陳焱 梁宇峰 張九進(jìn)

諾卡菌屬于需氧放線菌屬，革蘭氏陽性細(xì)分枝絲狀生物，菌絲分支角為90°，改良抗酸染色陽性。廣泛存在于泥土、水、空氣、粉塵、腐敗植物和動物的糞便中[1]。人類感染諾卡菌常見包括星型諾卡菌、巴西諾卡菌、蓋爾森基興諾卡菌、皮疽諾卡菌和豚鼠諾卡菌[2]。諾卡菌病主要發(fā)生在免疫功能低下的患者，但仍偶有發(fā)現(xiàn)正常免疫能力宿主罹患諾卡菌病。

病例資料

患者，男，68歲，農(nóng)民，因“反復(fù)發(fā)熱10余天”于2019年10月3日入院。入院前當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院行肺部CT檢查提示：左肺下葉見斑片狀實變，局部胸膜稍增厚。使用“哌拉西林鈉他唑巴坦、莫西沙星”抗感染治療1周，效果不佳。入院后有反復(fù)高熱，熱型無規(guī)律，伴咳嗽、咳痰，痰黃粘，量少，間偶有血絲痰，伴有左側(cè)胸痛，無呼吸困難，無頭暈、頭痛，無心悸、盜汗等。既往體健，無慢性呼吸道疾病、糖尿病、冠心病、高血壓病等病史。否認(rèn)吸煙、嗜酒。入院時查體：體溫36.5℃，脈搏82次/分，呼吸20次/分，血壓145/82mmHg。神志清楚，雙肺可聞及中等量濕啰音。心腹查體無異常。相關(guān)輔查：血常規(guī)：白細(xì)胞 9.57×109/L；中性粒細(xì)胞百分比0.94；淋巴細(xì)胞百分比0.02；紅細(xì)胞4.19×1012/L；血紅蛋白126g/L；血小板173×109/L。C-反應(yīng)蛋白測定190.71mg/L；降鈣素原測定0.7ng/mL；紅細(xì)胞沉降率測定65mm/h；肝功能：總蛋白測定61.1g/L；白蛋白測定23g/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶113U/L；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測定113U/L。腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功等未見異常；入院增強(qiáng)肺部CT(圖1)：左肺下葉實變；兩側(cè)局部胸膜稍增厚。入院診斷：社區(qū)獲得性肺炎。治療：予間隔8小時靜滴頭孢哌酮舒巴坦鈉(舒普深)2g抗感染治療。入院當(dāng)日下午痰涂片回報提示：弱抗酸陽性菌，疑似諾卡菌。加用復(fù)方磺胺甲噁唑片(TMP-SMX)0.96g Q12H口服抗感染治療。進(jìn)一步行支氣管鏡檢查提示：左肺上葉舌段、左肺下葉較多黃膿痰，左肺下葉背段支氣管黏膜肥厚、增生。左下肺病灶穿刺活檢病理(圖2)：間質(zhì)纖維增生、伴大量中性粒細(xì)胞浸潤，灶區(qū)伴壞死，膿腫形成，病變符合慢性化膿性炎。期間復(fù)查痰涂片及氣管吸物涂片再次找到弱抗酸陽性菌，痰培養(yǎng)病原經(jīng)質(zhì)譜分析鑒定為皮疽諾卡菌(無藥敏結(jié)果)?；颊呷苑磸?fù)高熱，不排除為其他病菌感染，我們外送肺泡灌洗液高通量測序(NGS)，檢查有皮疽諾卡菌，檢出序列1065。綜合考慮后確診為皮疽諾卡菌肺炎。結(jié)合地區(qū)諾卡菌的耐藥特點，前期療效欠佳我們考慮為初始TMP-SMX劑量偏低有關(guān)，在入院第8天經(jīng)確診后停用舒普深，按15 mg·kg-1·d-1(按TMP計算)將TMP-SMX調(diào)整為 1.44g 口服 Q6H，患者當(dāng)晚體溫下降至正常，繼續(xù)治療5天后好轉(zhuǎn)出院。出院后遵醫(yī)囑繼續(xù)口服TMP-SMX，用藥1月后減量至0.96g口服 Q6H，維持治療兩個月后患者自行停藥，隨訪復(fù)查肺CT病灶明顯吸收減少。1年后再次復(fù)查肺CT原左肺病灶僅遺留纖維灶。

