申亦可 尼樣卓瑪 胡琳 秦寧寧 李文斌 趙安鵬 王榮 孫月梅

關(guān)鍵詞二甲雙胍;藥動學(xué);基因多態(tài)性;藥物相互作用;腸道菌群;高原低氧

二甲雙胍是一種基礎(chǔ)口服降糖藥物，廣泛用于2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的治療。《中國2型糖尿病防治指南（2020 年版）》建議將二甲雙胍作為T2DM患者的一線治療藥物[1]。對于腎功能良好的患者，在接受二甲雙胍多劑量治療后，其藥物消除半衰期（t1/2）約為5 h，平均腎臟清除率（CLr）為（510±130）mL/min，表觀分布容積（Vd）為63～276 L，口服清除率（CL/F）為（1 140±330）mL/min，絕對生物利用度（F）為40%～70%[2]。一項薈萃分析結(jié)果表明，與安慰劑組相比，持續(xù)服用3 個月二甲雙胍（1 500 mg）的T2DM患者的糖化血紅蛋白水平降低了1%[3]。但在臨床實際應(yīng)用過程中，二甲雙胍的療效和不良反應(yīng)存在顯著的個體差異，大約30%～40%的患者服用二甲雙胍后未能降至理想的血糖水平[4]。Christensen 等[5]研究表明，服用相同劑量二甲雙胍的受試者血漿穩(wěn)態(tài)谷濃度為54～4 133ng/mL，提示該藥的藥動學(xué)行為可能存在較大的個體差異，需對部分患者的用藥劑量進行調(diào)整以達到滿意的治療效果[3，6]。藥動學(xué)研究是臨床合理用藥的基礎(chǔ)，二甲雙胍血藥濃度個體差異較大，可能導(dǎo)致藥物在個體水平引發(fā)不同程度的不良反應(yīng)，或者呈現(xiàn)出不同的藥效。為指導(dǎo)二甲雙胍的臨床個體化用藥，本研究對二甲雙胍藥動學(xué)影響因素（如基因多態(tài)性、藥物相互作用、腸道菌群、高原低氧環(huán)境、生理功能等）的研究進展進行了綜述。

1 基因多態(tài)性對二甲雙胍藥動學(xué)參數(shù)的影響

1.1 吸收和分布

二甲雙胍主要在腸上皮細胞和肝細胞中吸收和分布，主要由有機陽離子轉(zhuǎn)運體1（organic cation transporter1，OCT1）、OCT3[7 - 9]、新型有機陽離子轉(zhuǎn)運體1（novelorganic cation transporters 1，OCTN1）[10]和質(zhì)膜單胺轉(zhuǎn)運蛋白（plasma membrane monoamine transporter，PMAT）[11]介導(dǎo)轉(zhuǎn)運（圖1A、圖1B）。

二甲雙胍經(jīng)口服后主要在小腸被緩慢吸收，由位于小腸上皮細胞頂端膜的PMAT攝取[11]。有研究表明，位于小腸上皮細胞頂端膜的OCTN1 也可介導(dǎo)二甲雙胍的吸收過程，且OCTN1 基因多態(tài)性會影響該藥的藥動學(xué)行為[12]。Nakamichi 等[10]對OCTN1 基因敲除（OCTN1-/-）小鼠進行了研究，發(fā)現(xiàn)OCTN1-/-小鼠灌胃二甲雙胍（50mg/kg）后的最大血漿濃度（cmax）高于野生型（OCTN1+/+）小鼠;但當增加給藥劑量（175 mg/kg）后，OCTN1-/-小鼠的cmax 低于OCTN1+/+小鼠。有學(xué)者在1 項納入了96 例韓國健康志愿者的群體藥動學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，OCTN1基因-917C>T 的遺傳多態(tài)性對二甲雙胍的藥動學(xué)參數(shù)有顯著影響，主要表現(xiàn)為cmax、血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）顯著增加[12]。

