馬 婷，鄺曉嵐，蔡婉娜，劉 博，徐方方

黃酮類(lèi)成分抗肝纖維化作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

馬 婷，鄺曉嵐，蔡婉娜，劉 博，徐方方*

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510006

肝纖維化是肝臟對(duì)各種急慢性肝損傷進(jìn)行的一種創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程，以細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度增生與異常沉積為主要病理特征，其持續(xù)發(fā)展會(huì)惡化為肝硬化、肝癌等疾病。肝纖維化具有可逆性，減輕或逆轉(zhuǎn)肝纖維化被認(rèn)為是預(yù)防肝硬化、肝癌的重要手段。研究表明，黃酮類(lèi)成分具有抗肝纖維化的作用，其作用機(jī)制與抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡、抑制細(xì)胞外基質(zhì)的異常堆積等有關(guān)。黃酮類(lèi)成分通過(guò)多通路、多靶點(diǎn)減輕或逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程，近年來(lái)備受學(xué)者重視。對(duì)近10年來(lái)國(guó)內(nèi)外報(bào)道的具有抗肝纖維化活性的黃酮類(lèi)成分及其作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，以期為開(kāi)發(fā)黃酮類(lèi)抗肝纖維化藥物提供參考。

黃酮類(lèi)成分；肝纖維化；作用機(jī)制；信號(hào)通路；抗炎；抗氧化應(yīng)激；抗凋亡

肝纖維化是指多種致病因素持續(xù)刺激肝組織，致使細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）穩(wěn)態(tài)失衡，過(guò)度積聚的一種過(guò)程[1-2]。主要因素包括藥物和毒物損傷、自身免疫性肝病、慢性肝炎病毒感染、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、膽道梗阻、膽汁瘀積以及遺傳性代謝疾病等。在肝損傷過(guò)程中，受損上皮細(xì)胞、纖維化組織微環(huán)境等可以直接或間接誘導(dǎo)激活肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSCs）?；罨腍SCs獲得肌成纖維細(xì)胞表型，ECM過(guò)度沉積，形成大量瘢痕組織，最終衍變?yōu)楦卫w維化[3-5]。研究表明，減弱或消除肝纖維化的多種致病因素可在一定程度上逆轉(zhuǎn)肝纖維化。因此早期干預(yù)治療肝纖維化對(duì)降低重癥肝病的發(fā)病率有重要的預(yù)防意義[6]。目前臨床尚無(wú)有效治療肝纖維化的特效藥物，研究抗肝纖維化藥物是當(dāng)前藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。

黃酮類(lèi)成分是廣泛存在于植物中的次生代謝產(chǎn)物，根據(jù)結(jié)構(gòu)不同可分為黃酮、黃酮醇、異黃酮、查耳酮、二氫黃酮、橙酮以及雙黃酮等。研究發(fā)現(xiàn)黃酮類(lèi)化合物具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗病毒、抗菌、防治血管硬化和抗肝纖維化等功能[7-9]。黃酮類(lèi)成分通過(guò)多種機(jī)制如抑制HSCs激活和增殖，促進(jìn)HSCs凋亡以及調(diào)節(jié)基質(zhì)沉積等，抗肝纖維化[10]。本文主要對(duì)近10年國(guó)內(nèi)外報(bào)道的具有抗肝纖維化作用的黃酮類(lèi)成分進(jìn)行整理，并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，為黃酮類(lèi)抗肝纖維化藥物的研發(fā)提供一定指導(dǎo)。

1 具有抗肝纖維化作用的黃酮類(lèi)成分

1.1 總黃酮

臨床上多種富含黃酮類(lèi)成分的中藥，可用于治療肝纖維化疾病，通過(guò)抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)炎癥因子、影響凋亡、調(diào)控自噬等途徑發(fā)揮抗肝纖維化的作用。（表1）。荔枝核總黃酮是從荔枝核Sonn.中分離得到的有效部位，具有良好的保肝、抗氧化、抗肝纖維化作用[12,14]。荔枝核總黃酮對(duì)多種肝纖維化模型，如CCl4、BDL、DMN誘導(dǎo)的模型均有抗肝纖維化作用[12,14-16]。其抗肝纖維化機(jī)制是復(fù)雜的。與水飛薊賓相比，荔枝核總黃酮300 mg/kg能明顯升高血清中SOD含量，且抑制了膽汁瘀積性肝纖維化大鼠TRAIL的表達(dá)[14]。羅偉生等[16]報(bào)道，荔枝核總黃酮100～200 mg/kg通過(guò)抑制TIMP-1活性，下調(diào)MMP-2水平，減少ECM的沉積，降低MDA水平，升高SOD含量，通過(guò)抗氧化反應(yīng)來(lái)緩解CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化。在體外實(shí)驗(yàn)中，荔枝核總黃酮20～200 μmol/L通過(guò)上調(diào)PPARγ降低大鼠肝星狀細(xì)胞HSC-T6中Smad3/4含量，抑制HSC-T6的增殖、激活和ECM的沉積[17]。

表1 具有抗肝纖維化作用的總黃酮

Table 1 Total flavonoids with anti-hepatic fibrosis activities

總黃酮來(lái)源劑量/(mg·kg?1)細(xì)胞/造模方式作用機(jī)制文獻(xiàn) 甘草總黃酮甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.50、100、200、400TAA降低TGF-β1和Caspase-3蛋白表達(dá)，抑制肝細(xì)胞凋亡11 荔枝核總黃酮荔枝核25、100CCl4調(diào)節(jié)MAP2K1、EGFR蛋白，介導(dǎo)EGFR信號(hào)通路、p38 MAPK通路12 100、200BDL降低TLR2、TLR4表達(dá)治療膽管阻塞性肝纖維化13 300BDL降低p16、PC3、PCI、TRAIL表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡14 100、200、300BDL減輕組織內(nèi)肝纖維化程度，降低TGF-β1、NF-κB表達(dá)15 100、200DMN降低MDA水平，升高SOD水平，提高抗氧化能力，抑制TIMP-1活性，降低MMP-2表達(dá)，降解膠原纖維16 20、40、80、160 mg·L?1HSC-T6降低Smad3/4表達(dá)，增加PPARγ、C-ski含量，調(diào)控PPARγ通路，抑制HSC-T6增殖17 矮地茶總黃酮矮地茶Ardisia japonica (Thunb) Blume200、400、600DMN降低MDA、TGF-β1、TNF-α、TIMP-1水平，升高SOD、MMP-1表達(dá)，降解膠原纖維，抑制HSCs活化，抗炎、抗氧化反應(yīng)18 枳殼總黃酮枳殼Citrus aurantium L.100、300CCl4抑制p-IKKα/β、p-p65、NLRP3蛋白表達(dá)，IκB蛋白降解，調(diào)控NF-κB/NLRP3炎性體通路19 睡蓮花總黃酮睡蓮花Nymphaea tetragona Georgi50、100、200CCl4降低MDA、TNF-α、IL-1β、IL-6水平，提高SOD表達(dá)，抗炎、抗脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)20 杠板歸總黃酮杠板歸Polygonum perfoliatum L.50、100、200DMN降低α-SMA、TGF-β、TNF-α、IL-1β、p-JAK2和p-STAT3表達(dá)，調(diào)控JAK2/STAT3通路來(lái)抗炎、抗肝纖維化21 金銀花總黃酮金銀花Lonicera japonica Thunb.200、400CCl4激活Nrf2并升高下游抗氧化因子GCLC、GCLM、HO-1和NQO1表達(dá)，減輕肝臟氧化應(yīng)激損傷22 12.5、25、50、100 mg·L?1HSC-T6減少M(fèi)DA、LDH表達(dá)，增高SOD、T-AOC水平來(lái)抗氧化應(yīng)激23 200、400、600豬血清降低HA、LN、IV-C、PC-III膠原蛋白含量，降低Hyp、MDA、TNF-α表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)抗氧化功能24 100、200CCl4降低Hyp、MDA含量升高SOD、GSH-Px表達(dá)，抑制HSC增殖，促進(jìn)其凋亡25 鳳眼蓮總黃酮鳳眼蓮Eichhornia crassipes (Mart.) Solms50、100、200CCl4與降低肝組織中α-SMA、Col-I的含量有關(guān)26

續(xù)表1

總黃酮來(lái)源劑量/(mg·kg?1)細(xì)胞/造模方式作用機(jī)制文獻(xiàn) 松樹(shù)皮總黃酮松樹(shù)皮Pinus massoniana Lamb10、25、50 mg·L?1TGF-β1降低pERK1/2、自噬相關(guān)蛋白LC3-II/I、Beclin1蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)ERK介導(dǎo)的自噬來(lái)抑制HSCs激活27 銀杏葉總黃酮銀杏葉Ginkgo biloba L.50、100、200CCl4降低TGF-β1、TIMP-1、和Col-I表達(dá)，通過(guò)MMPs/ TIMP-1/TGF-β1通路來(lái)實(shí)現(xiàn)抗肝纖維化28 50、100、200、300 mg·L?1HSC-T6升高p21/p27表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期抑制蛋白，抑制HSC增殖29 50、100、200CCl4降低GRP78和CHOP的表達(dá)量，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路抗肝細(xì)胞凋亡30 50、100、200豬血清降低LN、HA水平，減少ECM沉積31 黃芪總黃酮黃芪Scutellaria baicalensis Georgi15、30CCl4降低NF-κB、TNF-α、MDA水平，升高FXR、GSH、SOD表達(dá)，發(fā)揮抗炎、抗過(guò)氧化作用32 垂盆草總黃酮垂盆草Chlorophytum comosum (Thunb.) Baker.100、200、400CCl4降低Smad4、Smad2/3表達(dá)，升高Smad7水平，調(diào)節(jié)Smads通路進(jìn)而抑制HSC活化33 相思藤總黃酮相思藤Abrus precatorius L.200、400、800CCl4降低FAK、PI3K、Akt、TNF-α、IL-6、MDA含量，升高SOD、GSH-Px活性，抑制FAK/PI3K/Akt信號(hào)通路，起到抗炎、抗氧化作用34 200、400、800CCl4降低TGF-β、α-SMA表達(dá)量35 黨參總黃酮黨參Codonopsis pilosula (Franch.) Nannf. 1000CCl4降低MDA水平，提高SOD、CAT活性，減輕氧化應(yīng)激、肝細(xì)胞凋亡36 藤茶總黃酮藤茶Ampelopsis megalophylla Diels et Gilg6、9、14、20、30、45、68、100 mg·L?1HSC-T6降低Col-I、Col-Ⅲ及TNF-α、IL-6、PDGF表達(dá)量，抑制HSC-T6細(xì)胞增殖37 蒙古山蘿卜花總黃酮蒙古山蘿卜花Scabiosa comosa Fisch.50、100、200CCl4降低ITGB4、p-FAK、p38、p-p38表達(dá)量，影響ITGB4/ FAK/p38通路來(lái)促進(jìn)HSC-T6細(xì)胞的凋亡38 白背葉總黃酮白背葉Mallotus apelta (Lour.) Muell. -Arg.12.5、25、50、100、200 mg·L?1HSC-T6降低Col-I、Col-Ⅲ、TGF-β1、PDGF-BB含量，誘導(dǎo)HSC-T6細(xì)胞凋亡，抑制其增殖39 茶條槭總黃酮茶條槭Acer ginnala Maxim.100、200、400CCl4降低Col-Ⅳ、IL-8和IL-6、TGF-β1、Smad2表達(dá)量，抗炎癥反應(yīng)，抑制TGF-β1/Smad通路40 萱草花總黃酮萱草花Hemerocallis fulva (L.) L.10、20、40CCl4降低Hyp水平，升高CAT含量，提高機(jī)體的抗氧化能力41 綠茶糖苷類(lèi)黃酮綠茶Camellia sinensis (L.) O. Ktze.1、2.5、5AHF降低ALT含量，改善肝纖維化組織42 青蒿總黃酮青蒿Artemisia annua L.400ConA降低IL-1β、IL-6、TNF-α水平，提高IL-10含量，降低炎癥反應(yīng)43 趕黃草總黃酮趕黃草Penthorum chinense Pursh20、40、80AHF降低TNF-α、IL-6、Hyp、MDA表達(dá)；提高SOD、GSH-Px、GSH含量，發(fā)揮抗炎、抗氧化作用44 2000、4000BDL降低TGF-β1、Smad3和α-SMA表達(dá)，抑制TGF-β/ Smad途徑45 鬼針草總黃酮鬼針草Bidens pilosa L.60、120、240CCl4降低HA、LN、PC-III、TGF-β1、Smad2/3表達(dá)，調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad通路，抑制膠原生成46 40、80、160豬血清降低Col-I、α-SMA、TGF-β1、Smad2含量，影響TGF-β1通路47 石薺苧總黃酮石薺苧Mosla grosseserrata Maxim.160CCl4降低PDGF-BB及CTGF表達(dá)48

