潘文志 龍愉良 周達新 葛均波

二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是最常見的瓣膜性心臟病之一［1-2］。如果不進行干預，中重度MR會導致心功能不全、心房顫動、肺動脈高壓等并發(fā)癥發(fā)生，并增加住院率和死亡率［3］。然而，由于手術高風險或漏診，只有15%的中重度MR患者接受手術［4］。經導管治療MR具有創(chuàng)傷小、可重復進行等優(yōu)勢，近年來各種基于外科二尖瓣修復術式的微創(chuàng)治療被應用于臨床，如經導管緣對緣修復（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）技術［5-6］、經導管二尖瓣瓣環(huán)成形術［7-8］、經導管二尖瓣置換術［9］等，其中TEER是目前應用最廣泛、證據最多的MR介入治療技術［10］。為了詳細介紹TEER技術的新進展，本文將從TEER的定義、分類以及技術更新三個方面進行闡述。

1 TEER的定義

2020年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會（American College of Cardiology/American Heart Association，A C C/A H A）的瓣膜病管理指南［11］將經導管緣對緣修復技術單獨命名為tanscatheter edgeto-edge repair，簡稱T E E R，以區(qū)別于其他的經導管二尖瓣修復（transcatheter mitral valve repair，TMVR）技術以及經導管二尖瓣置換術（transcatheter mitral valve replacemen t，TM V R），體現(xiàn)出最新版瓣膜病指南對TEER技術的強調和肯定。但2020年ACC/AHA的瓣膜病管理指南并未對TEER進行定義。 筆者目前將TEER定義為一項基于外科二尖瓣緣對緣修復術的經導管介入技術［12］，其采用二尖瓣夾合裝置，經股靜脈或心尖路徑置入，在超聲及X線引導下夾住MR區(qū)的前、后瓣葉并使之接合，使心臟收縮期時瓣葉之間間歇減少或消失，而舒張期時瓣口變成雙孔或多孔，從而達到減少或消除MR的效果。雖然目前也有采用非夾合裝置如使用介入下縫合瓣葉的技術（如MitraStitch），但因為完成病例少，技術尚未成熟，故本定義（本文）中尚未將之列入。

2 TEER的器械分類

2.1 TEER器械夾合裝置的分類

鎖定裝置是二尖瓣夾子的核心部件，其作用是在捕獲夾合二尖瓣葉后防止夾子打開。由于人體心臟一天跳動十萬次，而鎖定裝置稍有失效即可引起夾子微張開，繼而影響效果甚至引起夾子脫落，因此，鎖定裝置是二尖瓣夾子研發(fā)難點。目前，國際上主要有兩種TEER器械，而國內目前有近十種TEER器械在研發(fā)中。筆者梳理目前所有TEER器械，總體上將目前TEER器械（二尖瓣夾子）根據鎖定方式分為三類。

2.1.1 機械鎖定夾子 該類器械以 MitraClip（雅培公司）為代表。其采用機械傳動控制夾子的關閉，當夾子捕獲瓣膜后關閉夾子，之后啟用機械鎖定裝置，使得夾子無法再被打開［13］。當然，該機械鎖定裝置也是可逆的，通過采用線控方式拉動拉線可以打開鎖定裝置，使得夾子能夠再次被機械傳動而開合［14］。由于鎖定裝置非常細小，受到應力是被杠桿式的放大數倍，所以此類器械最大研發(fā)難點是鎖定裝置的穩(wěn)定性。

2.1.2 自鎖定夾子 該類器械以 PASCAL（愛德華生命科技公司）為代表，同樣采用器械的傳動控制夾子的關閉，但夾子是記憶金屬制成，自然狀態(tài)下夾子是關閉的，當夾子捕獲瓣膜后，夾子由于自身形態(tài)記憶彈性實現(xiàn)自我關閉。由于其自我關閉過程中夾子關閉得越緊，夾合力越小，所以需要在中心區(qū)加上隔離球增加對瓣葉夾合力［15］。該類器械研發(fā)難點是如何保證記憶形態(tài)的穩(wěn)定性及夾合力度。

2.1.3 閉合環(huán)鎖定夾子 該類器械以 ValveClamp（捍宇醫(yī)療科技公司）為代表，采用閉合環(huán)鎖定裝置［16］。在夾臂機械工作原理上，MitraClip和PASCAL實際上是依據平行四邊形幾何變形原理，與雨傘的使用類似，在輸送狀態(tài)如同關閉的雨傘，在打開狀態(tài)如同打開的雨傘。ValveClamp夾臂的機械工作原理和兩者不一樣，為套筒原理，利用套筒將兩組Y型的夾子收進套筒里而實現(xiàn)夾子的閉合及鎖定（圖1）［16-17］。