圖1 左下肺大片實變，增強(qiáng)病灶明顯強(qiáng)化。

圖2 肺穿刺活檢病理：大量中性粒細(xì)胞侵潤，灶區(qū)伴壞死。HE 10×10

討 論

諾卡菌起病無特異性，其主要是通過空氣傳播途徑由呼吸道進(jìn)入人體，也可通過直接接觸損傷的皮膚或者黏膜進(jìn)入機(jī)體。而據(jù)文獻(xiàn)報道免疫功能受損患者及有基礎(chǔ)疾病者包括惡性腫瘤、器官移植、風(fēng)濕性疾病、人類免疫缺陷病毒，以及慢性肺部疾病、慢性酒精中毒，糖尿病等更容易受到諾卡菌感染[1，3-4]。諾卡菌病可呈急性、亞急性或慢性起病，引起組織化膿性感染。最常見的感染部位是肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚；此外，腎、脾、肝、骨和關(guān)節(jié)也可能發(fā)生感染。感染的速度和途徑與宿主的免疫能力密切相關(guān)；具有免疫功能的宿主的感染，多局限于單個器官或區(qū)域；相反，血行播散、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚受累則為免疫缺陷宿主特征[5]。癥狀和體征取決于感染部位。在免疫缺陷患者和非免疫缺陷患者之間沒有顯著差異；大多數(shù)肺諾卡菌病患者有發(fā)熱、呼吸困難、咳嗽和咳痰；咯血和胸膜炎性胸痛不常見[6]。神經(jīng)系統(tǒng)受累，可能出現(xiàn)頭痛和癲癇，但也有極少數(shù)可能無中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；神經(jīng)系統(tǒng)感染通常認(rèn)為繼發(fā)于其他部位感染，特別是肺部感染。故也有推薦諾卡菌感染，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行顱腦CT或MRI檢查以排除有無顱腦侵犯，尤其是免疫功能障礙者。皮膚感染的患者通常表現(xiàn)為紅斑、結(jié)節(jié)或潰瘍；免疫功能低下的患者可能有無癥狀膿腫[7]。諾卡菌感染肺部受累常見影像學(xué)表現(xiàn)包括肺葉段實變、團(tuán)塊狀、結(jié)節(jié)狀、空洞、磨玻璃影、胸腔積液等，在免疫缺陷和免疫功能正?；颊咧?，其肺部影像學(xué)無顯著差異。由此可見，從患者基礎(chǔ)免疫狀態(tài)、癥狀、體征、影像學(xué)甚至病理學(xué)都不能很好的與其他病菌感染鑒別。臨床標(biāo)本中分離和培養(yǎng)出諾卡菌為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，革蘭氏染色是觀察和識別臨床樣本中諾卡菌的敏感方法。本病例中NGS檢測亦是一種較為有效的檢測手段。本菌為條件致病菌，免疫功能正常者感染更是少見，還應(yīng)進(jìn)一步區(qū)分是致病菌還是定植菌，尤其是呼吸道標(biāo)本。免疫抑制患者中95%諾卡菌培養(yǎng)被發(fā)現(xiàn)是感染，而不是氣道定植[8]。本病例為健康宿主，無基礎(chǔ)疾病，社區(qū)起病，發(fā)熱為首發(fā)癥狀，影像學(xué)為肺段肺實變，極易誤診為普通的社區(qū)獲得性肺炎。

諾卡菌目前治療首選仍是磺胺類藥物，但近年各地報道耐藥率不一。來自西班牙的菌株中，皮疽諾卡菌和豚鼠耳炎諾卡菌復(fù)合體對TMP-SMX的耐藥率分別為42%和58%，而其他大部分菌株均對TMP-SMX敏感[9]。Brown-Elliott等人一項552份菌株藥敏結(jié)果，只有14株(2.5%)對磺胺類藥物耐藥，其中3株對TMP-SMX耐藥，11株對磺胺甲噁唑(SMX)耐藥[10]。北京朝陽醫(yī)院一項回顧性分析顯示所有菌株100%對TMP-SMX和利奈唑胺敏感[11]。播散性感染的患者在單獨使用磺胺類藥物治療時死亡率很高，并且容易復(fù)發(fā)。因此，對于播散性或嚴(yán)重諾卡菌病患者，建議使用兩種或兩種以上敏感藥物初始聯(lián)合治療。推薦TMP-SMX治療時間不少于3個月，對基礎(chǔ)疾病或免疫抑制的患者進(jìn)行6至12個月的治療[4，12]。我國指南推薦原發(fā)性肺諾卡菌感染TMP-SMX 15 mg·kg-1·d-1(按TMP計算)口服，分2～4次，治療3～4周，后10 mg·kg-1·d-1口服，分2～4次，共治療3～4個月[13]。另外新型藥物利奈唑胺對大多數(shù)物種和菌株顯示出非常良好的體外活性。有報告顯示即使中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，利奈唑胺也有良好的臨床效果[14]。我們的病例無基礎(chǔ)疾病及免疫功能低下因素，但初始使用TMP-SMX劑量較小，故初始效果不佳。在缺乏藥敏情況下治療無效時，不應(yīng)單純考慮藥物無效，結(jié)合地區(qū)的病菌流行病學(xué)，用藥劑量和頻率也是影響預(yù)后的重要因素。

諾卡菌感染是一種少見疾病，特別是在免疫功能良好的宿主。診斷是關(guān)鍵，臨床標(biāo)本細(xì)菌涂片檢測是有效的初篩手段，NGS是一種有效的補(bǔ)充檢測手段。治療應(yīng)結(jié)合患者基礎(chǔ)免疫狀態(tài)制定個體化治療方案。