續(xù)表1

TAA-硫代乙酰胺 CCl4-四氯化碳 BDL-膽管結(jié)扎 DMN-二甲基亞硝胺 TGF-β1-轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 AHF-ig酒精 ConA-刀豆蛋白A NASH-非酒精性脂肪性肝炎 Caspase-3-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 MAP2K1-絲裂原活化蛋白激酶激酶1 EGFR-表皮生長(zhǎng)因子受體 MAPK-絲裂原活化蛋白激酶 TLR-Toll樣受體 PC-前膠原 TRAIL-腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體 NF-κB-核因子-κB MDA-丙二醛 SOD-超氧化物歧化酶 TIMP-1-基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1 MMP-基質(zhì)金屬蛋白酶 PPARγ-過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ C-ski-C-ski內(nèi)參引物 IKK-kappa B 抑制因子激酶 NLRP3-NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3 IκB-IκB激酶 TNF-α-腫瘤壞死因子-α IL-白細(xì)胞介素 α-SMA-α-平滑肌肌動(dòng)蛋白 JAK-酪氨酸激酶 STAT-信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白 Nrf2-核因子E2相關(guān)因子2 GCLC-谷氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基重組蛋白 GCLM-谷氨酸半胱氨酸連接酶重組蛋白 HO-1-血紅素加氧酶1 NQO1-醌氧化還原酶NADH1 LDH-乳酸脫氫酶 T-AOC-總抗氧化能力 HA-透明質(zhì)酸 LN-層黏連蛋白 Hyp-羥脯氨酸 GSH-Px-谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 Col-I-I型膠原蛋白 ERK-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶 GRP78-葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78抗體 CHOP-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志蛋白 FXR-法尼醇X受體 FAK-酪氨酸激酶 PI3K-胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶 Akt-蛋白激酶B PDGF-血小板衍生生長(zhǎng)因子 CAT-過(guò)氧化氫酶 ALT-丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 AST-谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 CTGF-結(jié)締組織生長(zhǎng)因子

TAA-thioacetamide CCl4-carbon tetrachloride BDL-bile duct ligation DMN-dimethylnitrosamine TGF-β1-transforming growth factor-β1 AHF-alcohol gavage NASH-non-alcoholic steatohepatitis ConA-canavalin A Caspase-3-cysteinyl aspartate specific proteinase-3 MAP2K1-mitogen-activated protein kinase kinase 1 EGFR-epidermal growth factor receptor MAPK-mitogen-activated protein kinase TLR-Toll-like receptors PCI-procollagen TRAIL-TNF-related apoptosis-inducing ligand NF-κB-nuclear factor-κB MDA-malonaldehyde SOD-superoxide dismutase TIMP-1-tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1 MMP-matrix metalloproteinase PPARγ-peroxisome proliferator-activated receptor γ C-ski-cellular sloan-kettering institute IKK-inhibitor of kappa B kinase NLRP3-NOD-like receptors family pyrin-domain-containing 3 IκB-inhibitor of NF-κB TNF-α-tumor necrosis factor-α IL-interleukin α-SMA-alpha-smooth muscle actin JAK-Janus kinase STAT-signal transducer and activator of transcription Nrf2-nuclear factor erythroid-2 related factor 2 GCLC-recombinant glutamate cysteine ligase, catalytic GCLM-recombinant glutamate cysteine ligase HO-1-heme oxygenase 1 NQO1-NADH quinone oxidoreductase 1 LDH-lactate dehydrogenase T-AOC-total antioxidant capacity HA-hyaluronic acid LN-laminin Hyp-hydroxyproline GSH-Px-glutathione peroxidase Col-I-collagen I ERK-extracellular regulated protein kinases GRP78-glucose-regulated protein 78 CHOP-C/EBP-homologous protein FXR-farnesoid X receptor FAK-focal adhesion kinase PI3K-phosphatidylinositide 3-kinases Akt-protein kinase B PDGF-platelet-derived growth factor CAT-catalase ALT-alanine aminotransferase AST-aspartate aminotransferase CTGF-connective tissue growth factor

1.2 黃酮單體成分

具有抗肝纖維化作用的黃酮類(lèi)成分見(jiàn)圖1和表2，按照結(jié)構(gòu)可分為黃酮醇、黃酮、異黃酮、二氫黃酮、二氫黃酮醇、黃烷醇、查耳酮以及雙黃酮醇。葛根素又稱(chēng)葛根黃酮，是從豆科植物野葛(Wild) Ohwi的根部分離得到的異黃酮類(lèi)化合物[130]，具有抗氧化、抗炎和抗肝纖維化活性[131]。莫曉暉等[129]研究表明，葛根素20～80 mg/kg對(duì)CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化有顯著作用，用藥后，葛根素組和水飛薊素組都能夠減少大鼠模型肝組織的膠原纖維，恢復(fù)肝小葉的結(jié)構(gòu)，減少I(mǎi)L-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子對(duì)肝組織的損傷。葛根為傳統(tǒng)的解酒中藥，葛根素也具有緩解酒精性肝纖維化的作用。通過(guò)抑制α-SMA的表達(dá)，葛根素和陽(yáng)性藥多烯磷脂酰膽堿膠囊達(dá)到同樣的防治效果[132]。在TAA誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型中，葛根素可降低TGF-β、p-ERK1/2水平，下調(diào)TGF-β/ERK1/2信號(hào)通路，發(fā)揮抗纖維化作用[131]。其他研究表明葛根素聯(lián)合維生素D可通過(guò)沉默Wnt1/β-catenin通路，抑制膠原纖維的分泌[74]。

圖1 具有抗肝纖維化作用的黃酮類(lèi)單體成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)

表2 具有抗肝纖維化活性的黃酮單體成分

Table 2 Flavonoid monomers with anti-hepatic fibrosis activities

單體成分劑量/(mg·kg?1)細(xì)胞/造模方式作用機(jī)制文獻(xiàn) 槲皮素15、30、50CCl4降低β-連環(huán)蛋白（β-catenin）和Wnt蛋白表達(dá)量，抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路66 50CCl4降低Notch1表達(dá)來(lái)影響Notch1通路，抑制M1極化來(lái)抗炎、抗肝纖維化67 50CdCl2升高Nrf2，降低miR-21表達(dá)量來(lái)防治氯化鎘誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性和纖維化68 0.5ConA降低NF-κB和TGF-β表達(dá)量69 50CCl4降低NF-κB核轉(zhuǎn)位、HMGB1、TLR4和TLR2表達(dá)量，調(diào)節(jié)HMGB1-TLR2/4- NF-κB信號(hào)通路70 5、15CCl4降低NF-κB、IκBα、p-p38 MAPK、Bax、Caspase-3表達(dá)，升高Bcl-2水平，調(diào)節(jié)NF-κB/IκBα、p38 MAPK抗炎通路和Bcl-2/Bax抗凋亡信號(hào)通路71 0.8、16、32、64、128HSC-T6降低β-catenin、p-GSK3β含量，升高GSK3β水平，調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路，促進(jìn)HSC凋亡72 葛根素200TAA降低TGF-β、α-SMA、Col-I表達(dá)量、ERK1/2的磷酸化水平來(lái)介導(dǎo)TGF-β/ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路73 400CCl4降低Col-I、Col-III、Wnt1和β-catenin表達(dá)水平，沉默Wnt1/β-catenin通路，減少膠原纖維的分泌74 6.25、13.5、27AHF降低α-SMA水平，抑制HSC的增殖活化75 黃芩素4、8CCl4降低p-PI3K、p-Akt、p-mTOR和p-p65表達(dá)量，介導(dǎo)PI3K/Akt/mTOR通路76 50、150、200CCl4降低MDA、TGF-β1、Smad7表達(dá)，升高SOD水平，影響TGF-β1/Smad途徑發(fā)揮抗氧化作用77 水飛薊素50CCl4降低TNF-α、TGF-β、MCP-1、IL-1β表達(dá)量，抑制MCP-1的分泌而減少Ly6chi單核細(xì)胞的浸潤(rùn)78 150TAA調(diào)節(jié)MMPs和TIMPs、AP-1、KLF6、TGF-β1、α-SMA、Col-I表達(dá)量79 10血吸蟲(chóng)降低Hyp、IL-13水平，抑制HSC激活80 100CCl4降低MDA水平，升高Gal-8、SOD、GSH、Caspase-3表達(dá)，激活凋亡81 105NASH降低NF-κB水平，升高Nrf2表達(dá)，激活Nrf-2通路和抑制NF-κB通路，起到抗炎、抗氧化作用82 柚皮素100CCl4降低NF-κB、TGF-β、MMP-13、p-Smad3、p-JNK表達(dá)水平，抑制NF-κB、TGF-β/Smad3和JNK/Smad3信號(hào)通路83 100CCl4抑制自噬、降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物水平84 100CCl4降低TGF-β、JNK、Smad3表達(dá)，影響TGF-β/Smad3和JNK/Smad3途徑，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)85 柚皮苷40TAA降低p-Akt水平，升高Caspase-3表達(dá)量，通過(guò)誘導(dǎo)HSC凋亡抑制PI3K/Akt途徑 86 15、30CCl4降低AST/GOT、ALT/GPT、AKP和Hyp含量，抑制膠原增生 87 桑色素50CCl4升高Nrf2、NQO1、HO-1水平，激活Nrf2途徑 88 50DMN降低TGF-β1/Smad、Yap、TAZ含量，升高M(jìn)ast1、Lats1水平，介導(dǎo)Hippo/Yap和TGF-β1/Smad通路 89 山柰酚10 μmol·L?1CCl4降低p-Smad2/3水平，下調(diào)TGF-β1/Smads通路 90 5、10、15、20血吸蟲(chóng)降低TGF-β1、Smad2/3表達(dá)，增加Smad7含量 91 木犀草素150CCl4降低p-Akt、p-mTOP、p-Smad2、p-Smad3表達(dá)量，抑制Akt/mTOR/p70S6K和TGF-β/Smad信號(hào)通路 92 100CCl4降低鐵沉積、總鐵水平和自噬體數(shù)量來(lái)介導(dǎo)鐵自噬途徑 93

