李永為，郭啟雙，王 歡

（1.黑龍江泰納科技集團(tuán)股份有限公司，黑龍江 綏化 152000；2.安達(dá)市海納貝爾化工有限公司，黑龍江 綏化 152000；3.東北石油大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，黑龍江 大慶 163318）

近年來，隨著心血管疾病的高發(fā)，抑制血小板聚集的抗血栓類藥物噻氯匹啶和氯吡格雷等藥物成為藥企生產(chǎn)的重點(diǎn)[1-4]。因此，作為重要中間體原料的2-噻吩乙醇的生產(chǎn)效率成為制約產(chǎn)能的關(guān)鍵?，F(xiàn)階段，2-噻吩乙醇有多種制備路線工藝，如丁基鋰工藝、格式試劑工藝、鈉試劑工藝及酯還原工藝等[5-7]，每種工藝都具有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。其中采用金屬鈉的鈉試劑工藝因具有較高的工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值而備受關(guān)注[8]，由于該法引入了高活性的鈉金屬，使反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率都有極大的提高。且隨著分散體鈉砂制備工藝的改進(jìn)和成熟，該方法更加安全可靠。而在現(xiàn)有工藝基礎(chǔ)上對(duì)其進(jìn)一步進(jìn)行原理分析和條件優(yōu)化，則可能帶來更加優(yōu)異的生產(chǎn)效率，從而提高工業(yè)產(chǎn)能。

金屬鈉法制備2-噻吩乙醇的反應(yīng)方程式見圖1。

圖1 金屬鈉法制備2-噻吩乙醇的反應(yīng)方程式Fig.1 Reaction equation of 2-thiophene ethanol prepared by metal sodium method

由圖1 可見，大致可分為3 個(gè)步驟，即金屬化反應(yīng)、環(huán)氧化反應(yīng)和水解反應(yīng)。經(jīng)過多年的研究，金屬化反應(yīng)和水解反應(yīng)的原理和工藝現(xiàn)階段已經(jīng)比較清晰和成熟，而環(huán)氧化反應(yīng)雖然主要反應(yīng)機(jī)理比較明確，但反應(yīng)中參與的電子轉(zhuǎn)移試劑和溶劑的影響則少有人進(jìn)行研究和分析。本文在金屬鈉法制備2-噻吩乙醇的工藝基礎(chǔ)之上，分析不同的電子轉(zhuǎn)移試劑和溶劑對(duì)反應(yīng)整體的影響，并分析其原因，找出最適宜的反應(yīng)試劑種類和比例，為進(jìn)一步優(yōu)化該技術(shù)工藝提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 藥品與儀器

噻吩（純度99%）、金屬鈉（純度99.7%）、四氫呋喃（THF，純度99.5%）、二氯甲烷（純度99.5%）、甲苯（純度99.5%）、1，3-丁二烯（純度99%）、異戊二烯（ISO，純度99%）、苯乙烯（純度99%）、α-甲基苯乙烯（純度99%）、環(huán)氧乙烷（EO，純度99.5%），上海鴻祚生物科技股份有限公司；油酸（OA，純度99% 上海麥克林生化科技有限公司）。

Avance II 500 MHz 型核磁共振波譜儀（所用溶劑為氘代DMSO，布魯克）；GC9790Ⅱ型氣相色譜儀（福立）。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

本文研究電子轉(zhuǎn)移試劑和溶劑的影響，故先配置不同種類和比例含量的電子轉(zhuǎn)移試劑溶劑。其中所選的電子轉(zhuǎn)移試劑有1,3-丁二烯、異戊二烯、苯乙烯和α-甲基苯乙烯；所選的溶劑有二氯甲烷、四氫呋喃和甲苯等常見溶劑。

