辛 穎，齊 紅，李淑薇，張 佳，郭小梅，趙 倩

惡性多形性腺瘤(malignant pleomorphic adenoma, MPA)是一種罕見(jiàn)的唾液腺惡性腫瘤。WHO(2015)頭頸腫瘤分類中將其分為三種：多形性腺瘤癌變(carcinoma ex pleomorphic adenoma, CAxPA)、癌肉瘤和轉(zhuǎn)移性多形性腺瘤。CAxPA占唾液腺癌的12%，發(fā)病高峰年齡60～70歲，通常在發(fā)現(xiàn)多形性腺瘤(pleomorphic adenoma, PA)后10～20年內(nèi)發(fā)生[1]。癌肉瘤是同時(shí)含有上皮及間葉惡性成分的腫瘤，占唾液腺腫瘤的0.04%～0.12%。其可表現(xiàn)為原發(fā)腫瘤，也可繼發(fā)于多形性腺瘤[2]。轉(zhuǎn)移性多形性腺瘤的組織學(xué)形態(tài)與原發(fā)多形性腺瘤無(wú)差異。WHO(2017)頭頸腫瘤新分類將其歸入良性PA，但其惡性的生物學(xué)行為需引起臨床及病理醫(yī)師的高度重視[3]。本文回顧性分析11例MPA的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷、治療及預(yù)后等，旨在提高臨床和病理醫(yī)師對(duì)其的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2016年8月～2021年3月西安交通大學(xué)口腔醫(yī)院診治的11例MPA。收集患者年齡、性別、腫塊部位等臨床資料。電話隨訪患者疾病進(jìn)展情況，隨訪截至2021年11月22日。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、包埋，4 μm厚切片，行HE染色。免疫組化染色采用Leica Bond-Max全自動(dòng)免疫組化機(jī)進(jìn)行EnVision兩步法染色。一抗Calponin、SMA、p63、Ki-67、CK、vimentin、SOX-10、CK7均購(gòu)自福州邁新公司。每例標(biāo)本均測(cè)量腫瘤最大徑，記錄包膜及切面情況。所有切片由兩名高年資病理醫(yī)師共同閱片診斷，病理分型參照WHO(2017)頭頸腫瘤新分類。記錄癌變區(qū)的組織學(xué)類型、面積、是否有玻變、壞死、鈣化。記錄包膜是否完整，有無(wú)包膜浸潤(rùn)。當(dāng)癌變組織僅存在于包膜內(nèi)或有微小包膜浸潤(rùn)(<2 mm)記為非侵襲性癌；當(dāng)癌變組織侵犯周圍組織記為侵襲性癌。統(tǒng)計(jì)癌組織侵犯腺體、神經(jīng)、血管的情況以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征11例MPA患者發(fā)病年齡27～76歲，平均50歲，中位年齡53歲，男女比為6 ∶5；腫瘤部位：腮腺7例，頰部2例，咽旁1例，腭部1例。10例為原發(fā)性腫瘤，1例為復(fù)發(fā)性腫瘤(患者12年前曾行“良性腫瘤”切除術(shù)，具體不詳，2年前腫物復(fù)發(fā))。9例表現(xiàn)為無(wú)痛性漸進(jìn)性增長(zhǎng)的腫物，2例為腫物加速生長(zhǎng)伴疼痛，1例出現(xiàn)麻木。病史為1個(gè)月～30年不等。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 腫瘤多為實(shí)性結(jié)節(jié)，直徑2～6 cm，平均3.5 cm，8例包膜完整，3例與周圍組織界限不清。切面灰白色，質(zhì)地中等。部分標(biāo)本呈魚(yú)肉狀，松軟易碎，可見(jiàn)壞死、囊變。

2.2.2鏡檢 11例MPA中，1例侵犯神經(jīng)(圖1)，3例浸潤(rùn)腺體組織。惡性成分的組織學(xué)類型包括唾液腺導(dǎo)管癌4例，肌上皮癌3例(圖2)，黏液表皮樣癌2例，多形性腺癌1例，癌肉瘤1例。除癌肉瘤以外，所有病例均能觀察到良性PA成分，該成分與惡性組織直接相接或有分界。11例MPA中，侵襲性癌3例，非侵襲性癌8例。非侵襲癌中，4例可見(jiàn)包膜浸潤(rùn)，但浸潤(rùn)深度<2 mm，2例包膜增厚、玻璃樣變性。3例侵襲性癌均可見(jiàn)大面積玻璃樣變性，其中2例壞死，無(wú)鈣化；8例非侵襲性癌中，3例玻變(圖3)，2例壞死(圖4)，1例鈣化(圖5)。侵襲性癌的惡性成分均超過(guò)50%，非侵襲癌中僅3例(37.5%)惡性成分超過(guò)50%。