續(xù)表2

單體成分劑量/(mg·kg?1)細(xì)胞/造模方式作用機(jī)制文獻(xiàn) 楊梅素50CCl4降低PDGF和TGF-β1肝纖維化刺激因子 94 二氫楊梅素125、250、500CCl4降低α-SMA與NF-κB p65水平，升高Caspase-3表達(dá)量，抑制NF-κB通路、誘導(dǎo)HSC凋亡 95 40 μg·mL?1FAC通過(guò)鐵自噬途徑抑制鐵過(guò)載誘導(dǎo)的HSCs活化 96 150血吸蟲(chóng)降低Col-I、Col-III含量，減少ECM沉積 97 125、250CCl4降低TIMPs、TGF-β、Smad3表達(dá)，升高自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-II和Beclin1的蛋白表達(dá)水平，調(diào)節(jié)SIRT1/TGF-β1/Smad3通路 98 芹菜素20、40CCl4降低Beclin1和LC3-II/LC3-I表達(dá)、升高p62含量，減少自噬，降低p-p38、升高PPARγ，下調(diào)TGF-β1/Smad3和p38/PPARα通路 99 300、500、600血吸蟲(chóng)降低TGF-β1、PDGF-BB含量100 30DDC降低α-SMA、TGF-β、Col-I、NF-κB、TNF-α、ROS含量，升高FXR、SOD、GSH-Px表達(dá)，減少炎癥和氧化損傷101 白楊素50CCl4降低α-SMA、TGF-β、NF-κB 水平，增加MMP-1含量，抑制NF-κB和TGF-β1/ Smad信號(hào)通路102 50、100、200CCl4降低α-SMA、TGF-β1、Smad2表達(dá)，介導(dǎo)TGF-β1/Smad信號(hào)通路103 高良姜素20、40、80CCl4降低MDA、Hyp、TGF-β1表達(dá)，升高SOD、GSH-Px活性，清除氧自由基，抗氧化應(yīng)激104 根皮苷10、20、40血吸蟲(chóng)聯(lián)合治療可降低TGF-β1、PDGF-BB表達(dá)量，減輕小鼠肝組織炎癥和膠原纖維表達(dá)105 20、40、80CCl4降低Hyp、MDA、TIMP-1、α-SMA、TGF-β1表達(dá)，增加GSH-Px、MMP-1含量，提高肝組織抗氧化能力106 原花青素50、100、150CCl4降低HH途徑中SMO和GLI1含量，抑制HSCs增殖，誘導(dǎo)其凋亡107 100TAA降低TGF-β1、α-SMA、Col-I活性，抑制HSCs的激活108 60、120、240CCl4降低MDA水平，升高SOD、提高抗氧化應(yīng)激能力109 表兒茶素25、100CCl4通過(guò)降低α-SMA、Col-I蛋白的表達(dá)110 甘草素10CCl4降低miR-181b的表達(dá)水平，增加PTEN含量，抑制HSC的激活111 10、30CCl4降低TGF-β1、MMP-2、Smad3水平、升高p-Yap含量，抑制Yap通路的激活112 異鼠李素10、30CCl4/BDL降低TGF-β1、Smad3、p38 MAPK表達(dá)量，抑制TGF-β1/Smad和p38 MAPK通路，減少自噬113 千層紙素A20、30、40CCl4降低PI3K、Akt、mTOR磷酸化水平，調(diào)節(jié)ROS-PI3K/Akt/mTOR通路114 20、30、40CCl4增加MMP-9/TIMP-2值，促進(jìn)ECM降解，升高ERs相關(guān)蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)HSC凋亡115 40CCl4降低MLC2磷酸化，抑制HSC收縮，降低HK2、PFK1、PKM2和LDH-A表達(dá)，抑制有氧糖酵解116 40CCl4降低Yap核內(nèi)表達(dá)，升高p-Yap表達(dá)，降低HIF-1α表達(dá)，調(diào)控TAP/HIF-1α信號(hào)通路，抗血管生成117 異葒草素25、50CCl4降低NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-6、Smad2/3、TIMP-1、MDA表達(dá)，升高Smad7、MMP、SOD含量，調(diào)節(jié)NF-κB和TGF-β1/Smad通路，發(fā)揮抗炎、抗氧化作用118 25、50、100豬血清降低NF-κB p65表達(dá)量，減輕NF-κB p65和IκBα的磷酸化水平，介導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路119 2″-O-α-L-阿拉伯糖異葒草苷500、1000、2000CCl4降低NF-κB p65、TNF-α、Col-I、IL-1、IL-10表達(dá)，抑制NF-κB信號(hào)通路，減輕炎癥反應(yīng)120 25、50、100AHF降低IL-6、TNF-α、MDA、α-SMA、TGF-β1含量，升高SOD、GSH-Px水平，發(fā)揮抗炎、抗氧化，誘導(dǎo)HSCs凋亡的作用121

續(xù)表2

CdCl2-氯化鎘 FAC-檸檬酸鐵胺 DDC-3,5-二乙酯基-1,4-二氫三甲砒啶-GalN--氨基半乳糖 Notch1-神經(jīng)源性基因Notch同源蛋白1 HMGB1-高遷移率族蛋白B1 Bcl-2-B淋巴細(xì)胞瘤-2基因 Bax-Bcl-2相關(guān)X的蛋白質(zhì) GSK3β-糖原合成酶激酶3β mTOR-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn) MCP-1-單核細(xì)胞趨化蛋白-1 Gal-8-重組人半乳糖凝集素-8 GOT-谷草酸氨基轉(zhuǎn)氨酶 GPT-谷丙酸氨基轉(zhuǎn)氨酶 AKP-堿性磷酸酶 Lats1-大腫瘤抑制基因 GLI1-膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因同源物1 ROS-活性氧 MLC2-肌球輕鏈蛋白 HK2-已糖激酶2 PFK1-磷酸果糖激酶1 PKM2-M2型丙酮酸激酶 LDH-A-乳酸脫氫酶A

CdCl2-Cadmium Chloride FAC-ferric ammonium citrate DDC-3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine-GalN--Galactosamine 2-sulfate sodium salt Notch1-neurogenic locus notch homolog protein 1 HMGB1-high mobility group protein Bcl-2-B-cell lymphoma-2 Bax-Bcl-2 assaciated X protein GSK3β-glycogen synthase kinase 3β mTOR-mammalian target of rapamycin MCP-1-Monocyte chemoattractant protein-1 Gal-8-galectin-8 GOT-glutamic oxaloacetic transaminase GPT-glutamic pyruvic transaminase AKP-alkaline phosphatase Lats1-large tumor suppressor gene 1 GLI1-glioma-associated oncogene homolog 1 ROS-reactive oxygen species MLC2-myosin light chain 2 HK2-hexokinase 2 PFK1-phosphofructokinase1 PKM2-M2 pyruvate kinase LDH-A-lactate dehydrogenase A

2 抗肝纖維化作用機(jī)制

中藥黃酮類(lèi)成分在抑制肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，其通過(guò)多種信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而抑制HSCs活化或促進(jìn)激活態(tài)的HSCs凋亡、減輕肝臟炎癥、抑制組織氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及抑制自噬等，從而抑制肝纖維化的發(fā)展。

2.1 抗炎

炎癥反應(yīng)參與大多數(shù)肝臟疾病的發(fā)展過(guò)程，并伴隨肝纖維化的各個(gè)階段。炎癥反應(yīng)起初的目的是保護(hù)肝臟免受損害，但持續(xù)的肝組織炎性壞死會(huì)使大量纖維結(jié)締組織增生、過(guò)度沉積，從而成為肝纖維化的重要影響因素。IL-1和IL-17作為IL家族的促炎因子，能通過(guò)不同的機(jī)制促進(jìn)肝纖維化；相反IL-10和IL-22則在肝纖維化過(guò)程中發(fā)揮抗炎作用，主要通過(guò)抑制肝纖維化過(guò)程中的TGF-β1/Notch信號(hào)通路來(lái)抑制HSC的活化，誘導(dǎo)其死亡[131-132]。青蒿總黃酮對(duì)肝纖維化模型小鼠有顯著的保護(hù)作用，通過(guò)研究肝組織中炎癥因子轉(zhuǎn)錄水平發(fā)現(xiàn)，青蒿總黃酮可顯著降低肝臟組織IL-6、IL-1β、TNF-α的表達(dá)，升高IL-10水平，其作用機(jī)制可能是通過(guò)降低炎癥反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的[43]。茵陳蒿總黃酮能減少膠原因子HA、PC-III、LN、IV-C的含量，同時(shí)抑制炎癥因子TNF-α、IL-1β的表達(dá)，表明茵陳蒿總黃酮可能通過(guò)減少膠原纖維的形成和降低炎癥損傷發(fā)揮抗肝纖維化作用[55]。而芹菜素能降低Col1A1、α-SMA的蛋白和mRNA的表達(dá)，提高膽管細(xì)胞的抗氧化能力，從而對(duì)膽汁瘀積性肝纖維化具有顯著的保護(hù)作用；另一方面，由于氧化應(yīng)激可以激活肝臟中的TLR4/NF-κB/TNF-α炎癥途徑，因此芹菜素主要通過(guò)作用于炎癥途徑來(lái)發(fā)揮抗肝纖維化作用[101]。