二甲雙胍口服后還可以通過肝臟攝取，OCT1 與OCT3 可協(xié)同轉(zhuǎn)運血液中的二甲雙胍至肝臟內(nèi)代謝。Shu 等[13]在OCT1 基因敲除（OCT1-/-）小鼠中發(fā)現(xiàn)，其肝臟中的二甲雙胍質(zhì)量濃度明顯低于正常小鼠，提示OCT1 基因多態(tài)性對肝臟攝取二甲雙胍至關(guān)重要。OCT1 和OCT3 基因的遺傳變異可能會導(dǎo)致二甲雙胍的轉(zhuǎn)運能力下降：Shu 等[14]對OCT1（即SLC22A1）基因多態(tài)性進行了進一步的研究，結(jié)果表明，健康高加索人群口服二甲雙胍后，在攜帶野生型及突變型SLC22A1 的人群中，G465R、420del、G401S、R61C 4 個位點功能性降低的人群的AUC和cmax均顯著增大，口服分布容積（V/F）顯著減小。Tzvetkov 等[15]對上述研究結(jié)果進行驗證時發(fā)現(xiàn)，攜帶突變型OCT1 且上述4 個位點（G465R、420del、G401S、R61C）功能性降低的103 例健康高加索男性志愿者口服二甲雙胍后，其CLr 顯著增加，肝臟攝取量減少;然而，與之前研究不同的是，功能性降低的等位基因并沒有導(dǎo)致二甲雙胍AUC的差異。由于OCT1 可以和各種結(jié)構(gòu)不同的有機陽離子[包括1-甲基-4-苯基吡啶離子（1-methyl-4-phenylpyridinium，MPP+）] 相互作用，Shu等[16]以MPP+為底物檢測了爪蟾卵母細胞OCT1 基因多態(tài)性對OCT1 功能的影響，結(jié)果顯示，OCT1 基因的5 個位點（R61C、P341L、G220V、G401S、G465R）突變均會使OCT1 轉(zhuǎn)運活性減弱或喪失。但Duong 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，是否攜帶功能性降低的OCT1 等位基因（包括R61C、G401S、420del、G465R）對T2DM患者服用二甲雙胍的藥動學(xué)參數(shù)并無影響。有學(xué)者在中國新疆維吾爾族人群中發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍后，攜帶SLC22A1 M420del 突變等位基因（GT、TT突變型）人群的血漿濃度和AUC均明顯高于GG野生型[18]。Kerb 等[19]發(fā)現(xiàn)了OCT1 的25 個單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點，其中非同義突變體R61C、C88R 和G401S 可能改變了OCT1 底物作用的時間和強度。Itoda 等[20]在日本人群中也發(fā)現(xiàn)了15 個SNP位點，其中有8 個與Kerb 等[19]發(fā)現(xiàn)的相同，另有7 個是新發(fā)現(xiàn)的OCT1 突變位點。其中，OCT1 rs622342（A>C）突變與二甲雙胍的降糖效果相關(guān)，攜帶該內(nèi)含子突變的患者服用二甲雙胍的療效會有所降低[3];且該位點與MATE1 rs2289669（G>A）之間存在相互作用，當OCT1 rs622342 與MATE1 rs2289669 兩個位點的基因型均為突變純合子時，患者的糖化血紅蛋白降低水平最為顯著。總而言之，OCT1 基因突變主要包括R61C、G401S、420del、G465R 位點突變，主要通過改變藥物的吸收來增大AUC、提高血藥濃度。