圖1 癌組織浸潤(rùn)神經(jīng) 圖2 片狀排列的肌上皮，細(xì)胞異型性不明顯，可見(jiàn)病理性核分裂象 圖3 惡性多形性腺瘤中可見(jiàn)玻變區(qū) 圖4 惡性多形性腺瘤中可見(jiàn)壞死 圖5 惡性多形性腺瘤中可見(jiàn)鈣化 圖6 導(dǎo)管癌周圍殘存肌上皮p63呈陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖7 導(dǎo)管癌周圍殘存肌上皮SMA呈陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖8 肌上皮癌細(xì)胞p63呈陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖9 癌肉瘤中，癌成分CK呈陽(yáng)性，肉瘤成分CK呈陰性，EnVision兩步法

2.3 免疫表型Calponin、SMA、p63標(biāo)記腫瘤性肌上皮。鏡下見(jiàn)唾液腺導(dǎo)管癌周圍的肌上皮發(fā)生不同程度的缺失(圖6、7)，而肌上皮癌中肌上皮細(xì)胞Calponin、SMA(-)，p63(+)(圖8)。6例MPA的Ki-67增殖指數(shù)為10%～90%。癌肉瘤中，癌細(xì)胞CK、CK7、SOX-10(+)；肉瘤細(xì)胞vimentin(+)，CK(-)(圖9)；兩種成分Calponin、SMA均(-)。

2.4 治療及預(yù)后11例MPA均行手術(shù)治療，2例侵襲性癌行單側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃，淋巴結(jié)可見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移，分別為(40/45)和(3/34)；1例非侵襲性癌行同側(cè)腮腺區(qū)淋巴結(jié)清掃，淋巴結(jié)未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移(0/3)。10例獲得隨訪，隨訪時(shí)間5～60個(gè)月。2例復(fù)發(fā)病例均為侵襲性癌，其中1例術(shù)后1個(gè)月復(fù)發(fā)，術(shù)后7個(gè)月死亡，另1例術(shù)后9個(gè)月復(fù)發(fā)。余8例患者無(wú)復(fù)發(fā)。

3 討論

3.1 MPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)MPA的診斷需結(jié)合PA病史或鏡下觀察到良性PA成分。有時(shí)，良性PA成分稀少，僅在玻變區(qū)或鈣化區(qū)殘存少量導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)[4]。本組10例均有明顯良性PA成分及癌變組織，可明確診斷為MPA。1例癌肉瘤鏡下缺乏良性PA成分。主訴為腭部腫物無(wú)痛性漸進(jìn)性增長(zhǎng)30年，近20天加速生長(zhǎng)伴麻木不適。該例病程較長(zhǎng)，符合PA病史，因此診斷為MPA。此外，免疫組化染色有助于識(shí)別良性PA成分及癌變組織。Cyclin D1、CDK4在MPA中的陽(yáng)性率明顯高于PA和癌旁正常腺體[5-6]。肌上皮標(biāo)志物p63和Maspin在良性PA中的表達(dá)水平較高，在MPA中的表達(dá)水平較低[7]。

3.2 MPA的發(fā)生機(jī)制研究表明，肌上皮在MPA發(fā)生、發(fā)展中具有雙刃劍作用。首先，癌變上皮取代PA導(dǎo)管上皮。肌上皮發(fā)揮抑制作用，分隔惡性上皮與周圍組織，使其保持原位癌狀態(tài)。其次，肌上皮不斷受惡性上皮旁分泌影響，基因和蛋白表達(dá)模式發(fā)生改變，為惡變上皮提供“養(yǎng)料”。最后，肌上皮發(fā)生自噬或衰老，惡性上皮突破基膜，發(fā)展為侵襲性癌[8]。由此，MPA的發(fā)生可分為三個(gè)階段：導(dǎo)管內(nèi)癌、包膜內(nèi)癌和侵襲性癌[9]。Weiler等[9]報(bào)道的41例MPA中，導(dǎo)管內(nèi)癌15例，包膜內(nèi)癌1例，侵襲性癌25例。這可能提示包膜內(nèi)癌是一個(gè)快速進(jìn)展階段，極易進(jìn)展為侵襲性癌。但此機(jī)制僅能解釋腺上皮癌變的PA，對(duì)肌上皮癌變的PA和癌肉瘤并不適用。