2.2 抑制氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激失衡是造成肝損傷等一系列疾病的重要因素。人體或細(xì)胞內(nèi)自由基生成過(guò)多或清除功能減退時(shí)，氧化應(yīng)激平衡被打破，持續(xù)的氧化應(yīng)激反應(yīng)改變細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致活性氧ROS外泄，進(jìn)而誘導(dǎo)HSCs表達(dá)TGF-β1，促進(jìn)HSC的增殖、活化，誘發(fā)肝纖維化[133]。萱草花總黃酮對(duì)CCl4誘導(dǎo)的大鼠慢性肝纖維化模型有顯著的保護(hù)作用，能明顯提高肝組織抗氧化酶的含量、清除氧自由基，表明萱草花總黃酮可通過(guò)抗脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)肝保護(hù)作用[41]。石曉等[44]發(fā)現(xiàn)趕黃草總黃酮能夠抗大鼠酒精性肝纖維化，顯著提高肝組織SOD、GSH-Px、GSH含量，降低MDA含量，機(jī)制可能與增加肝組織抗氧化能力有關(guān)。高良姜素能夠增加SOD、GSH-Px表達(dá)，并且減輕肝組織中Hyp、MDA的表達(dá)水平，可能是通過(guò)提高細(xì)胞抗氧化應(yīng)激能力來(lái)實(shí)現(xiàn)抗肝纖維化[104]。根皮苷可抑制CCl4誘導(dǎo)的纖維化大鼠肝組織中MDA水平的升高，上調(diào)T-SOD、T-AOC、GSH-Px的活性，下調(diào)TIMP1的蛋白和mRNA表達(dá)水平，并顯著提高M(jìn)MP-1的含量，表明根皮苷通過(guò)抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，提高肝組織抗氧化能力，從而減緩CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化[106]。

2.3 誘導(dǎo)凋亡

機(jī)體在正常生理狀態(tài)下，細(xì)胞的產(chǎn)生和凋亡之間保持著動(dòng)態(tài)平衡，打破該平衡，會(huì)加速肝細(xì)胞凋亡，肝細(xì)胞持續(xù)凋亡可激活HSC，從而導(dǎo)致肝纖維化[134-135]。研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)HSCs凋亡能夠抗肝纖維化[136]。因此調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡是抑制肝纖維化的有效途徑。景晶等[11]發(fā)現(xiàn)甘草總黃酮能夠顯著減少細(xì)胞凋亡過(guò)程中最主要的終末剪切酶Caspases-3蛋白表達(dá)水平，抑制肝細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)TAA誘導(dǎo)的慢性肝纖維化起到保護(hù)作用。荔枝核總黃酮能抑制膽汁瘀積性肝纖維化大鼠TNF相關(guān)TRAIL的表達(dá)，并且降低肝組織p13、PC3、PCI蛋白的含量，機(jī)制可能是通過(guò)誘導(dǎo)HSC凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)的[14]。許妍妍[95]發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素對(duì)CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化有保護(hù)作用，能夠促進(jìn)HSC細(xì)胞Caspase-3蛋白和mRNA的表達(dá)，誘導(dǎo)HSC凋亡。而紫花牡荊素可以減少小鼠血清MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2的表達(dá)，抑制TGF-β1信號(hào)通路，降低下游p-Smad2/3的水平誘導(dǎo)HSC凋亡[124]。

2.4 影響自噬

自噬是當(dāng)細(xì)胞受到內(nèi)外環(huán)境刺激后，自身通過(guò)對(duì)受損細(xì)胞器進(jìn)行清除，以達(dá)到細(xì)胞狀態(tài)穩(wěn)定的過(guò)程[137]。是調(diào)控自噬的特異性基因，其上調(diào)可刺激自噬的發(fā)生。p62作為一種自噬蛋白，其含量與自噬水平呈負(fù)相關(guān)。脂質(zhì)滴的減少被認(rèn)為是HSC激活的重要特征之一。HSCs自噬能夠促進(jìn)脂質(zhì)滴降解，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。因此抑制自噬會(huì)削弱HSC的激活并改善肝臟損傷[138-139]。楊淑娟等[27]發(fā)現(xiàn)TGF-β1可以激活人HSCs株LX-2，給予碧蘿芷提取物后，細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白LC3-II/I、Beclin1含量顯著降低，其作用機(jī)制可能是通過(guò)影響自噬來(lái)抑制HSC的激活，從而起到抗肝纖維化的作用。研究表明，自噬與炎癥相關(guān)。在PDGF-BB激活HSCs的基礎(chǔ)上，給予千層紙素A能夠減少炎癥細(xì)胞因子NF-κB、NLRP3、TNF-α、IL-1β、IL-18的釋放，并抑制PI3K、Akt和mTOR的磷酸化。當(dāng)過(guò)表達(dá)mTOR時(shí)能顯著抑制千層紙素A對(duì)自噬相關(guān)基因的上調(diào)，從而削弱千層紙素A誘導(dǎo)的自噬。千層紙素A的抗肝纖維化機(jī)制可能是通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)途徑激活自噬，發(fā)揮抗炎作用[114]。異鼠李素能顯著降低BDL或CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中血清和肝組織中TGF-β1的蛋白和mRNA水平，并下調(diào)其下游分子的表達(dá)，降低肝組織自噬標(biāo)志物Beclin1、LC3的含量，其機(jī)制可能是通過(guò)介導(dǎo)TGF-β1/Smad3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，減少肝纖維化組織自噬，抗肝纖維化[113]。

3 抗肝纖維化信號(hào)通路

研究表明，黃酮類(lèi)成分抗肝纖維化具有多途徑、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。黃酮類(lèi)成分抑制肝纖維化的分子信號(hào)通路主要包括JAK/STAT信號(hào)通路、TGF-β/Smad信號(hào)通路、Wnt通路、MAPK信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、NF-κB通路、Nrf2信號(hào)通路、PI3K/Akt信號(hào)通路等。

3.1 JAK/STAT信號(hào)通路

JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路由多種細(xì)胞因子共同影響，包括瘦素、干擾素（IFNα）、PDGF、IL等在內(nèi)的細(xì)胞外因子均可激活該通路[140-141]，從而在細(xì)胞的凋亡、增殖、炎癥、分化等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，激活JAK/STAT3信號(hào)通路后，STST3磷酸化增加，從而導(dǎo)致TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子大量表達(dá)，促肝纖維化的發(fā)展[21,141]。因此，抑制JAK/STAT通路激活可作為緩解肝纖維化進(jìn)程的有效方式。曹后康等[21]發(fā)現(xiàn)杠板歸總黃酮對(duì)DMN誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化有保護(hù)作用，具體表現(xiàn)為能夠顯著抑制α-SMA、TGF-β1、p-JAK2和p-STAT3表達(dá)，抑制JAK2/STAT3通路，阻斷多種炎癥因子的表達(dá)，從而抗肝纖維化。植物雌激素毛蕊異黃酮可顯著提高和mRNA表達(dá)，增加p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3的相對(duì)蛋白表達(dá)水平，對(duì)CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化有保護(hù)作用[125]。

3.2 TGF-β/Smad通路

TGF-β1作為一種促肝纖維化因子，在調(diào)控纖維化進(jìn)程中起著關(guān)鍵作用[142]，Smads蛋白家族是TGF-β1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游信號(hào)分子。TGF-β及其下游信號(hào)因子Smad蛋白家族通過(guò)抑制肝細(xì)胞的生成，激活并增殖HSC，促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展。因此調(diào)控TGF-β1/Smad信號(hào)通路可抑制肝纖維化。研究表明，茶條槭總黃酮可阻斷TGF-β1/Smad信號(hào)途徑的激活，顯著降低肝組織中TGF-β1水平以及Smad2的蛋白和mRNA含量，對(duì)CCl4建立的小鼠肝纖維化模型有抑制作用[40]。鬼針草總黃酮對(duì)CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化也具有保護(hù)作用，能降低肝組織中TGF-β1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，下調(diào)Smad2、Smad3的含量[46]。而在黃酮單體成分方面，周玲[122]發(fā)現(xiàn)紫花牡荊素對(duì)TGF-β1激活的人HSCs LX-2細(xì)胞有抑制作用。給予紫花牡荊素處理后，呈自然伸展的星形LX-2細(xì)胞觸角消失，形態(tài)改變，α-SMA、p-Smad2/3蛋白表達(dá)水平顯著降低。而白楊素則能夠顯著降低慢性肝纖維化小鼠肝組織TGF-β1和α-SMA含量，下調(diào)mRNA表達(dá)水平，最終通過(guò)介導(dǎo)TGF-β1/Smad途徑抑制HSCs的增殖與活化，治療肝纖維化[103]。

3.3 Wnt通路

Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括經(jīng)典的Wnt通路和非經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路，區(qū)別是有無(wú)胞質(zhì)中游離的β-catenin的參與。Wnt/β-catenin信號(hào)通路主要由Wnt和β-catenin共同主導(dǎo)，在誘導(dǎo)HSCs活化和分泌I型和III型膠原方面均起著重要作用[74,143]。因此沉默Wnt信號(hào)通路，可抑制或阻斷HSC激活，對(duì)抑制肝纖維化有一定作用。槲皮素可以顯著抑制CCl4建立的纖維化大鼠模型肝臟中的α-SMA、Col-I、Wnt2和β-catenin蛋白表達(dá)水平，降低和的mRNA含量，其作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制經(jīng)典Wnt/β-catenin通路發(fā)揮抗肝纖維化作用[66,69]。葛根素在治療CCl4干預(yù)的大鼠肝纖維化模型中，通過(guò)沉默Wnt1/β-catenin信號(hào)通路顯著降低Wnt1和β-catenin含量，降低肝組織中I型膠原、III型膠原mRNA表達(dá)，從而抑制HSCs活化，減少膠原纖維的分泌，提高抗肝纖維化作用[74]。

3.4 MAPK信號(hào)通路

MAPK是存在于哺乳動(dòng)物中的一類(lèi)絲氨酸蛋白激酶，能夠介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化、凋亡和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在多種纖維化的形成中起重要作用[144]。MAPK家族在炎癥的形成過(guò)程中扮演重要角色，激活的MAPK通過(guò)將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入核內(nèi)，使多種轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，激活并增殖HSC最終形成肝纖維化[145]。p38 MAPK主要通過(guò)炎癥反應(yīng)、激活細(xì)胞因子、磷酸化等病理變化過(guò)程來(lái)影響肝纖維化的進(jìn)程。因此，抑制p38 MAPK磷酸化可以限制HSCs的增殖、激活，從而起到抗肝纖維化的作用[71]。異鼠李素通過(guò)下調(diào)TGF-β1介導(dǎo)的p38 MAPK和Smad3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，顯著降低肝組織中mRNA和蛋白表達(dá)水平，并下調(diào)TGF-β1下游信號(hào)分子p-Smad3和p-p38 MAPK蛋白表達(dá)量，對(duì)CCl4或BDL小鼠肝纖維化模型具有肝保護(hù)的作用[113]。

