劉彬彬 馬寧 賈曉嬌 王曉明 王赫楠 王菲 陸強(qiáng)

大血管病變是糖尿病病程發(fā)展的主要結(jié)局，糖尿病患者心腦血管疾病的高發(fā)病率和死亡率與動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)有關(guān)，動(dòng)脈粥樣硬化是其血管病變的病理基礎(chǔ)[1]。動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程緩慢，早期不易被發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈血管壁功能和結(jié)構(gòu)的改變?cè)谘巧叩脑缙诰鸵寻l(fā)生[2]。頸動(dòng)脈硬化可間接反映冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈及其他部位動(dòng)脈硬化的程度和范圍[3]，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(cIMT)增厚可作為早期動(dòng)脈硬化的判定標(biāo)準(zhǔn)[4]，可預(yù)測(cè)糖尿病患者心腦血管疾病發(fā)生的概率，早期篩查cIMT對(duì)于糖尿病患者減少心腦血管并發(fā)癥具有重要的臨床意義。目前已知的動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素包括血糖、血壓、血脂、血尿酸、吸煙、飲酒、肥胖，尤其腹型肥胖等[5]。本研究將重點(diǎn)討論，不同時(shí)點(diǎn)的血糖以及哪種肥胖參數(shù)對(duì)cIMT的影響更大，以便為動(dòng)脈硬化疾病的防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020年11月至2021年3月在秦皇島市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者82例(2型糖尿病組)，非糖尿病健康對(duì)照人群171例，來(lái)自同期本院體檢中心體檢人群，年齡20～62歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、急慢性感染性疾病、嚴(yán)重心肝腎功能不全、應(yīng)激情況、已明確的心血管疾病及應(yīng)用他汀類藥物患者、糖尿病急性并發(fā)癥及其他內(nèi)分泌代謝性疾病。本研究經(jīng)秦皇島市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 分組 (1)根據(jù)是否診斷為糖尿病分為2型糖尿病組和對(duì)照組。糖尿病診斷參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南2020年版》[6](FPG≥7.0 mmol/L、OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L以及既往診斷2型糖尿病患者)，對(duì)照組按照有無(wú)糖尿病史行饅頭餐試驗(yàn)或75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)除外糖尿病。(2)依據(jù)內(nèi)臟脂肪面積是否≥100 cm2將2型糖尿病患者分為肥胖組與非肥胖組，肥胖組59例，非肥胖組23例[7]。(3)將2型糖尿病患者根據(jù)2009年《血管超聲檢查指南》[8]標(biāo)準(zhǔn)： cIMT≥1 mm為頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚；局限性cIMT≥1.5 mm 定義為頸動(dòng)脈斑塊，分為增厚組和非增厚組。

1.3 方法 (1)由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)合格的研究者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)方法測(cè)量身高、體重、血壓。每位受試者靜坐休息15 min后測(cè)量坐位血壓。測(cè)量體重時(shí)只穿內(nèi)衣、脫鞋，精確至 0.1 kg；測(cè)量身高時(shí)脫鞋，應(yīng)用測(cè)距儀，精確至0.1 cm，并計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。記錄吸煙史、飲酒史。測(cè)量臀圍、頸圍、腰圍，腰圍測(cè)量：腋中線肋弓下緣與髂棘連線中點(diǎn)水平。(2)受試者禁食水8 h后行OGTT(空腹口服75 g無(wú)水葡萄糖，溶于250～300 ml水中，5～10 min內(nèi)飲完)，分別于空腹及服糖后0.5 h、1 h、2 h、3 h采集肘靜脈血，測(cè)定空腹、0.5 h、1 h、2 h、3 h血糖及胰島素，檢測(cè)三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、尿酸(UA)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。(3)腹內(nèi)脂肪的測(cè)量：所有受試者于空腹?fàn)顟B(tài)下由專人采用GE公司(Signa EXCITE 1.5 THD Echo Speed) MRI進(jìn)行腹部掃描，仰臥位體位，取得屏氣狀態(tài)下腰椎4/5范圍內(nèi)的脂肪組織圖像，利用腹內(nèi)脂肪分割系統(tǒng)(GE Healthcare AW Volume viewer 3.1)量化內(nèi)臟脂肪面積(cm2)。(4)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度測(cè)量：采用PHILIPS IU22型彩色超聲診斷儀，探頭頻率為8～12 MHz。自頸動(dòng)脈起始處縱向掃查，依次探測(cè)雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈分叉部、頸內(nèi)動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈，二維圖像觀察血管壁、管徑、內(nèi)中膜厚度、有無(wú)斑塊形成，測(cè)量部位在頸總動(dòng)脈分叉點(diǎn)水平，頸總動(dòng)脈選擇近心端距分叉部約1 cm 處，獲清晰血管圖像后，于舒張末期測(cè)定cIMT厚度，雙側(cè)取平均值。