1.2 代謝和排泄

二甲雙胍以原型發(fā)揮藥效并排出體外[21-22]。MATE是二甲雙胍排泄過程中重要的轉(zhuǎn)運體（圖1C），主要表達于腎臟刷狀緣膜、肝細胞膽管側(cè)膜，可降低組織細胞中二甲雙胍的濃度?；贛ATE1 基因（即SLC47A1）敲除（MATE1-/-）小鼠的相關(guān)研究表明，MATE1 在藥物經(jīng)有機陽離子轉(zhuǎn)運至小鼠尿液和膽汁的過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[23]。還有研究顯示，二甲雙胍腎臟清除的差異大約有90%可歸因于遺傳特征，SLC47A 基因的變異可能導(dǎo)致接受二甲雙胍臨床治療的糖尿病患者出現(xiàn)個體差異[5]。Stocker 等[24]在健康志愿者中研究了MATE轉(zhuǎn)運體編碼基因新型啟動子變異對二甲雙胍藥動學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)的影響，結(jié)果表明，攜帶MATE1 rs2252281（T>C）突變基因的糖尿病患者（145 例）服用二甲雙胍的療效優(yōu)于野生型;此外，攜帶MATE2 rs12943590 純合子突變的健康志愿者的二甲雙胍血漿濃度水平顯著低于野生型（P<0.05），且CLr為野生型的22%[24]。Choi等[25]對253例不同種族糖尿病患者（包括189 例高加索人與64 例非裔美國人）的MATE2K（同MATE2）啟動子g.-130G>A位點分型進行了分析，結(jié)果表明，MATE2K 啟動子變異與患者糖化血紅蛋白水平的變化有關(guān)（P<0.05），這一證據(jù)為MATE2K 啟動子變異對二甲雙胍降糖作用的影響提供了強有力的支持?？梢姡琈ATE1、MATE2 的變異是健康受試者和T2DM患者二甲雙胍應(yīng)答效果和藥動學(xué)參數(shù)變化的重要影響因素。

二甲雙胍在腎臟中除通過腎小球濾過外，還可通過OCT2 介導(dǎo)的腎小管分泌清除（圖1C）。OCT2（由SLC22A2 基因編碼）主要分布于腎小管的基底外側(cè)膜中，負責二甲雙胍的腎排泄[26]。Song 等[27]研究表明，二甲雙胍腎小管排泄和CLr 的變化主要受OCT2（586C>T、602C>T、808G>T）突變的影響，突變型受試者二甲雙胍的血漿濃度更高[27]。在1 項基于中國健康受試者的SLC22A2 基因分型研究中發(fā)現(xiàn)，SLC22A2 基因rs316019（808G>T）位點突變個體的二甲雙胍的CLr 明顯降低[28];而另一基于歐洲裔美國人和非裔美國人的健康志愿者的類似研究發(fā)現(xiàn)，SLC22A2 基因808G>T突變可使二甲雙胍的CLr 增加[ 由（441 ± 108）mL/min 增加到（614±158）mL/min][9]，這與在中國健康受試者中的研究結(jié)果[28]相反。有學(xué)者在中國新疆地區(qū)維吾爾族健康受試者中檢測到了3 個與OCT2 有關(guān)的編碼基因突變位點（突變率最高的位點為rs316019），這3 個位點的突變均可使二甲雙胍血漿濃度升高、CLr下降[29]。1 項基于韓國健康受試者的回顧性分析結(jié)果表明，OCT2 基因rs316019（c.808G>T）位點突變受試者二甲雙胍的CLr為（586.01 ± 160.54）mL/min，顯著低于野生型受試者[（699.13±291.40）mL/min，P=0.048][30]。Choi 等[31]在卵母細胞中開展的研究表明，OCT1（P283L、P341L）和OCT2（T199I、T201M、A270S）的突變會影響二甲雙胍的吸收。還有研究顯示，OCT1 分布在近端和遠端小管的管腔側(cè)，負責二甲雙胍在腎臟中的吸收和/或排泄[32-33]，但關(guān)于其CLr 的變化尚無具體報道。由此可見，轉(zhuǎn)運體基因多態(tài)性的改變有可能影響細胞對二甲雙胍的反應(yīng)性。另外，PMAT（由SLC29A4 基因編碼）表達于腎上皮細胞頂端膜，可能參與了腎臟對二甲雙胍的重吸收[34]，因此其編碼基因多態(tài)性可能會影響二甲雙胍的排泄過程?？傊判罐D(zhuǎn)運體基因多態(tài)性的變化引起了CLr 的改變，并由此導(dǎo)致二甲雙胍的腎排泄產(chǎn)生差異，從而影響了二甲雙胍藥理作用的發(fā)揮。