3.5 Notch通路

Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的核心信號(hào)分子主要由Notch受體、配體和DNA結(jié)合蛋白組成。其中Notch受體由Notch1、Notch2、Notch3和Notch4亞型組成。DLL1、DLL3、DLL4、JAG1和JAG2一起組成Notch通路的5大配體[146]。Notch信號(hào)途徑在肝纖維化形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，主要通過(guò)增加Snail（鋅指蛋白）減少黏附因子的產(chǎn)生，激活HSC轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，分泌膠原蛋白（I和III型），使ECM生成超過(guò)肝臟的降解能力，ECM過(guò)度沉積從而加重肝纖維化進(jìn)展。因此抑制或沉默Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可以減少膠原纖維的沉積，抑制HSC活化，進(jìn)而起到抗肝纖維化的作用[147-148]。槲皮素能夠降低CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠Notch1蛋白和基因表達(dá)水平，減少巨噬細(xì)胞中M1特異性標(biāo)記物、和一氧化氮合酶2基因的表達(dá)量，從而改善肝臟炎癥和纖維化程度，其機(jī)制可能是通過(guò)介導(dǎo)Notch1通路抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，起到抗炎、抗肝纖維化的作用[67]。

3.6 NF-κB通路

NF-κB夠刺激庫(kù)普弗細(xì)胞生成大量炎癥因子，激活靜止期HSC，并抑制HSC凋亡[144,149]。因此可以通過(guò)抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的活性，減少ECM的合成，達(dá)到抗肝纖維化的目的。肖緒華等[15]發(fā)現(xiàn)荔枝核總黃酮能介導(dǎo)TGF-β1和NF-κB信號(hào)通路，顯著降低TGF-β1和NF-κB的肝組織含量，抑制ECM的合成和過(guò)度沉積，進(jìn)而起到抗肝纖維化的作用。二氫楊梅素能顯著降低CCl4建立的肝纖維化大鼠模型肝組織中α-SMA和NF-κB p65的蛋白表達(dá)水平，增加肝組織中HSC細(xì)胞凋亡過(guò)程中最主要的終末剪切酶Caspase-3蛋白表達(dá)量，其作用機(jī)制可能與沉默NF-κB通路的表達(dá)有關(guān)[95]。研究表明，異葒草素能夠顯著降低豬血清誘導(dǎo)的大鼠免疫性肝纖維化中Col-I、NF-κB p65、TGF-β1的蛋白和mRNA含量，抑制NF-κB p65和IκBα的磷酸化，表明異葒草素的肝纖維化保護(hù)機(jī)制與NF-κB信號(hào)通路相關(guān)[119]。

3.7 Nrf2信號(hào)通路

Nrf2是調(diào)控細(xì)胞氧化損傷的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在抗脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和炎癥途徑方面起著重要作用。當(dāng)Nrf2受到細(xì)胞外脂質(zhì)過(guò)氧化信號(hào)刺激后，能夠轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，影響一系列下游靶基因。其中Nrf2的下游抗氧化基因、表達(dá)量增高能夠激發(fā)抗脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，改善肝纖維化的進(jìn)程，有助于抑制肝纖維化。Nrf2通路還可以通過(guò)協(xié)調(diào)炎癥細(xì)胞的募集和調(diào)節(jié)抗氧化反應(yīng)元件表達(dá)影響炎癥途徑從而發(fā)揮抗炎作用。因此通過(guò)激活Nrf2信號(hào)通路，也能實(shí)現(xiàn)抗肝纖維化的作用[127,150-151]。桑色素在CCl4誘導(dǎo)的SD大鼠的肝纖維化模型中除了降低肝組織中Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、α-SMA的蛋白和mRNA含量，還能升高Nrf2及其抗氧化因子HO-1、NQO1的表達(dá)，表明其可能是通過(guò)介導(dǎo)Nrf-2途徑來(lái)抗肝纖維化[88]。研究發(fā)現(xiàn)山姜素作用于纖維化小鼠后，肝臟中Nrf2的核表達(dá)升高，胞漿表達(dá)降低，同時(shí)下游靶基因的蛋白表達(dá)量顯著提高，表明其抗纖維化作用與激活Nrf2信號(hào)通路激發(fā)抗氧化反應(yīng)有關(guān)[127]。

3.8 PI3K/Akt/mTOR通路

PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路是調(diào)控肝纖維化進(jìn)程中重要的信號(hào)通路之一，存在于所有類(lèi)型的細(xì)胞中，并參與多種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程[152]。PI3K/Akt/ mTOR通路參與了抗炎和抗氧化過(guò)程，并且影響HSC的增殖、自噬、凋亡、抗炎癥反應(yīng)和抗氧化應(yīng)激[153]。因此可以通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，起到抑制肝纖維化的作用。研究發(fā)現(xiàn)相思藤總黃酮能沉默PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)途徑，顯著降低CCl4誘導(dǎo)肝纖維化大鼠肝組織中PI3K、Akt蛋白和mRNA表達(dá)，起到肝保護(hù)的作用[34]。目前已證實(shí)黃芩素有抗肝纖維化的作用，具體表現(xiàn)為顯著下調(diào)大鼠肝組織中關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子p-PI3K、p-Akt、p-mTOR和p-p65表達(dá)量，因此可能是通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt/ mTOR途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的[76]。千層紙素A能顯著抑制激活的HSC中p-PI3K、p-Akt、p-mTOR的表達(dá)量，但不影響、、的mRNA水平，其保護(hù)機(jī)制可能與介導(dǎo)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)[114]。

4 結(jié)語(yǔ)

黃酮類(lèi)化合物具有良好的抗肝纖維化活性。這些化合物都可以通過(guò)多通路、多靶點(diǎn)來(lái)抑制HSCs的激活，減少ECM的產(chǎn)生。大多數(shù)黃酮類(lèi)化合物在CCL4、BDL、DMN、TAA、血吸蟲(chóng)和乙醇誘導(dǎo)的模型中發(fā)揮著良好的抗肝纖維化作用。然而，-GalN、ConA、CdCl2、豬血清也可建立肝纖維化模型，金雀異黃酮、槲皮素、異葒草素對(duì)其有治療作用。TGF-β1和PDGF-BB可以體外激活HSCs。矮地茶、睡蓮花、茵陳、馬齒莧、芹菜素等通過(guò)抗炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平來(lái)參與抗肝纖維化作用。千層紙素A和二氫楊梅素既可以調(diào)節(jié)自噬，又可以誘導(dǎo)HSC-T6凋亡。黃酮類(lèi)化合物大多能夠介導(dǎo)TGF-β/Smad、Wnt、JAK/STAT、NF-κB信號(hào)通路。其中槲皮素可以影響Wnt通路、JAK/STAT和NF-κB通路。柚皮素通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β/Smad、JAK/STAT、NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用。千層紙素A既可以介導(dǎo)ERS途徑、TAP/HIF-1α信號(hào)通路、又能夠抗肝纖維化LSEC血管生成。綜上所述，黃酮類(lèi)化合物作為抗肝纖維化的潛在資源，有非常高的利用價(jià)值。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 馬會(huì)會(huì), 夏超明. 肝星狀細(xì)胞活化相關(guān)信號(hào)通路的研究進(jìn)展 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2019, 29(4): 380-382.

[2] 劉成海. 抗肝纖維化的適應(yīng)患者與治療時(shí)機(jī) [J]. 中華肝臟病雜志, 2005(8): 605.

[3] Barry A E, Baldeosingh R, Lamm R,. Hepatic stellate cells and hepatocarcinogenesis [J]., 2020, 8: 709.

[4] Higashi T, Friedman S L, Hoshida Y. Hepatic stellate cells as key target in liver fibrosis [J]., 2017, 121: 27-42.

[5] Fabregat I, Caballero-Diaz D. Transforming growth factor-β-induced cell plasticity in liver fibrosis and hepatocarcinogenesis [J]., 2018, 8: 357.

[6] Jung Y K, Yim H J. Reversal of liver cirrhosis: Current evidence and expectations [J]., 2017, 32(2): 213-228.

[7] 謝愛(ài)澤, 呂超, 石清蘭, 等. 中醫(yī)藥防治肝纖維化機(jī)制的研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2020, 17(17): 34-37.

[8] 劉星雨, 周敏, 孫體健. 天然黃酮類(lèi)化合物的藥理活性及分離提取 [J]. 中國(guó)藥物與臨床, 2014, 14(5): 621-624.

[9] 姑麗巴哈爾·艾木都拉. 睡蓮花總黃酮及其成分對(duì)HSC細(xì)胞增殖活化的影響及其機(jī)制研究 [D]. 烏魯木齊: 新疆醫(yī)科大學(xué), 2020.

[10] 沈佳妍, 徐婧淇, 劉淼, 等. 天然黃酮類(lèi)化合物改善酒精性肝病作用及機(jī)制的研究進(jìn)展 [J]. 中南藥學(xué), 2022, 20(2): 371-381.

[11] 景晶, 趙金英, 華冰, 等. 甘草總黃酮抑制硫代乙酰胺誘導(dǎo)肝纖維化大鼠肝組織中TGF-β1及Caspase-3的表達(dá) [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2015, 40(15): 3034-3040.

[12] 馮茵怡, 嚴(yán)炯藝, 夏星, 等. 荔枝核總黃酮對(duì)CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化的影響及作用機(jī)制和潛在Q-marker的預(yù)測(cè)[J]. 中國(guó)中藥雜志, 2020, 45(23): 5722-5731.

[13] 何志國(guó). 荔枝核總黃酮對(duì)膽管阻塞型肝纖維化大鼠肝組織TLR2、TLR4表達(dá)的影響 [D]. 桂林: 桂林醫(yī)學(xué)院, 2013.

[14] 成秋宸, 趙永忠, 李勝聯(lián), 等. 荔枝核總黃酮對(duì)膽汁淤積性肝纖維化大鼠抗肝纖維化的機(jī)制探討 [J]. 醫(yī)藥論壇雜志, 2013, 34(12): 11-14.

[15] 肖緒華, 趙永忠, 曹杰. 荔枝核總黃酮對(duì)肝纖維化大鼠轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子及核因子-κB表達(dá)的影響 [J]. 華夏醫(yī)學(xué), 2019, 32(3): 11-15.

[16] 羅偉生, 歐士鈺, 靳雅玲, 等. 荔枝核總黃酮抗二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥, 2012, 23(10): 2485-2487.

[17] 陳姍, 羅偉生, 張揚(yáng)武, 等. 荔枝核總黃酮對(duì)大鼠肝星狀細(xì)胞增殖抑制作用及對(duì)PPARγ、C-ski表達(dá)的影響 [J]. 中醫(yī)學(xué)報(bào), 2019, 34(8): 1670-1674.