具體實(shí)驗(yàn)步驟為：在500mL 圓底燒瓶中加入100mL 甲苯和2.82g 油酸，裝好冷凝管并通入N2。將11.5g 金屬鈉切成小塊后加入燒瓶中，用油浴加熱至金屬鈉完全融化，然后使用乳化機(jī)A 檔30～40s 制作鈉砂。鈉砂的聚并速率較快，導(dǎo)致鈉砂的比表面積下降，使產(chǎn)物收率降低；但溫度過低又會(huì)降低主反應(yīng)的選擇性, 導(dǎo)致產(chǎn)物收率下降。所以鈉砂制備完畢后，先在N2保護(hù)下自然冷卻至50℃，之后繼續(xù)用冰浴降溫至10℃左右，并裝好攪拌器，后在充分?jǐn)嚢柘录尤豚绶?7.2g。攪拌溶解均勻之后，在溫度恒定為10～15℃的條件下滴加混合好的電子轉(zhuǎn)移試劑溶液，滴加完畢，保持溫度進(jìn)行金屬化反應(yīng)。金屬化反應(yīng)結(jié)束，用干冰浴將反應(yīng)混合物降溫至-10℃，少量多次加入環(huán)氧乙烷22g，整個(gè)過程控溫-5～-10℃。加料完畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)30min，進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)。環(huán)氧化反應(yīng)結(jié)束時(shí)，用70mL 水在低于20℃的條件下淬滅反應(yīng)，充分?jǐn)嚢?5min，使前端可能存在的未反應(yīng)完全的金屬鈉反應(yīng)中和。之后轉(zhuǎn)至分液漏斗靜置分層，分離出的有機(jī)相用10%稀HCl 調(diào)pH 值至4～7，進(jìn)行水解反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束再次分離有機(jī)相并濃縮得到產(chǎn)品，即為2-噻吩乙醇，稱量計(jì)算產(chǎn)率并進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與純度

本研究先進(jìn)行了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與純度的檢測(cè)，用以確定該金屬鈉法制備得到的產(chǎn)物。對(duì)最終產(chǎn)物進(jìn)行核磁氫譜的測(cè)試，得到的氫譜見圖2。

圖2 最終產(chǎn)物2-噻吩乙醇的核磁氫譜圖Fig.2 1H Nuclear magnetic resonance spectroscopy of the final product 2-thiophene ethanol

譜中峰的化學(xué)位移δ 分別為7.30，7.30，7.29，7.29，6.95，6.94，6.94，6.93，6.88，6.88，6.88，6.88，6.87，4.83，4.82，4.81，3.66，3.64，3.63，3.62，3.43，2.96，2.95，2.93，2.51，2.51，2.50。其中化學(xué)位移在3.43 左右代表溶劑水，可能是產(chǎn)品處理時(shí)其中水分沒有完全除去。除此之外，氫譜中的各個(gè)峰的峰型和積分面積比例均與2-噻吩乙醇的結(jié)構(gòu)相吻合，且譜中幾乎沒有雜質(zhì)峰。這證明了最終產(chǎn)物確為2-噻吩乙醇，而且產(chǎn)物在未經(jīng)進(jìn)一步提純的情況下也幾乎不含有其他雜質(zhì)。

為了確定產(chǎn)品純度，本研究也測(cè)試了最終產(chǎn)物的氣相色譜。從氣相色譜可以看出，在保留時(shí)間7.987min時(shí)產(chǎn)品主峰流出，其峰面積占比為99.97%，而保留時(shí)間8.923min 流出的雜質(zhì)峰只占比0.03%，證明此法制備的2-噻吩乙醇不需要進(jìn)一步提純就能達(dá)到較高的純度，非常適合工業(yè)生產(chǎn)。

圖3 最終產(chǎn)物2-噻吩乙醇的氣相色譜圖Fig.3 Gas chromatogram of the final product 2-thiophene ethanol