2 藥物相互作用對二甲雙胍藥動學(xué)參數(shù)的影響

糖尿病患者往往伴隨著多種并發(fā)癥，需要合用多種藥物才能達到滿意的治療效果。已有研究顯示，藥物轉(zhuǎn)運蛋白基因多態(tài)性、不同性質(zhì)藥物的相互作用均可能改變二甲雙胍的藥動學(xué)參數(shù)，進而影響其臨床藥效，甚至引發(fā)嚴重的并發(fā)癥或不良反應(yīng)[32-36]。

有研究表明，二甲雙胍與瑞格列奈、羅格列酮等降糖藥物合用可抑制OCT1 轉(zhuǎn)運體活性，從而使二甲雙胍的攝取受到抑制[35]。質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）蘭索拉唑是一種OCT2 抑制劑，與二甲雙胍聯(lián)用后，可增加二甲雙胍的cmax 和AUC，延長其t1/2，并使CLr 降低13%[36];PPIs（如雷貝拉唑、泮托拉唑）還可通過體外抑制OCT2 和MATE轉(zhuǎn)運體活性而減少二甲雙胍的攝取[37-38]。作用于MATE 轉(zhuǎn)運體的藥物和二甲雙胍聯(lián)用也會發(fā)生藥物相互作用，可通過影響藥物的腎臟排泄而導(dǎo)致其無法達到滿意的治療效果或引發(fā)毒副反應(yīng)[39]。如，Misaka 等[40]研究結(jié)果表明，西咪替丁和甲氧芐啶均顯著減少了OCT1、OCT2、MATE1 和MATE2K介導(dǎo)的二甲雙胍攝取。另一項研究表明，西咪替丁為MATE1 轉(zhuǎn)運體抑制劑，可使二甲雙胍的AUC顯著增加50%，24 h 的CLr顯著降低27%[41];同類藥物雷尼替丁同為MATE1 轉(zhuǎn)運體抑制劑，其也可降低二甲雙胍的CLr[42];但法莫替丁為MATE1 轉(zhuǎn)運體選擇性抑制劑，與二甲雙胍聯(lián)用時可提高二甲雙胍的生物利用度并提高CLr [43]。在與抗感染藥物聯(lián)用時，有研究表明，甲氧芐啶可顯著降低二甲雙胍的CL/F 和CLr，增加cmax及AUC，延長t1/2[44];還有研究表明，MATE1 受體拮抗劑頭孢氨芐可使二甲雙胍cmax和AUC分別增加34%和24%，CLr 降低14%[45];有學(xué)者在1 項針對健康志愿者的研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用MATE 轉(zhuǎn)運體抑制劑乙胺嘧啶可導(dǎo)致二甲雙胍的cmax和AUC分別增加42%和39%，CLr 降低35%[46]。降壓藥對二甲雙胍的藥動學(xué)行為也有影響。有研究表明，阿替洛爾可抑制轉(zhuǎn)運體OCT2 的活性，延長二甲雙胍的t1/2，降低其消除速率和排泄量[47];美托洛爾可誘導(dǎo)OCT1和OCT3 受體，抑制MATE1 受體，使得二甲雙胍在大鼠體內(nèi)的AUC顯著減小，t1/2顯著縮短，CL/F、V/F均顯著升高[48]。此外，當酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼、尼洛替尼、吉非替尼和厄洛替尼與二甲雙胍聯(lián)用時，前者可通過抑制OCT和MATE的活性來減少二甲雙胍的消除[49]。