[18] 曹慶生, 李志超, 韓立旺. 矮地茶黃酮對(duì)大鼠肝纖維化保護(hù)作用及機(jī)制研究 [J]. 中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥, 2020, 27(13): 4-8.

[19] 王思為, 藍(lán)天, 鄭芳, 等. 衢枳殼提取物對(duì)CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠肝臟炎癥及NF-κB/NLRP3炎性體通路的影響 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2021, 46(6): 1474-1479.

[20] 郭羽軒, 董惠娟, 劉濤, 等. 睡蓮花總黃酮對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)大鼠肝纖維化的防治作用 [J]. 中草藥, 2020, 51(19): 4983-4990.

[21] 曹后康, 高雅, 黃思茂, 等. 杠板歸總黃酮抗大鼠肝纖維化作用的機(jī)制研究 [J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2017, 33(9): 1303-1308.

[22] Miao H, Zhang Y, Huang Z L,.attenuates carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice: Molecular mechanisms of action [J]., 2019, 47(2): 351-367.

[23] 馬官英, 張慶剛, 鐘瑞華, 等. 金銀花總黃酮對(duì)氧化應(yīng)激中肝星狀細(xì)胞的保護(hù)作用 [J]. 中國(guó)藥房, 2014, 25(31): 2895-2897.

[24] 丘志春, 陳玉興, 周瑞玲. 金銀花總黃酮抗大鼠免疫性肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 中藥材, 2010, 33(6): 974-976.

[25] 徐曉燕, 苗芳, 王曉丹, 等. 金銀花總黃酮對(duì)四氯化碳致大鼠肝纖維化的影響及機(jī)制 [J]. 泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2020, 41(1): 1-4.

[26] Menggensilimu, Yuan H W, Zhao C M,. Anti-liver fibrosis effect of total flavonoids fromFisch. ex Roem. et Schult. on liver fibrosis in rat models and its proteomics analysis [J]., 2020, 9(2): 272-285.

[27] 楊淑娟, 何英利, 馬曉華, 等. 碧蘿芷通過(guò)下調(diào)ERK磷酸化及自噬水平抑制TGF-β1誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞活化 [J]. 中國(guó)病理生理雜志, 2016, 32(12): 2261-2265.

[28] 尚瑞, 吳軍, 鄭雪皎. 銀杏葉提取物對(duì)肝纖維化模型大鼠的影響及抗肝纖維化機(jī)制的研究 [J]. 河北醫(yī)藥, 2017, 39(13): 1930-1933.

[29] 雷娜, 高會(huì)軍. 銀杏葉提取物對(duì)大鼠肝星狀細(xì)胞增殖的影響及機(jī)制研究 [J]. 西南國(guó)防醫(yī)藥, 2014, 24(7): 709-712.

[30] 葉蕾, 余亞平, 嚴(yán)茂祥, 等. 銀杏葉提取物對(duì)肝纖維化大鼠肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)c-Jun氨基末端激酶通路的影響 [J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2015, 30(1): 293-295.

[31] 姚雪梅. 銀杏葉提取物對(duì)豬血清致大鼠免疫性肝纖維化作用的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2014, 31(6): 921-923.

[32] 諶衛(wèi)龍, 李衛(wèi)明, 張守華, 等. 黃芪總黃酮通過(guò)抗炎抗氧化作用減輕大鼠肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 江西醫(yī)藥, 2020, 55(10): 1404-1407.

[33] 林遠(yuǎn)燦, 駱海鶯, 劉慧芳, 等. 垂盆草總黃酮調(diào)控Smads通路抑制肝星狀細(xì)胞活化的抗肝纖維化機(jī)制研究 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2020, 45(3): 631-635.

[34] 韋淇元, 諸葛芳, 粟蓮玉, 等. 相思藤總黃酮基于FAK/PI3K/Akt信號(hào)通路抗CCl4大鼠肝纖維化作用機(jī)制的研究 [J]. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2020, 37(10): 1816-1823.

[35] 韋淇元, 歐燦純, 粟蓮玉, 等. 相思藤總黃酮對(duì)CCl4誘導(dǎo)大鼠肝纖維化的作用研究 [J]. 遼寧中醫(yī)雜志, 2020, 47(9): 176-179.

[36] Li X, Xing Y, Mao D C,. Codonopis bulleynana Forest ex Diels (cbFeD) effectively attenuates hepatic fibrosis in CCl4-induced fibrotic mice model [J]., 2021, 133: 110960.

[37] 梁冰潔, 鄭作文, 甘彩玉, 等. 藤茶總黃酮對(duì)肝纖維化細(xì)胞因子的影響 [J]. 西部中醫(yī)藥, 2020, 33(10): 30-32.

[38] 孟根斯立木. 蒙古山蘿卜花總黃酮提取物抗肝纖維化作用及對(duì)ITGB4/FAK/p38通路的影響 [D]. 呼和浩特: 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué), 2020.

[39] 謝穩(wěn), 嚴(yán)建業(yè). 白背葉總黃酮對(duì)HSC-T6細(xì)胞增殖作用及膠原蛋白和細(xì)胞因子的影響 [J]. 右江醫(yī)學(xué), 2020, 48(4): 252-256.

[40] 胡毅翔, 劉任祝, 郭小蘭, 等. 茶條槭總黃酮提取物抗小鼠肝纖維化作用及其機(jī)制研究 [J]. 西北藥學(xué)雜志, 2020, 35(1): 67-72.

[41] 安英, 沈楠, 趙麗晶, 等. 萱草花總黃酮對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)大鼠慢性肝纖維化的保護(hù)作用 [J]. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥, 2015, 26(7): 1623-1625.

[42] 陳潔靜, 段雪琳, 徐培康, 等. 綠茶糖苷類(lèi)黃酮對(duì)酒精肝纖維化小鼠肝組織及肝功能的影響 [J]. 廣西中醫(yī)藥, 2019, 42(2): 35-38.

[43] 成嘉祁, 龔蕓蕓, 謝海靜, 等. 青蒿總黃酮聯(lián)合有氧間歇運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練抑制肝纖維化小鼠模型炎癥反應(yīng) [J]. 動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2018, 39(11): 52-57.

[44] 石曉, 卓菊. 趕黃草總黃酮抗大鼠酒精性肝纖維化作用的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 中藥材, 2015, 38(7): 1485-1487.

[45] 曾智江. 趕黃草提取物對(duì)大鼠膽汁淤積性肝纖維化TGF-β/Smad途徑的影響 [D]. 瀘州: 西南醫(yī)科大學(xué), 2016.

[46] 程新燕. 鬼針草總黃酮對(duì)肝纖維化大鼠肝組織TGF-β1/smad通路的影響 [J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2013, 19(21): 253-257.

[47] 吳繁榮, 陳飛虎, 胡偉. 鬼針草總黃酮對(duì)免疫性肝纖維化大鼠膠原代謝的影響及機(jī)制 [J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2012, 28(4): 504-507.

[48] 田志良. 石薺苧總黃酮對(duì)肝纖維化大鼠肝臟組織中PDGF-BB及CTGF表達(dá)的影響 [D]. 衡陽(yáng): 南華大學(xué), 2018.

[49] 鄭玉峰, 張英劍, 郭虹, 等. 溪黃草黃酮對(duì)小鼠非酒精性脂肪肝纖維化的影響及其機(jī)制探討 [J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2017, 27(14): 28-32.

[50] 劉旭. 溪黃草黃酮對(duì)肝纖維化及急性肝損傷治療作用的實(shí)驗(yàn)研究 [D]. 廣州: 南方醫(yī)科大學(xué), 2014.

[51] 王昕, 顧秀琰, 張琳, 等. 橢圓葉花錨總黃酮影響肝星狀細(xì)胞活性的表達(dá) [J]. 中成藥, 2016, 38(12): 2697-2700.

[52] 應(yīng)雄, 賴(lài)文芳, 許力偉, 等. 筋骨草總黃酮抗小鼠肝纖維化的作用機(jī)制 [J]. 福建中醫(yī)藥, 2016, 47(5): 13-15.

[53] 王永剛, 譚沛, 李沛波, 等. 田基黃總黃酮抗膽管結(jié)扎所致大鼠肝纖維化的研究 [J]. 中山大學(xué)學(xué)報(bào): 自然科學(xué)版, 2016, 55(1): 12-15.

[54] 王永剛, 譚沛, 李沛波, 等. 田基黃總黃酮抗CCl4復(fù)合因素所致大鼠肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 生命科學(xué)儀器, 2015, 13(S1): 42-44.

[55] 邵敏敏, 毛毛, 梁韜. 茵陳草水提物對(duì)四氯化碳致大鼠肝纖維化的干預(yù)作用 [J]. 浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2020, 30(7): 539-542.

[56] 潘曉麗, 熊永愛(ài), 譚玉柱, 等. 馬齒莧總黃酮對(duì)肝纖維化大鼠轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1信號(hào)因子表達(dá)的影響 [J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2014, 33(9): 1140-1143.

[57] Ali S I, Said M M, Hassan E K M. Prophylactic and curative effects of purslane on bile duct ligation-induced hepatic fibrosis in albino rats [J]., 2011, 10(3): 340-346.

[58] 畢明, 居靖, 吳繁榮, 等. 野菊花總黃酮對(duì)肝纖維化大鼠治療作用及機(jī)制探討 [J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志, 2014, 49(5): 367-370.

[59] 唐愛(ài)存, 盧秋玉, 伍小燕, 等. 木棉花總黃酮對(duì)CCl4致肝纖維大鼠Col-Ⅰ表達(dá)的影響 [J]. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2014, 9(2): 159-161.

[60] Guo Y J, Liang X M, Meng M Y,. Hepatoprotective effects of Yulangsan flavone against carbon tetrachloride CCl4-induced hepatic fibrosis in rats [J]., 2017, 33: 28-35.

[61] 李睿, 江揚(yáng)帆, 童琳, 等. 龍血竭總黃酮對(duì)免疫性肝纖維化大鼠肝臟中TGF-β1表達(dá)的影響 [J]. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2019, 54(4): 549-553.

[62] 趙繼玲, 楊文輝. 山楂總黃酮對(duì)四氯化碳致大鼠肝纖維化的保護(hù)作用及其機(jī)制研究 [J]. 河南醫(yī)學(xué)研究, 2013, 22(5): 651-654.

[63] 王福根, 莊讓笑, 方紅英, 等. 巖柏草總黃酮抗大鼠肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2011, 16(4): 371-374.

[64] 鐘秀宏, 張以忠, 孫艷美, 等. 燈盞花素對(duì)肝纖維化大鼠肝組織中TGF-β1, Smad3表達(dá)的影響 [J]. 中國(guó)獸醫(yī)雜志, 2016, 52(12): 105-107.

[65] 馬玉倩, 李麗, 武凡. 燈盞花素對(duì)大鼠肝纖維化分泌型磷脂酶A2和細(xì)胞因子的影響 [J]. 臨床合理用藥雜志, 2012, 5(34): 25-26.