2 結(jié)果

2.1 不同組別臨床資料和血生化指標(biāo)比較

2.1.1 2型糖尿病與非糖尿病人群比較，年齡、吸煙史、飲酒史、1 h胰島素、有無(wú)斑塊差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。收縮壓、舒張壓、體重、BMI、臀圍、腹圍、頸圍、血糖(空腹、0.5 h、1 h、2 h、3 h)、胰島素(空腹、0.5 h、2 h、3 h)、HbA1c、UA、TC、TG、LDL-c、內(nèi)臟脂肪面積、cIMT均高于對(duì)照組(P<0.05)，HDL-c低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2型糖尿病組與對(duì)照組人群各指標(biāo)水平比較

2.1.2 2型糖尿病人群中，與非肥胖組人群比較，肥胖人群的收縮壓、舒張壓、體重、BMI、臀圍、腹圍、頸圍、1 h血糖、胰島素(空腹、1 h、3 h)、UA、TG、內(nèi)臟脂肪面積、cIMT均增高，HDL-c減低(P<0.05)。2組比較，血糖(空腹、0.5 h、2 h、3 h)、胰島素(0.5 h、2 h)、HbA1c、TC、LDL-c、有無(wú)斑塊差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2型糖尿病人群中肥胖與非肥胖組各指標(biāo)水平比較

2.1.3 2型糖尿病人群中，與非增厚組相比，增厚組收縮壓、體重、血糖(1 h、3 h)、胰島素(空腹、1 h)、HbA1c、UA、有無(wú)斑塊比例均增高(P<0.05)，余項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2型糖尿病人群中增厚組與非增厚組各指標(biāo)水平比較

2.2 單因素相關(guān)分析結(jié)果顯示 2型糖尿病人群中體重、BMI、臀圍、腹圍、頸圍、內(nèi)臟脂肪面積、各時(shí)點(diǎn)血糖(空腹、0.5 h、1 h、2 h、3 h)均與頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度呈正相關(guān)(P<0.001)，但各時(shí)點(diǎn)胰島素(空腹、0.5 h、1 h、2 h、3 h)水平與cIMT無(wú)關(guān)(P>0.05)。見表4。

表4 2型糖尿病人群不同時(shí)點(diǎn)血糖及不同肥胖指標(biāo)與頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度的單因素相關(guān)分析

2.3 多元線性回歸分析結(jié)果

2.3.1 以cIMT為因變量，校正年齡、吸煙史、飲酒史，以各時(shí)點(diǎn)血糖(空腹、0.5 h、1 h、2 h、3 h)為自變量的多元線性回歸分析結(jié)果顯示，各時(shí)點(diǎn)血糖比較，1 h血糖對(duì)cIMT的影響更大?；貧w方程：R2=0.234，F(xiàn)=71.992，P=0.000。見表5。

表5 多元線性回歸分析

2.3.2 以cIMT為因變量，校正年齡、吸煙史、飲酒史，以體重、BMI、頸圍、腰圍、臀圍、腹部脂肪面積為自變量的回歸分析結(jié)果顯示，不同肥胖參數(shù)比較，內(nèi)臟脂肪面積對(duì)cIMT的影響更大?；貧w方程：R2=0.211，F(xiàn)=19.493，P=0.001。見表6。

表6 多元線性回歸分析

3 討論

在全球范圍內(nèi)，大約32.2%的2型糖尿病患者受心血管疾病的影響[9]。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者死亡和心血管風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[10,11]。心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的首要原因，其病理生理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化性病變。CIMT已被作為早期AS及心血管疾病檢測(cè)的首要指標(biāo)，尤其是對(duì)無(wú)癥狀而存在心血管疾病危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者[12]。早在血糖升高初期，較之正常糖耐量人群，空腹血糖受損者就已經(jīng)具有伴隨一生的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，特別是在男性中，風(fēng)險(xiǎn)可與2型糖尿病患者一致。在此基礎(chǔ)之上，超重和肥胖更增加了這一風(fēng)險(xiǎn)[13]。因此，早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)于降低糖尿病大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

我們?cè)?型糖尿病和健康對(duì)照組之間對(duì)比了血壓、血脂、尿酸、各時(shí)點(diǎn)血糖和胰島素、一些肥胖指標(biāo)、CIMT等，均有異常表現(xiàn)。單因素相關(guān)分析結(jié)果顯示，2型糖尿病人群中體重、BMI、臀圍、腹圍、頸圍、內(nèi)臟脂肪面積、各時(shí)點(diǎn)血糖(空腹、0.5 h、1 h、2 h、3 h)水平均與cIMT呈正相關(guān)(P<0.001)，但各時(shí)點(diǎn)胰島素(空腹、0.5 h、1 h、2 h、3 h)水平與cIMT無(wú)關(guān)(P>0.05)。

