜脈補(bǔ)液不僅沒(méi)有增加家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還明顯縮短了患兒的住院時(shí)間。筆者建議，靜脈補(bǔ)液期間應(yīng)密切觀察病情變化，酌情調(diào)整補(bǔ)液方案。

綜上所述，在新生兒高膽紅素血癥的治療中采用常規(guī)治療聯(lián)合靜脈補(bǔ)液安全有效，還可以縮短患兒住院時(shí)間，值得推廣。