2.2 電子轉(zhuǎn)移試劑的影響

在金屬鈉法制備2-噻吩乙醇的合成路線中，中間產(chǎn)物2-噻吩鈉需要在有電子轉(zhuǎn)移試劑存在的條件下才能與環(huán)氧乙烷進(jìn)行取代反應(yīng)。一般情況下，電子轉(zhuǎn)移試劑通常為含有雙鍵結(jié)構(gòu)的不飽和脂肪烴或芳香烴。從原料成本以及生產(chǎn)安全等角度考慮，本文選用1,3-丁二烯、異戊二烯、苯乙烯和α-甲基苯乙烯作為研究對(duì)象，對(duì)比其作為電子轉(zhuǎn)移試劑在金屬鈉法合成路線中的影響。實(shí)驗(yàn)制備電子轉(zhuǎn)移試劑溶劑選擇四氫呋喃（THF），加入的量與初始噻吩量比為0.2∶1，實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率結(jié)果見表1。

由表1 可以看出，在其他實(shí)驗(yàn)條件相同的情況下，使用異戊二烯作為電子轉(zhuǎn)移試劑時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物的整體收率最高。這可能是因?yàn)椋愇於┚哂羞m當(dāng)?shù)摩?電子體系，能提供充足的多余電子來參與反應(yīng)；此外，其基團(tuán)結(jié)構(gòu)大小適合，不會(huì)造成過大的空間位阻，因此，從整體上提供了最優(yōu)化的反應(yīng)條件。

表1 電子轉(zhuǎn)移試劑種類的影響Tab.1 Influence of electron transfer reagent types

本研究在此基礎(chǔ)上也調(diào)整了電子轉(zhuǎn)移試劑的添加比例，分別控制異戊二烯和噻吩的初始摩爾比為0.2∶1、0.4∶1、0.6∶1、0.8∶1、1.0∶1 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果見圖4。

圖4 電子轉(zhuǎn)移試劑含量對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.4 Influence of electron transfer reagent content on the yield

由圖4 可見，產(chǎn)物收率先隨著二者比例的增加而增加，當(dāng)達(dá)到0.4∶1 時(shí)，產(chǎn)率最高，隨著比例繼續(xù)增加，產(chǎn)率會(huì)逐漸下降，這可能是因?yàn)楫愇於┳陨戆l(fā)生了聚合反應(yīng)，或者與噻吩發(fā)生共聚引起的原料浪費(fèi)而造成的。

2.3 溶劑的影響

本實(shí)驗(yàn)中的金屬化反應(yīng)，除了電子轉(zhuǎn)移試劑本身，其取代性能的優(yōu)劣也會(huì)受試劑種類的影響。因此，本研究選擇二氯甲烷、四氫呋喃和甲苯3 種常見有機(jī)溶劑進(jìn)行對(duì)比研究。使用異戊二烯作為電子轉(zhuǎn)移試劑，加入的量與初始噻吩量的比為0.4∶1 的條件下，將其與不同溶劑混合制備電子轉(zhuǎn)移試劑溶劑，之后進(jìn)行反應(yīng)分析產(chǎn)率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 溶劑種類的影響Tab.2 Influence of solvent types

由表2 可以看出，以四氫呋喃作為溶劑時(shí)產(chǎn)物收率最好。這是由于四氫呋喃的雜原子氧上具有多余的電子，易與鈉粒子進(jìn)行絡(luò)合形成帶電離子，從而使中間產(chǎn)物2-噻吩鈉在溶劑中不發(fā)生聚集，提高了反應(yīng)接觸的概率，更加利于反應(yīng)的進(jìn)行。同時(shí)，在所選溶劑中，四氫呋喃的極性最大，與作為反應(yīng)物的環(huán)氧乙烷具有相似的含氧雜環(huán)結(jié)構(gòu)，使得其對(duì)反應(yīng)物的親和性和反應(yīng)能力均高于其他溶劑。而且四氫呋喃具有毒性相對(duì)較低、溶解性好、易回收等優(yōu)點(diǎn)，非常適合作為工業(yè)生產(chǎn)的溶劑來使用。

圖5 溶劑含量對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.5 Influence of solvent content on the yield