高血糖不斷激活炎癥細(xì)胞，附著在血管內(nèi)皮細(xì)胞引起血管內(nèi)皮損傷，刺激血管內(nèi)皮不斷變得不光滑和增厚[14]?？崭寡呛筒秃? h高血糖與糖尿病慢性并發(fā)癥關(guān)系密切，是目前使用的診斷治療糖尿病的國(guó)際指導(dǎo)方針。但新近一項(xiàng)Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，餐后血糖與CIMT關(guān)系更密切，與不利的心血管結(jié)局相關(guān)，與空腹血糖關(guān)系不大[15]。本研究在校正了年齡、吸煙史、飲酒史后，以糖尿病人群各時(shí)點(diǎn)血糖為自變量比較，發(fā)現(xiàn)糖負(fù)荷后1 h血糖(1hPG)對(duì)cIMT的影響最大，與Esposito等[16]的研究一致，并且Succurro等[17]提出甚至在糖耐量正常階段，糖負(fù)荷后1 h血糖 (1hPG)就可識(shí)別早期動(dòng)脈粥樣硬化，較之2 h血糖更加敏感。

一項(xiàng)在歐洲長(zhǎng)達(dá)10年的大樣本前瞻性研究表明內(nèi)臟脂肪是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別是在男性[18]。相比于內(nèi)臟脂肪面積，其他肥胖簡(jiǎn)易測(cè)量指標(biāo)如體重、BMI、腰圍、臀圍、頸圍、腰臀比、腰圍身高比值等均對(duì)于預(yù)測(cè)CIMT有一定貢獻(xiàn)或與之相關(guān)，對(duì)此眾說(shuō)紛紜，見仁見智。BMI作為傳統(tǒng)分類肥胖的簡(jiǎn)易指標(biāo)，在對(duì)CIMT的影響并非直接，而是通過(guò)其他危險(xiǎn)因素來(lái)間接影響CIMT[19]。有研究顯示腰圍在預(yù)測(cè)CIMT方面比其他肥胖參數(shù)更敏感[20]，Gayathri等[21]的研究認(rèn)為腰臀比與CIMT呈顯著正相關(guān)。本研究多元線性回歸分析認(rèn)為腹內(nèi)脂肪面積與其他肥胖參數(shù)相比較，對(duì)于CIMT的影響更大。

肥胖和高血糖對(duì)CIMT影響的分子機(jī)制尚未明確。從內(nèi)皮的角度來(lái)看，肥胖人群一氧化氮(NO) 的低水平生物利用度會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮依賴的血管舒張的損傷，隨之內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS) 改變，氧化應(yīng)激、炎癥增強(qiáng)，動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)擔(dān)增加[22]。肥胖人群脂肪組織釋放大量的游離脂肪酸(NEFAs)，激素，促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致胰島素抵抗，抑制葡萄糖運(yùn)輸和磷酸化。增加的NEFAs提供了激活絲氨酸/蘇氨酸激酶級(jí)聯(lián)反映的基礎(chǔ)(由脂肪酸代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)如神經(jīng)酰胺、甘油二酯、脂酰輔酶A)，導(dǎo)致胰島素受體底物1和2 (IRS-1和IRS-2)的磷酸化。這些受體底物可以激活磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/eNOS通路，減少胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)，并且減弱葡萄糖運(yùn)輸。高血糖狀態(tài)會(huì)抑制內(nèi)皮細(xì)胞胰島素與胰島素受體結(jié)合，激活轉(zhuǎn)導(dǎo)的方式是促動(dòng)脈粥樣硬化效果而不是拮抗該反應(yīng)。

在高血糖和胰島素刺激下的內(nèi)皮細(xì)胞，促動(dòng)脈粥樣硬化的通路似乎更容易激活。事實(shí)上，由AKT活化的eNOS在Ser1177位點(diǎn)的磷酸化，導(dǎo)致了NO的生成，但也激活了磷酸化SHC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的磷酸化，從而激活 MAPK通路，導(dǎo)致內(nèi)皮素1 (ET-1)表達(dá)增加，影響有絲分裂，細(xì)胞增殖[23]。

基于上述多重發(fā)病機(jī)制，糖尿病患者的臨床管理不能局限于血糖的控制，而更應(yīng)著眼于心血管等獲益方向，在控制血糖的同時(shí)，控制頸動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展，使相關(guān)不良事件的發(fā)生率下降。目前大量試驗(yàn)已證實(shí)GLP-1Ra可通過(guò)抑制單核細(xì)胞粘附內(nèi)皮血管、阻滯巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、減緩血管損傷后的內(nèi)膜增厚、對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程產(chǎn)生影響，使心血管獲益[18-21]。此外，SGLT-2抑制劑，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCKSK9)抗體，RNA治療，針對(duì)不同組件免疫炎性反應(yīng)的藥物制劑，和阻斷RAGE信號(hào)通路的新型小分子藥物，也將會(huì)是具有潛力的糖尿病和心血管疾病新療法[24]。