3 腸道菌群對二甲雙胍藥動學(xué)參數(shù)的影響

腸道菌群在二甲雙胍治療T2DM中起著至關(guān)重要的作用[50-51]。腸道菌群種類與豐度的不同與二甲雙胍的降糖效果直接相關(guān)，這可能與腸道菌群影響該藥的藥動學(xué)行為有關(guān)[52-53]。Wu 等[53]通過建立腸道偽無菌大鼠糖尿病模型研究了腸道菌群與二甲雙胍藥動學(xué)參數(shù)的相關(guān)性，結(jié)果顯示，與對照組糖尿病模型大鼠相比，偽無菌組大鼠體內(nèi)二甲雙胍的cmax顯著升高，吸收相半衰期（t1/2 α）顯著縮短（P<0.05）。本課題組曾建立了偽無菌Wistar 大鼠模型，對比腸道菌群變化對二甲雙胍藥動學(xué)參數(shù)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常對照組大鼠比較，偽無菌組大鼠二甲雙胍的AUC 增加了69.3%，CL/F 降低了41.7%，V/F 降低了57.7%，cmax增加了36.3%，說明腸道的偽無菌狀態(tài)增強了機體對二甲雙胍的吸收，表明體內(nèi)腸道菌群的變化可能會影響二甲雙胍的藥動學(xué)行為[54]。有研究表明，二甲雙胍相關(guān)轉(zhuǎn)運體OCT1 的表達受腸道菌群的影響[55]，因此腸道菌群失調(diào)可能影響了OCT1 的表達，從而導(dǎo)致二甲雙胍在體內(nèi)吸收、分布的改變。有學(xué)者在體外孵育實驗中將腸內(nèi)容物與二甲雙胍分別孵育2、24 h 后，測得二甲雙胍的剩余百分含量分別為（61.32±7.83）%和（52.25±5.21）%，進一步證明了腸道菌群對二甲雙胍代謝的影響[56]，但具體是哪些菌群或菌種導(dǎo)致了二甲雙胍藥動學(xué)參數(shù)的變化尚需進一步探究。

4 高原低氧環(huán)境對二甲雙胍藥動學(xué)參數(shù)的影響

高原低氧環(huán)境會干擾藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，進而可能對藥物的臨床療效和安全性造成影響。年永瓊[57]研究表明，急性缺氧可使大鼠體內(nèi)二甲雙胍的t1/2 增加27.8%，平均體內(nèi)滯留時間（MRT0 - t）增加24.6%，消除速率常數(shù)（ke）降低22.9%，但對cmax無明顯影響;慢性缺氧則可使大鼠上述參數(shù)的變化更加顯著，且還可使cmax降低25.6%。本課題組前期對二甲雙胍在急進高原大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)行為進行了研究，結(jié)果表明，與平原組相比，高原組大鼠體內(nèi)二甲雙胍的AUC增加了23.2%，cmax降低了21.8%，CL/F降低了24.1%，MRT0-t增加了20.7%，表明高原低氧環(huán)境會使二甲雙胍的體內(nèi)吸收增加、清除減慢[54]。

高原低氧環(huán)境可使藥物的藥動學(xué)參數(shù)發(fā)生變化，目前的研究主要聚焦在不同低氧環(huán)境下代謝酶、轉(zhuǎn)運體蛋白表達及活性的相應(yīng)變化上[58-60]。有關(guān)高原低氧環(huán)境下二甲雙胍相關(guān)轉(zhuǎn)運體的變化研究集中于OCT1 和OCT2。例如，年永瓊[57]通過測定低氧環(huán)境對大鼠腎臟內(nèi)OCT2 蛋白和mRNA表達的影響，探討了導(dǎo)致二甲雙胍藥動學(xué)參數(shù)變化的原因，結(jié)果顯示，與平原組相比，急性缺氧組和慢性缺氧組大鼠OCT2 蛋白的表達均有所降低，其中急性缺氧組OCT2 蛋白表達降低了31.1%，慢性缺氧組OCT2 蛋白表達降低了14.8%;與平原組相比，急性缺氧組大鼠OCT2 mRNA的表達與慢性缺氧組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但兩組均呈降低的趨勢，分別下降了57.7%與49.7%。靳婷等[61]研究結(jié)果顯示，大鼠在模擬海拔5 000 m的低壓氧艙中暴露24、72 h 后，其肝、腸、腎組織中OCT1 蛋白的表達水平均顯著升高，且暴露于急進高原實地環(huán)境1 d 后，其小腸轉(zhuǎn)運體OCT1蛋白的表達水平顯著升高，而OCT2 蛋白的表達水平顯著降低。二甲雙胍體內(nèi)代謝涉及的轉(zhuǎn)運體較多，但目前高原環(huán)境對其他轉(zhuǎn)運體的影響尚未見報道。