此外，溶劑的用量也會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生影響。本研究分別取四氫呋喃與噻吩投加量的質(zhì)量比為1.0∶1、1.5∶1、2.0∶1、2.5∶1、3.0∶1 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，產(chǎn)物收率先隨著四氫呋喃投加量的增加而增加，這是因?yàn)槿軇┑脑黾涌山档腕w系粘度、提高溶解后原料分子的運(yùn)動(dòng)速率、擴(kuò)大運(yùn)動(dòng)范圍，且四氫呋喃的增多也可促進(jìn)與環(huán)氧乙烷的融合性，提高反應(yīng)活性。當(dāng)四氫呋喃投加量為噻吩的2.5 倍時(shí)，產(chǎn)率最高。但進(jìn)一步增加四氫呋喃投加量時(shí)，產(chǎn)率卻有所下降，這可能是由于容積效應(yīng)減少了反應(yīng)物分子的碰撞次數(shù)，從而產(chǎn)生負(fù)面影響。

2.4 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間的影響

在確定最佳電子轉(zhuǎn)移試劑和溶劑，以及其相應(yīng)的最佳比例的基礎(chǔ)之上，本研究又進(jìn)一步優(yōu)化了加入電子轉(zhuǎn)移試劑后的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間的影響，結(jié)果見圖6。

圖6 反應(yīng)溫度（黑色）和反應(yīng)時(shí)間（灰色）的影響Fig.6 Influence of the reaction temperature（black）and the reaction time（gray）

由圖6 可以看出，反應(yīng)溫度高于25℃或者低于10℃時(shí)，反應(yīng)效果并不理想，這是因?yàn)?，溫度過低降低了反應(yīng)速率，而溫度過高會(huì)提高自聚集、異構(gòu)化等副反應(yīng)的產(chǎn)率，且鈉的金屬化反應(yīng)本身為放熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度設(shè)置過高也不利于后期反應(yīng)的操作和體系溫度的控制，從而不利于整體反應(yīng)進(jìn)行。而當(dāng)反應(yīng)溫度在15～20℃之間時(shí)，最終產(chǎn)物收率相差并不大，且基本保持穩(wěn)定。因此，在工業(yè)生產(chǎn)中，可以考慮將最佳反應(yīng)溫度設(shè)定在15～20℃之間，在收率影響不大的情況下，較寬的操作溫度有利于生產(chǎn)時(shí)的控制和操作。

在反應(yīng)時(shí)間方面可以看出，反應(yīng)時(shí)間的適當(dāng)增加有利于產(chǎn)率的增加，這說明該反應(yīng)在一定范圍內(nèi)是符合產(chǎn)率對(duì)時(shí)間的正比增長(zhǎng)規(guī)律的。但當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過4h 后，最終產(chǎn)物的產(chǎn)率反而有所下降，這主要是由于在4h 之前，體系中反應(yīng)進(jìn)行的并不充分，隨著時(shí)間的增加，未反應(yīng)的噻吩鈉會(huì)與環(huán)氧乙烷逐步反應(yīng)完全。但時(shí)間過長(zhǎng)，超過4h 時(shí)，體系中的副反應(yīng)開始逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位，進(jìn)而影響目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。故最佳反應(yīng)時(shí)間應(yīng)取為4h。

3 結(jié)論

本文基于金屬鈉法制備2-噻吩乙醇的工藝路線，討論了電子轉(zhuǎn)移試劑、溶劑的種類和含量對(duì)最終產(chǎn)物收率的影響，分析了分子結(jié)構(gòu)與溶劑性質(zhì)在反應(yīng)中起到的作用，確定了當(dāng)電子轉(zhuǎn)移試劑為異戊二烯、其對(duì)照初始噻吩的添加比例為0.4∶1，溶劑為四氫呋喃、對(duì)照初始噻吩的添加比例為2.5∶1，且在此條件下進(jìn)行的環(huán)氧化反應(yīng)溫度控制在15～20℃之間、反應(yīng)時(shí)間為4h 時(shí)，得到的最終產(chǎn)物的產(chǎn)率最好，且能得到純度非常高的2-噻吩乙醇產(chǎn)品，具有非常高的生產(chǎn)應(yīng)用價(jià)值。