基因研究結(jié)果顯示，染色體8q臂雜合性缺失可能導(dǎo)致良性PA的發(fā)生，而染色體12q臂雜合性缺失可能導(dǎo)致PA向腺癌轉(zhuǎn)化[10]。此外，CDH1基因甲基化[11]、HER-2基因擴(kuò)增[12]、細(xì)胞自噬[13]可能與MPA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

3.3 侵襲深度與預(yù)后的關(guān)系腫瘤的侵襲深度和預(yù)后密切相關(guān)。根據(jù)癌細(xì)胞浸潤(rùn)周圍組織的程度可將MPA分為非侵襲性癌、微侵襲性癌和侵襲性癌。非侵襲性癌指癌變區(qū)域完全位于包膜內(nèi)，而微侵襲性癌和侵襲性癌的界定具有一定爭(zhēng)議。Tortoledo等[14]研究發(fā)現(xiàn)，侵襲深度<8 mm的患者無(wú)死亡，而>8 mm的患者全部死亡，因此將8 mm作為兩者的界限。而Olsen等[15]發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)預(yù)后不良的最小侵襲深度為5 mm。Egal等[1]研究結(jié)果表明，4～6 mm的侵襲深度與預(yù)后密切相關(guān)。Katabi等[16]采用1.5 mm作為區(qū)分微侵襲性癌的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)侵襲性癌的無(wú)瘤生存率顯著低于非侵襲性及微侵襲性癌。目前，WHO(2017)頭頸腫瘤新分類也未明確指出微侵襲性癌的侵襲深度標(biāo)準(zhǔn)。

本組病例僅侵襲性癌患者出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及死亡，非侵襲癌患者預(yù)后良好。但是，未能成功測(cè)定3例侵襲性癌的侵襲深度，原因如下：(1)取材標(biāo)本大小有限，且腫瘤前沿呈推進(jìn)式浸潤(rùn)腺體，無(wú)法確定正常腺體的邊界；(2)復(fù)發(fā)病例及發(fā)生于小涎腺的MPA，腫瘤周圍組織僅殘存少量腺體，無(wú)法確認(rèn)侵襲深度。因此，測(cè)量原發(fā)于大唾液腺的MPA，應(yīng)肉眼判斷腫瘤浸潤(rùn)腺體位置及腺體包膜位置，選擇兩者同時(shí)存在的部位大量取材，鏡下測(cè)量侵襲深度。

3.4 癌變區(qū)域的腫瘤級(jí)別和面積比例與預(yù)后的關(guān)系MPA中最常見(jiàn)的惡性成分是非特異性腺癌、唾液腺導(dǎo)管癌[17]和肌上皮癌[18]。本組11例MPA，以唾液腺導(dǎo)管癌最多見(jiàn)(40%)。此外，孫蘭芳等[19]報(bào)道了1例同時(shí)含有非特異性腺癌、肌上皮癌及唾液腺導(dǎo)管癌3種惡性成分的MPA。

胡宇華等[18]發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織學(xué)分級(jí)與是否發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性(P<0.01)；而Weiler等[9]研究發(fā)現(xiàn)，患者預(yù)后與MPA級(jí)別無(wú)關(guān)，而與其TNM分期相關(guān)。Lima-Souza等[4]報(bào)道1例分泌癌CAxPA病例，盡管分泌癌是一種唾液腺低級(jí)別腫瘤，但該例侵襲深度>6 mm，左側(cè)頸部見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(10/35)，提示預(yù)后不良。

MPA中癌面積比例與預(yù)后密切相關(guān)，多數(shù)侵襲性癌的良性PA成分<50%，而微侵襲性癌主要由良性PA構(gòu)成[16]。本組3例侵襲性癌惡性成分均超過(guò)50%，其中2例出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例術(shù)后復(fù)發(fā)，1例死亡；非侵襲性癌8例，惡性成分超過(guò)50%者僅3例(37.5%)，無(wú)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)或死亡病例。與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。

綜上所述，MPA多見(jiàn)于中老年男性，好發(fā)于腮腺。組織學(xué)通常同時(shí)具有良性PA成分和惡性腫瘤成分，免疫組化染色有助于診斷。惡性成分多為唾液腺導(dǎo)管癌和肌上皮癌。侵襲性癌患者預(yù)后較差，易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和死亡。