以上研究表明，高原低氧環(huán)境下二甲雙胍在大鼠體內(nèi)的AUC增加、CLr 減小，即二甲雙胍在大鼠體內(nèi)的吸收增強、排泄減慢。結(jié)合高原低氧對二甲雙胍轉(zhuǎn)運體的影響表明，藥動學(xué)參數(shù)的變化與二甲雙胍在體內(nèi)轉(zhuǎn)運體的表達量呈正相關(guān)，說明轉(zhuǎn)運體的表達可能是影響二甲雙胍藥動學(xué)行為的因素。但值得注意的是，Wojtal等[62]研究了人體十二指腸部位的轉(zhuǎn)運體表達，發(fā)現(xiàn)在低氧環(huán)境下轉(zhuǎn)運體OCT1、OCT2表達降低，與上文所提研究結(jié)果不同，這可能與人和動物的種屬差異有關(guān)。

5 生理功能改變對二甲雙胍藥動學(xué)參數(shù)的影響

5.1 肝腎功能改變

研究顯示，機體腎功能的變化也會對二甲雙胍的藥動學(xué)參數(shù)產(chǎn)生影響。Duong 等[63]報道了1 例在血液透析期間接受二甲雙胍治療（日劑量250 mg）的患者，其二甲雙胍的清除率（CL）為149 mL/min，未觀察到二甲雙胍或乳酸濃度升高。Smith 等[64]在4 例T2DM患者中分析了二甲雙胍的藥動學(xué)特征，這些患者每周接受3 次間歇性血液透析，每次透析后口服二甲雙胍500 mg，結(jié)果顯示，透析期間患者的二甲雙胍血漿濃度較為穩(wěn)定，且在血液透析過程中，二甲雙胍的CL 為78～196 mL/min。為可視化血液透析期間患者二甲雙胍的藥動學(xué)特征，Sinnappah 等[65]研究出了透析后服用二甲雙胍500 mg的個體單預(yù)測血漿濃度典型模型，該模型預(yù)測患者二甲雙胍血漿濃度在約4 h 時達到峰值，并在約12 h 時基本完成初始分布，隨后血漿藥物濃度緩慢下降，直到下一次透析。為適應(yīng)不同患者的用藥需求，不少研究者對不同腎功能患者進行了數(shù)學(xué)模型個體化預(yù)測給藥，如Duong等[17]對二甲雙胍普通片劑和緩釋片劑進行非線性效應(yīng)混合模型模擬后發(fā)現(xiàn)，根據(jù)患者腎功能設(shè)置二甲雙胍的日給藥劑量較為可靠，T2DM患者與CL 相關(guān)的單日最大劑量分別為500 mg（CL：15 mL/min）、1 000 mg（CL：30 mL/min）、2 000 mg（CL：60 mL/min）和3 000 mg（CL：120 mL/min），Li 等[66]的研究結(jié)果也與之一致。已有數(shù)據(jù)顯示，腎功能不全的糖尿病患者的藥物達峰時間（tmax）有所延后[64-65]。1 項采用生理藥動學(xué)模型的預(yù)測研究結(jié)果顯示，二甲雙胍全身暴露量的顯著增加不僅會導(dǎo)致患者腎功能下降，而且會導(dǎo)致嚴重的肝損傷[67]。另外，二甲雙胍在慢性肝病無肝硬化患者中的藥動學(xué)參數(shù)與T2DM患者相似，與健康受試者相比，慢性肝病無肝硬化患者體內(nèi)二甲雙胍的CL/F和肌酐清除率（CLcr）的比值略低[68]