圖1 ValveClamp 瓣膜夾合裝置向中央聚攏示意

2.2 TEER輸送系統(tǒng)的分類

目前，根據不同手術路徑的需求，TEER的輸送系統(tǒng)已經衍生出了兩種類型，分別為經股靜脈-房間隔路徑的雙層可調彎系統(tǒng)和經心尖路徑的剛性輸送系統(tǒng)。其中前者經股靜脈路徑是當下主流TEER器械MitraClip和PASCAL采用的手術路徑，所以被廣泛應用，其中MitraClip的輸送系統(tǒng)已經歷經數次迭代。后者經心尖路徑是我國自主研發(fā)的TEER器械ValveClamp獨創(chuàng)的輸送系統(tǒng)［18］，其具有鮮明特點，下面分別進行闡述。

2.2.1 雙層可調彎系統(tǒng) 該系統(tǒng)主體由兩個可調彎的鞘管彼此套疊而成，兩個可調彎鞘管的控制系統(tǒng)彼此獨立，術者通過協(xié)調控制兩個可調彎鞘管的前、后平移，順、逆時針旋轉，以及可調彎區(qū)域的角度調整，從而實現(xiàn)輸送系統(tǒng)遠端靈活定位的效果。但由于經股靜脈路徑運輸距離較長，輸送鞘管不可避免需要較長尺寸，加上兩個調彎鞘管套疊導致彼此相對運動存在相互干擾，故輸送系統(tǒng)存在一定的控制延遲性和方向偏轉誤差。

2.2.2 剛性輸送系統(tǒng) 該系統(tǒng)往往筆直且短，用于經心尖路徑的器械，可以實現(xiàn)操控端和器械遠端1∶1的運動，避免傳統(tǒng)輸送系統(tǒng)的運動延遲以及偏轉誤差，術中往往在較短時間內即可掌握操作要領。

3 技術更新

2018年美國經導管心血管介入治療大會（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）上公布的COAPT研究［19］結果證實TEER技術可改善功能性MR患者的預后，該研究也引領TEER技術進入高速發(fā)展階段。TEER技術目前已成為心臟介入領域熱門的技術之一，在全世界被廣泛應用。TEER已被2020年ACC/AHA的瓣膜 指南及2021年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）瓣膜指南列為外科手術高危的原發(fā)性或繼發(fā)性MR患者的適應證（推薦等級Ⅱ，證據級別A）［11，20］。TEER技術正在快速發(fā)展及推廣中，雖然國內目前已有數款夾子正在臨床試驗中［17］，但完成數量均較少，故本文僅對國際上TEER技術的新進展進行介紹。

3.1 MitraClip G4

Mi traClip G4系統(tǒng)由雅培公司在2019年推出。相對之前幾代產品，主要做了以下幾點更新：（1）增加了寬夾子型號。既往第一、二代MitraClip只有一種型號，寬4 mm、長17 mm［21］。第三代夾子增加了一種寬4 mm、長22 mm的夾子。而第四代夾子（G4系統(tǒng)），增加了寬6 mm、長17 mm和寬6 mm、長22 mm的夾子［22］。寬夾子的使用，能應付更寬MR的解剖，以期待降低MR的復發(fā)率及術中兩枚及以上夾子的使用率［23］。（2）增加了夾子左右夾臂分別捕獲瓣葉的功能（圖2）［23］。第三代及之前的MitraClip夾合器，左右夾臂只能同時進行夾合運動，G4系統(tǒng)則可以實現(xiàn)左右夾臂分別進行操控。對于MR寬度大，瓣葉相距遠的病例，瓣葉的分別捕獲可降低手術的難度［22］。（3）器械準備的簡化。既往夾子的器械準備、測試及解離步驟非常繁瑣，G4簡化了40%的步驟［24］。解離步驟已經向一鍵解離靠近。（4）心房測壓。輸送系統(tǒng)中細小的腔隙可以供術中動態(tài)監(jiān)測心房壓力［25］。

圖2 MitraClip G4 系統(tǒng)獨立夾合控制裝置（A）及夾合器（B）以及獨立夾合演示（C）

TCT2021年公布了G4最新的研究EXP AND G4的結果［25］。這是一項前瞻性、多中心、單臂注冊研究。共入選了529例患者，平均年齡77歲，原發(fā)性MR占36.7%，器械的置入率為97.2%，急性的手術成功率為97.4%，器械中位置入時間為34 min（定義為放置好輸送大鞘管到撤出輸送系統(tǒng)，不包括房間隔穿刺及放置大鞘管的時間；G3研究為46 min）。平均每例患者置入1.46枚夾子。30 d隨訪時，95.9%患者MR≤2+，90.2%患者MR≤1+，平均壓差4.4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），取得非常好的效果。在并發(fā)癥發(fā)生率方面，30 d全因死亡率為1.5%，0.8%的患者因并發(fā)癥轉外科手術，1.1%的患者出現(xiàn)單邊脫落。該研究顯示，新一代的MitraClip提供更多的夾子選擇，手術時間更短，手術成功率較以往提高，其效果已經接近外科手術效果。