[66] 陳文龍, 戴富臻, 邵正勇, 等. 槲皮素對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化抑制作用和肝保護(hù)作用 [J]. 中國(guó)免疫學(xué)雜志, 2021, 37(1): 46-50.

[67] Li X, Jin Q W, Yao Q Y,. The flavonoid quercetin ameliorates liver inflammation and fibrosis by regulating hepatic macrophages activation and polarization in mice [J]., 2018, 9: 72.

[68] Alshammari G M, Al-Qahtani W H, AlFaris N A,. Quercetin prevents cadmium chloride-induced hepatic steatosis and fibrosis by downregulating the transcription of miR-21 [J]., 2021, 47(3): 489-505.

[69] Wan Y, Tang M H, Chen X C,. Inhibitory effect of liposomal quercetin on acute hepatitis and hepatic fibrosis induced by concanavalin A [J]., 2014, 47(8): 655-661

[70] Li X, Jin Q W, Yao Q Y,. Quercetin attenuates the activation of hepatic stellate cells and liver fibrosis in mice through modulation of HMGB1-TLR2/4-NF-κB signaling pathways [J]., 2016, 261: 1-12.

[71] Wang R, Zhang H, Wang Y Y,. Inhibitory effects of quercetin on the progression of liver fibrosis through the regulation of NF-кB/IкBα, p38 MAPK, and Bcl-2/Bax signaling [J]., 2017, 47: 126-133.

[72] 馮莉芳. 槲皮黃酮逆轉(zhuǎn)肝纖維化的分子機(jī)制 [J]. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2017, 37(11): 1052-1055.

[73] Li X Q, Zhang H, Pan L J,. Puerarin alleviates liver fibrosis via inhibition of the ERK1/2 signaling pathway in thioacetamide-induced hepatic fibrosis in rats [J]., 2019, 18(1): 133-138.

[74] Huang G R, Wei S J, Huang Y Q,. Mechanism of combined use of vitamin D and puerarin in anti-hepatic fibrosis by regulating the Wnt/beta-catenin signalling pathway [J]., 2018, 24(36): 4178-4185.

[75] 郝原青, 郭曉雪, 丁雅珊, 等. 葛根素對(duì)大鼠酒精性肝纖維化的干預(yù)作用以及對(duì)肝星狀細(xì)胞增殖活化的影響 [J]. 天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2016, 35(2): 132-135.

[76] Wang Q C, Wen R, Lin Q H,. Wogonoside shows antifibrotic effects in an experimental regression model of hepatic fibrosis [J]., 2015, 60(11): 3329-3339.

[77] 田華, 王小平, 陳瑜, 等. 黃芩素對(duì)大鼠肝纖維化保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥, 2016, 27(9): 2305-2306.

[78] Zhao X G, Chen G M, Liu Y,. Inhibitory effect of silymarin on CCl4-induced liver fibrosis by reducing Ly6C hi monocytes infiltration [J]., 2017, 10(12): 11941-11951.

[79] Chen I S, Chen Y C, Chou C H,. Hepatoprotection of silymarin against thioacetamide-induced chronic liver fibrosis [J]., 2012, 92(7): 1441-1447.

[80] Mata-Santos H A, Lino F G, Rocha C C,. Silymarin treatment reduces granuloma and hepatic fibrosis in experimental schistosomiasis [J]., 2010, 107(6): 1429-1434.

[81] Okda T M, Abd-Alhaseeb M M, Barka K,. Ginger potentiates the effects of silymarin on liver fibrosis induced by CCl4: The role of galectin-8 [J]., 2019, 23(2): 885-891.

[82] Ou Q, Weng Y Y, Wang S W,. Silybin alleviates hepatic steatosis and fibrosis in NASH mice by inhibiting oxidative stress and involvement with the NF-κB pathway [J]., 2018, 63(12): 3398-3408.

[83] Hernández-Aquino E, Zarco N, Casas-Grajales S,. Naringenin prevents experimental liver fibrosis by blocking TGF-β-Smad3 and JNK-Smad3 pathways [J]., 2017, 23(24): 4354-4368.

[84] Ustuner D, Kolac U K, Ustuner M C,. Naringenin ameliorate carbon tetrachloride-induced hepatic damage through inhibition of endoplasmic reticulum stress and autophagy in rats [J]., 2020, 23(11): 1192-1200.

[85] Hernández-Aquino E, Quezada-Ramírez M A, Silva-Olivares A,. Naringenin attenuates the progression of liver fibrosis via inactivation of hepatic stellate cells and profibrogenic pathways [J]., 2019, 865: 172730.

[86] El-Mihi K A, Kenawy H I, El-Karef A,. Naringin attenuates thioacetamide-induced liver fibrosis in rats through modulation of the PI3K/Akt pathway [J]., 2017, 187: 50-57.

[87] 王明躍, 干小紅. 柚皮苷對(duì)四氯化碳致亞急性肝纖維化的保護(hù)作用 [J]. 西部醫(yī)學(xué), 2014, 26(3): 283-285.

[88] Sang L, Wang X M, Xu D Y,. Morin enhances hepatic Nrf2 expression in a liver fibrosis rat model [J]., 2017, 23(47): 8334-8344.

[89] Perumal N, Perumal M, Halagowder D,. Morin attenuates diethylnitrosamine-induced rat liver fibrosis and hepatic stellate cell activation by co-ordinated regulation of Hippo/Yap and TGF-β1/Smad signaling [J]., 2017, 140: 10-19.

[90] Xu T F, Huang S, Huang Q R,. Kaempferol attenuates liver fibrosis by inhibiting activin receptor-like kinase 5 [J]., 2019, 23(9): 6403-6410.

[91] 蔡文, 趙雷, 李華蓉, 等. 山柰酚對(duì)感染日本血吸蟲(chóng)小鼠TGF-β1/Smads信號(hào)通路的影響 [J]. 中國(guó)血吸蟲(chóng)病防治雜志, 2014, 26(4): 399-404.

[92] Li J, Li X X, Xu W H,. Antifibrotic effects of luteolin on hepatic stellate cells and liver fibrosis by targeting AKT/mTOR/p70S6K and TGF-β/Smad signalling pathways [J]., 2015, 35(4): 1222-1233.

[93] 李星霞, 李婕, 王紹展, 等. 木犀草素對(duì)肝纖維化進(jìn)程中肝細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的抑制作用 [J]. 中國(guó)藥房, 2014, 25(19): 1729-1732.

[94] Geng Y, Sun Q, Li W,. The common dietary flavonoid myricetin attenuates liver fibrosis in carbon tetrachloride treated mice [J]., 2017, doi: 10.1002/ mnfr.201600392.

[95] 許妍妍. 二氫楊梅素對(duì)四氯化碳致肝纖維化大鼠防護(hù)作用及其機(jī)制研究 [J]. 世界臨床藥物, 2017, 38(8): 522-527.

[96] 許紫薇. 二氫楊梅素通過(guò)鐵自噬途徑抑制鐵過(guò)載誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞活化 [D]. 衡陽(yáng): 南華大學(xué), 2018.

[97] 方會(huì)龍, 王俊杰, 陳美姿, 等. 二氫楊梅素治療血吸蟲(chóng)病肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2010, 15(4): 381-384.

[98] Ma J Q, Sun Y Z, Ming Q L,. Ampelopsin attenuates carbon tetrachloride-induced mouse liver fibrosis and hepatic stellate cell activation associated with the SIRT1/TGF-β1/Smad3 and autophagy pathway [J]., 2019, 77: 105984.

[99] Ji J, Yu Q, Dai W Q,. Apigenin alleviates liver fibrosis by inhibiting hepatic stellate cell activation and autophagy via TGF-β1/Smad3 and p38/PPARα pathways [J]., 2021, 2021: 6651839.

[100] 張碩, 袁希平, 洪波, 等. 芹菜素對(duì)血吸蟲(chóng)病小鼠肝纖維化的影響 [J]. 營(yíng)養(yǎng)學(xué)報(bào), 2012, 34(6): 591-594.

[101] Zheng S H, Cao P C, Yin Z Q,. Apigenin protects mice against 3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine-induced cholestasis [J]., 2021, 12(5): 2323-2334.

[102] Ciceu A, Balta C, Herman H,. Complexation with random methyl-β-cyclodextrin and (2-hidroxypropyl)-β-cyclodextrin enhancesanti-fibrotic and anti-inflammatory effects of chrysin via the inhibition of NF-κB and TGF-β1/smad signaling pathways and modulation of hepatic pro/anti-fibrotic miRNA [J]., 2021, 22(4): 1869.

[103] Balta C, Herman H, Boldura O M,. Chrysin attenuates liver fibrosis and hepatic stellate cell activation through TGF-β/Smad signaling pathway [J]., 2015, 240: 94-101.

[104] Wang X H, Gong G Q, Yang W H,. Antifibrotic activity of galangin, a novel function evaluated in animal liver fibrosis model [J]., 2013, 36(2): 288-295.

[105] 毛志江, 張碩, 王慶林. 根皮苷對(duì)血吸蟲(chóng)病小鼠肝纖維化的作用 [J]. 云南中醫(yī)中藥雜志, 2015, 36(7): 73-75.

[106] Deng G G, Wang J Z, Zhang Q Y,. Hepatoprotective effects of phloridzin on hepatic fibrosis induced by carbon tetrachloride against oxidative stress-triggered damage and fibrosis in rats [J]., 2012, 35(7): 1118-1125.

[107] Feng J, Wang C F, Liu T,. Procyanidin B2 inhibits the activation of hepatic stellate cells and angiogenesis via the Hedgehog pathway during liver fibrosis [J]., 2019, 23(9): 6479-6493.

[108] 李杰, 李軍, 李莎, 等. 原花青素抑制硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞的活化而緩解肝纖維化 [J]. 畜牧與獸醫(yī), 2012, 44(S1): 357.

[109] 陸國(guó)輝, 李艷茹. 低聚原花青素對(duì)大鼠肝纖維化氧化損傷的影響 [J]. 藥學(xué)研究, 2017, 36(6): 319-321.

[110] 王玉涵, 展凡, 程卉, 等. 表兒茶素對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)肝纖維化大鼠的干預(yù)作用 [J]. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2020, 39(1): 50-55.

[111] Geng W J, Zhou G Y, Zhao B Y,. Liquiritigenin suppresses the activation of hepatic stellate cells via targeting miR-181b/PTEN axis [J]., 2020, 66: 153108.

[112] Lee E H, Park K I, Kim K Y,. Liquiritigenin inhibits hepatic fibrogenesis and TGF-β1/smad with hippo/YAP signal [J]., 2019, 62: 152780.