5.2 種屬及其機體狀態(tài)

二甲雙胍在正常大鼠和糖尿病模型大鼠中的藥動學(xué)參數(shù)有明顯差異，與正常大鼠相比，鹽酸二甲雙胍在糖尿病模型大鼠體內(nèi)的消除較慢，其t1/2約為正常大鼠的4.6 倍，而CL/F約為正常大鼠的1/7 [69]。在1 項人體試驗中，18 例受試者（9 例非胰島素依賴型糖尿病患者和9 例健康受試者）先后接受了5 種方案的二甲雙胍治療，5 種方案治療間隔至少1 周，其中包括4 種單劑量方案（分別為服用850、1 700、2 550 mg 的鹽酸二甲雙胍片和安慰劑）和1 種多劑量方案（850 mg 鹽酸二甲雙胍片，每天3次，共19 次），分別在末次服藥后的48 h 內(nèi)采集血漿和尿液樣本以測定二甲雙胍的藥物濃度，結(jié)果顯示，組別、性別、多劑量/單劑量治療等因素對二甲雙胍的藥動學(xué)參數(shù)均無顯著影響[70]。因此，種屬差異可能會導(dǎo)致二甲雙胍藥動學(xué)相關(guān)研究結(jié)果的不同，但目前糖尿病狀態(tài)下二甲雙胍的藥動學(xué)行為是否會發(fā)生改變?nèi)杂写M一步研究

5.3 其他

糖尿病合并其他疾病后，二甲雙胍的藥動學(xué)參數(shù)會發(fā)生改變。研究顯示，妊娠期糖尿病的用藥情況更加復(fù)雜，5%～13%的使用二甲雙胍治療的妊娠期婦女會發(fā)生生理變化，從而改變藥物的藥動學(xué)參數(shù);在500和1 000mg的劑量下，妊娠期婦女體內(nèi)二甲雙胍的F、Vd、CLr 均較普通糖尿病患者有所增加或提高，若藥物濃度降低，其療效和安全性可能受到影響[71]。類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的糖尿病發(fā)病率也較高。Chen 等[72]建立了膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠模型，與正常組大鼠相比，膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠單次灌胃二甲雙胍的生物利用度顯著降低，推測可能與腎臟轉(zhuǎn)運體OCT2的功能上調(diào)有關(guān)。

6 結(jié)語

二甲雙胍是一種有效的口服降糖藥物，但由于其藥動學(xué)參數(shù)易受多種因素的影響，患者的個體差異較大?，F(xiàn)有研究表明，二甲雙胍是OCT 和MATE 轉(zhuǎn)運體的底物，OCT和MATE蛋白的表達量及功能活性會影響二甲雙胍在體內(nèi)的吸收、分布及消除;同時，OCT和MATE的其他底物藥物與二甲雙胍聯(lián)用時可能會存在藥物間相互作用，從而進一步影響二甲雙胍的體內(nèi)行為。此外，高原低氧環(huán)境對轉(zhuǎn)運體表達的影響和腸道菌群種類的變化也會影響二甲雙胍的藥動學(xué)參數(shù)。與此同時，因糖尿病患者的并發(fā)癥較多，還應(yīng)注意腎病等并發(fā)癥對二甲雙胍藥動學(xué)行為的影響。為提高二甲雙胍用藥的合理性及安全性，今后應(yīng)繼續(xù)對二甲雙胍藥動學(xué)行為開展深入研究，以更全面地指導(dǎo)患者個體化用藥。