3.2 PASCAL及PAS CAL Ace

PASCAL在2年前也推出其第二個系統(tǒng)PAS CAL Ace。該系統(tǒng)的基本形態(tài)及工作原理同PASCAL，然而夾臂更窄、中央的隔離球更?。▓D3）［26］。由于PASCAL系統(tǒng)較寬，對瓣口面積影響相對較大，在既往臨床實踐中，發(fā)現(xiàn)部分患者置入PASCAL系統(tǒng)后壓差較大而放棄手術，特別是需要置入第二個夾子的時候，這個問題尤為突出，因此需要一個小型號的夾子，PASCAL Ace應運而生。

圖3 PA SCAL（A）及PASCAL Ace（B）夾合器

關于PASCAL目前報道最大樣本的研究為德國注冊研究Ger man CLASP研究［27-28］，為前瞻性多中心上市后觀察研究。共入選德國10家成熟瓣膜中心309例患者，平均年齡76.9歲，原發(fā)性MR占32.7%。73.5%的患者置入1枚夾子。手術操作時間（96±47）min，急性手術成功率為96.4%，與EXPAND G4接近［27］。這些成功置入器械患者，30 d隨訪時，器械成功率（定義為無死亡或卒中，平均梯度≤5 mmHg，無外科手術或再介入，無器械失效，MR≤2+）為81.9%，臨床成功率（定義為無死亡或卒中，無外科手術或再介入，無器械失效，MR≤2+）為86.9%。該研究顯示，PASCAL系統(tǒng)臨床效果滿意，單夾子使用比例較MitraClip更高，有利于手術簡化，但高跨瓣壓差比例略高可能是需要關注的問題，特別是在使用雙夾子時［29］。在PASCAL長期耐久性方面，CLASP研究［30］顯示了其優(yōu)異結果，2年超聲心動圖隨訪，78%的患者（84%的功能性MR，71%的退行性MR）MR≤1+，97%的患者（95%的功能性MR，100%的退行性MR）MR≤2+。

4 TEER的局限性和未來方向

近年來TEER技術相關的臨床研究得到了廣泛關注，TEER已成為繼經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）之后最具影響力的介入治療新技術。并且，TEER技術的發(fā)展遠沒有到平臺期，仍有明顯局限性有待進一步探究解決。筆者嘗試將目前TEER的局限性和未來發(fā)展方向進行總結和展望。

4.1 TEER的局限性

（1）引起瓣口狹窄：可見于置入多枚夾子或使用夾合壁較寬的夾子，如PASCAL系統(tǒng)［27-30］。（2）與外科手術相比適應證局限：比如患者合并多瓣膜病變，存在瓣膜狹窄、瓣葉嚴重鈣化等不利因素時，會顯著增加TEER難度，并降低其手術成功率［11，20］。同時，目前的TEER器械對患者二尖瓣的解剖有一定要求：對于瓣葉長度受限，交界區(qū)MR等治療存 在較大難度［11，20］。（3）TEER術后復發(fā)，再次進行TEER干預存在困難，可能引起進一步狹窄。（4）大規(guī)模應用時間較短，遠期效果缺乏足夠證據［5，10］。（5）效果較外科修復手術局限：目前已有的TEER器械，僅能進行緣對緣修復，相比外科手術可同期進行瓣環(huán)成形，腱索修復，TEER器械存在局限性。

4.2 TEER未來發(fā)展方向展望

（1）向非A2P2（二尖瓣葉中央區(qū)位置）復雜病變推廣［31］：無論是EX PA ND研究［32］還是EXPA ND G4研究，均有納入非A2P2病變的復雜解剖患者，亞組分析顯示，其效果與經典的A2P2病變患者差別不大［33-34］。（2）向中低危人群擴展：隨著器械改進和技術成功率的不斷提高［6］，TEER會由高危人群逐漸向低危人群拓展。與外科手術隨機對照的REPAIR MR研究正在對此進行探討。（3）應用于三尖瓣反流的介入治療：目前已有許多中心將TEER技術應用到三尖瓣反流的介入治療，并取得初步滿意的治療效果［35-36］。特別是PASCAL系統(tǒng)，在三尖瓣反流研究中報道較多［15，37-40］，且效果可能較其他夾子顯著。（4）研究TEER失效后的介入治療策略：例如經導管電切中間結合橋再行TMVR，TEER失敗后再TEER等［41］。（5）現(xiàn)有器械進一步迭代升級，全新器械的設計研發(fā)：目前經股器械操作仍較復雜，經常需要置入多枚夾合裝置，增加操作步驟，延長手術時間，這些方面存在進一步改進的空間。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突