[113] Liu N, Feng J, Lu X Y,. Isorhamnetin inhibits liver fibrosis by reducing autophagy and inhibiting extracellular matrix formation via the TGF-β1/Smad3 and TGF-β1/p38 MAPK pathways [J]., 2019, 2019: 6175091.

[114] Shen M, Guo M, Wang Z Y,. ROS-dependent inhibition of the PI3K/Akt/mTOR signaling is required for Oroxylin A to exert anti-inflammatory activity in liver fibrosis [J]., 2020, 85: 106637.

[115] Bian M L, He J L, Jin H H,. Oroxylin A induces apoptosis of activated hepatic stellate cells through endoplasmic reticulum stress [J]., 2019, 24(11/12): 905-920.

[116] 王飛蝦. 千層紙素A下調(diào)LDH-A阻斷HSC有氧糖酵解依賴(lài)性收縮抗肝纖維化的機(jī)制研究 [D]. 南京: 南京中醫(yī)藥大學(xué), 2019.

[117] 張晨曦. 千層紙素A抑制YAP/HIF-1α信號(hào)通路抗肝纖維化中血管生成的機(jī)制研究 [D]. 南京: 南京中醫(yī)藥大學(xué), 2018.

[118] Lin X, Chen Y X, Lv S J,.isoorientin attenuates CCl4-induced hepatic fibrosis in rats via modulation of NF-κB and TGF-β1/smad signaling pathways [J]., 2015, 28(1): 305-312.

[119] Bai F C, Huang Q F, Wei J B,.isoorientin-2″--α--arabinopyranosyl ameliorates porcine serum-induced immune liver fibrosis by inhibiting NF-κB signaling pathway and suppressing HSC activation [J]., 2018, 54: 60-67.

[120] 陳永欣, 盧春遠(yuǎn), 呂淑娟, 等. 滿(mǎn)天星異葒草苷對(duì)CCl4致肝纖維化大鼠NF-κB信號(hào)通路的影響 [J]. 中藥材, 2016, 39(10): 2318-2323.

[121] 陳永欣, 黃權(quán)芳, 林興, 等. 滿(mǎn)天星異葒草苷對(duì)大鼠酒精性肝纖維化保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2013, 38(21): 3726-3730.

[122] 周玲. 紫花牡荊素靶向TGF-β/Smad信號(hào)通路減輕肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究 [D]. 廣州: 南方醫(yī)科大學(xué), 2016.

[123] Vonglorkham S, 喬倩, 龐小紅, 等. 基于PI3K/Akt信號(hào)通路研究異牡荊素對(duì)大鼠肝星狀細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作用及其機(jī)制 [J]. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2020, 37(2): 182-187.

[124] Zhou L, Dong X Y, Wang L L,. Casticin attenuates liver fibrosis and hepatic stellate cell activation by blocking TGF-β/Smad signaling pathway [J]., 2017, 8(34): 56267-56280.

[125] 張蒙蒙. 植物雌激素毛蕊異黃酮對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化的肝臟保護(hù)作用及機(jī)制 [D]. 合肥: 安徽醫(yī)科大學(xué), 2020.

[126] 鄧坦. 雌激素受體β介導(dǎo)植物雌激素毛蕊異黃酮對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞活化，增殖和遷移的抑制作用 [D]. 合肥: 安徽醫(yī)科大學(xué), 2019.

[127] Zhu Z H, Hu R Y, Li J D,. Alpinetin exerts anti-inflammatory, anti-oxidative and anti-angiogenic effects through activating the Nrf2 pathway and inhibiting NLRP3 pathway in carbon tetrachloride-induced liver fibrosis [J]., 2021, 96: 107660.

[128] Zhou C, Li D, Ding C R,. Involvement of SIRT1 in amelioration of schistosomiasis-induced hepatic fibrosis by genistein [J]., 2021, 220: 105961.

[129] Ganai A A, Husain M. Genistein attenuates-GalN induced liver fibrosis/chronic liver damage in rats by blocking the TGF-β/Smad signaling pathways [J]., 2017, 261: 80-85.

[130] 莫曉暉, 梁韜. 葛根素對(duì)四氯化碳所誘導(dǎo)肝纖維化大鼠的干預(yù)作用及對(duì)TLR-4、NF-κB、AP-1的影響 [J]. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2017, 37(14): 1348-1351.

[131] 司晶, 唐露, 李臣誠(chéng), 等. 肝纖維化的發(fā)病機(jī)制及其治療藥物研究進(jìn)展 [J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2021, 45(3): 205-211.

[132] 王詩(shī)洋, 王梟, 徐祖清, 等. 苦杏仁苷通過(guò)抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)減輕四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化作用 [J]. 現(xiàn)代免疫學(xué), 2020, 40(6): 471-475.

[133] 蔡欣池, 崔萬(wàn)麗. 肝纖維化發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展 [J]. 吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào), 2021, 42(2): 141-143.

[134] 何國(guó)鑫, 陳華國(guó), 鄧青芳, 等. 黃酮類(lèi)化合物抗肝損傷的作用機(jī)制研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2019, 36(12): 1583-1591.

[135] 吳曉明, 何強(qiáng), 尤圣杰, 等. 中藥復(fù)方抗肝纖維化作用機(jī)制研究概述 [J]. 北京中醫(yī)藥, 2021, 40(6): 675-680.

[136] 王瑩, 徐渴陽(yáng), 包劍鋒. 細(xì)胞自噬對(duì)氧化應(yīng)激通路的調(diào)節(jié)及其對(duì)肝纖維化的影響 [J]. 中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志, 2020, 30(14): 1716-1718.

[137] 呂曼, 王文佶, 馬文靚, 等. 自噬在不同肝病治療中的潛在作用 [J]. 醫(yī)學(xué)研究雜志, 2020, 49(12): 9-12.

[138] 鄭洋, 徐燦麗, 盧能源, 等. 基于肝星狀細(xì)胞自噬和凋亡探討莪術(shù)醇抗肝纖維化的作用機(jī)制 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2022, 47(3): 730-736.

[139] Lucantoni F, Martínez-Cerezuela A, Gruevska A,. Understanding the implication of autophagy in the activation of hepatic stellate cells in liver fibrosis: Are we there yet? [J]., 2021, 254(3): 216-228.

[140] 鄧羊羊, 葛善飛, 余燕青, 等. 肝纖維化相關(guān)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及潛在治療策略 [J]. 臨床肝膽病雜志, 2020, 36(5): 1141-1145.

[141] 岳彩飛, 洪汝濤, 徐德祥, 等. 褪黑素對(duì)PDGF誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞中JAK2/STAT3信號(hào)通路的影響 [J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2020, 36(3): 403-407.

[142] 朱其榮, 喻雪琴, 陳芳, 等. 信號(hào)傳導(dǎo)通路在肝纖維化發(fā)生機(jī)制中的研究進(jìn)展 [J]. 山東醫(yī)藥, 2019, 59(11): 109-112.

[143] 張?jiān)婄? 喻雪琴, 陳芳, 等. Wnt信號(hào)通路在肝星狀細(xì)胞激活中作用的研究進(jìn)展 [J]. 山東醫(yī)藥, 2019, 59(19): 98-101.

[144] 姜玥, 韓向暉, 王春麗, 等. 中藥抑制肝星狀細(xì)胞活化治療肝纖維化研究進(jìn)展 [J]. 世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2019, 21(3): 431-436.

[145] 侯艷鋒, 李暉, 梁瀠丹, 等. 肝纖維化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究進(jìn)展 [J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2014, 24(6): 375-377.

[146] 張望, 萬(wàn)義鵬, 朱萱. Notch信號(hào)通路在肝纖維化中的研究進(jìn)展 [J]. 天津醫(yī)藥, 2021, 49(7): 773-777.

[147] 張艷培, 梁健, 鄧鑫, 等. 淺析肝纖維化發(fā)生機(jī)制 [J]. 大眾科技, 2021, 23(2): 41-44.

[148] 陳方園, 涂傳濤. Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在肝纖維化形成中的作用與分子機(jī)制 [J]. 中國(guó)肝臟病雜志: 電子版, 2020, 12(4): 23-28.

[149] 朱慧, 平鍵, 徐列明. NF-κB通路在肝纖維化進(jìn)展和中藥抗肝纖維化機(jī)制中的作用 [J]. 臨床肝膽病雜志, 2018, 34(4): 858-861.

[150] 張曉倩, 楊慧, 張曉華. Nrf2/HO-1信號(hào)通路在慢性肝病中的研究 [J]. 中國(guó)肝臟病雜志: 電子版, 2017, 9(3): 36-39.

[151] 曹玲娟, 龔慧, 顏苗, 等. Nrf2-ARE信號(hào)通路參與肝臟疾病病理機(jī)制研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2015, 31(8): 1057-1061.

[152] Lei Y, Wang Q L, Shen L,. microRNA-101 suppresses liver fibrosis by downregulating PI3K/Akt/mTOR signaling pathway [J]., 2019, 43(5): 575-584.

[153] 李碩熙, 王炳予, 楊磊, 等. 芪參湯通過(guò)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抗肝纖維化的機(jī)制研究 [J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2020, 26(12): 905-909.

Research progress on effects of flavonoids against hepatic fibrosis and their mechanisms

MA Ting, KUANG Xiao-lan, CAI Wan-na, LIU Bo, XU Fang-fang

The Second Affiliated Hospital, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510006, China

Hepatic fibrosis is a wound repair process carried out by the liver for various acute and chronic hepatic injuries. The main pathological features are excessive proliferation and abnormal deposition of extracellular matrix. Its continuous development will deteriorate into hepatic cirrhosis, hepatic carcinoma and other diseases. Hepatic fibrosis is reversible, and alleviating or reversing hepatic fibrosis is considered an important means to prevent hepatic cirrhosis and hepatic cancer. Studies have shown that a variety of flavonoids have anti-hepatic fibrosis effects, and their mechanisms are related to anti-inflammation, anti-oxidative stress, anti-apoptosis, and inhibiting abnormal accumulation of extracellular matrix. Flavonoids reduce or reverse the process of hepatic fibrosis through multiple pathways and multiple targets, and have received much attention from scholars in recent years. Flavonoids with anti-hepatic fibrosis activities and their mechanism of action reported at home and abroad in the past ten years were summarized in this paper, in order to provide reference for development of anti-hepatic fibrosis flavonoid drugs.

flavonoids; hepatic fibrosis; mechanism; signal pathway; anti-inflammation; anti-oxidative stress; anti-apoptosis

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)13 - 4146 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.13.028

2022-02-18

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82173700）；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81703379）；廣州市科技局項(xiàng)目（202102021213）；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2018B020207008）；廣州市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目（202002010004）

馬 婷（1994—），女，碩士研究生，主要從事中藥抗肝纖維化研究。E-mail: 13207719087@163.com

徐方方，女，副研究員，碩士生導(dǎo)師，主要從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究。E-mail: xudubfang@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]