呂紅艷

(濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院兒科，山東 濟(jì)寧 272000)

1 氟哌啶醇藥理作用

氟哌啶醇在臨床上是一種非常重要的抗精神分裂藥，有較強(qiáng)的多巴胺受體拮抗作用及促進(jìn)多巴胺轉(zhuǎn)化的功效，能夠抗幻覺和抗興奮，還具有鎮(zhèn)吐和鎮(zhèn)靜的功效，對(duì)精神疾病引起的行為沖動(dòng)和焦慮等癥狀有非常好的療效，主要用作治療多種急性或慢性精神分裂癥、抽動(dòng)障礙和躁狂癥等。

2 氟哌啶醇聯(lián)合用藥的臨床應(yīng)用

2.1 兒童抽動(dòng)障礙 兒童抽動(dòng)障礙(tic disorder，TD)是一種發(fā)病于兒童群體、以抽動(dòng)為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)精神類疾病。該疾病在臨床上伴多種共患病，一部分患病兒童表現(xiàn)為難治性，基于該疾病的臨床特點(diǎn)及病程的長(zhǎng)短，可以分為短暫性兒童抽動(dòng)障礙、慢性兒童抽動(dòng)障礙和Tourette綜合征3種類型，與5-羥色胺、中樞神經(jīng)遞質(zhì)、去甲腎上腺素及氨基酸失衡相關(guān)，也有研究發(fā)現(xiàn)兒童抽動(dòng)障礙的發(fā)生與免疫系統(tǒng)對(duì)病原體免疫過度有關(guān)[1]。目前臨床上多使用氟哌啶醇藥物治療兒童抽動(dòng)障礙，多采用單一服藥方案，但單獨(dú)使用該藥物治療的總有效率較低[2]，停藥后極容易復(fù)發(fā)且治療周期較長(zhǎng)，不良反應(yīng)也相對(duì)較多。本文對(duì)臨床上氟哌啶醇聯(lián)合用藥成功治療兒童抽動(dòng)障礙的案例進(jìn)行總結(jié)，為臨床治療提供參考。

2.1.1 氟哌啶醇和菖麻熄風(fēng)片聯(lián)合應(yīng)用 曹杏等[3]對(duì)聯(lián)用氟哌啶醇和菖麻熄風(fēng)片治療兒童抽動(dòng)癥的療效進(jìn)行觀察，將就診的104例患兒隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組使用2 mg·d-1氟哌啶醇來治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上再加用定量的菖麻熄風(fēng)片，治療2個(gè)月后，參照耶魯抽動(dòng)癥整體嚴(yán)重程度量表(YGTSS)得分減分率評(píng)價(jià)臨床療效，對(duì)照組和試驗(yàn)組的有效率分別為82.69%和96.15%，且試驗(yàn)組的血清神經(jīng)遞質(zhì)和免疫指標(biāo)水平較治療前改善情況要優(yōu)于對(duì)照組，在之后的3個(gè)月隨訪中對(duì)照組和試驗(yàn)組的復(fù)發(fā)率分別為2.08%和17.50%，研究結(jié)果表明抽動(dòng)癥患兒聯(lián)用氟哌啶醇和菖麻熄風(fēng)片可以對(duì)癥狀、神經(jīng)遞質(zhì)及免疫水平進(jìn)行改善，同時(shí)降低復(fù)發(fā)率。

2.1.2 氟哌啶醇和五維賴氨酸顆粒聯(lián)合應(yīng)用 伍紅星等[4]聯(lián)用氟哌啶醇和五維賴氨酸顆粒治療兒童抽動(dòng)癥，選取收治的150例抽動(dòng)癥患兒作為研究對(duì)象，對(duì)照組使用0.5～2 mg·d-1的氟哌啶醇來治療，試驗(yàn)組另外再聯(lián)合五維賴氨酸顆粒用藥，3個(gè)月治療后，以YGTSS評(píng)分為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組和試驗(yàn)組的有效率分別為73.33%和90.67%，兩組患兒治療后的肌肉功能、腎功能和神經(jīng)功能指標(biāo)較治療前均有一定的改善，試驗(yàn)組對(duì)于肌肉功能和神經(jīng)功能的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組。五維賴氨酸顆粒主要成分為賴氨酸，有修復(fù)受損神經(jīng)組織的作用[5]，與氟哌啶醇聯(lián)用，可有效改善抽動(dòng)癥患兒的肌肉功能和神經(jīng)功能指標(biāo)，且未顯示不良反應(yīng)發(fā)生率增加。

2.1.3 氟哌啶醇和阿立哌唑聯(lián)合應(yīng)用 殷菡等[6]對(duì)聯(lián)用氟哌啶醇和阿立哌唑治療兒童抽動(dòng)癥的療效進(jìn)行觀察，以收治的200例多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒為研究對(duì)象，隨機(jī)將其分為兩個(gè)組，對(duì)照組使用2.5～10 mg·d-1劑量的阿立哌唑治療，試驗(yàn)組則在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上加用0.25～6 mg·d-1劑量的氟哌啶醇，治療1個(gè)月后，通過YGTSS評(píng)分對(duì)兩組治療結(jié)果進(jìn)行比較，對(duì)照組和試驗(yàn)組的有效率分別為91.0%和98.0%，試驗(yàn)組對(duì)患兒肌肉功能、社會(huì)功能和神經(jīng)功能的改善均優(yōu)于對(duì)照組。阿立哌唑?qū)?-羥色胺2A和5-羥色胺1A受體具有拮抗與激動(dòng)活性，是臨床上應(yīng)用非常廣泛的抗精神病類藥物[7]，聯(lián)用氟哌啶醇，可進(jìn)一步提高抽動(dòng)障礙治療效果，改善患兒肌肉功能、神經(jīng)功能及社會(huì)功能。

2.1.4 氟哌啶醇和托吡酯聯(lián)合應(yīng)用 陸聰?shù)萚8]聯(lián)合氟哌啶醇和托吡酯用來治療兒童抽動(dòng)障礙，選取YGTSS評(píng)分不小于25分的210例患兒進(jìn)行研究，對(duì)照組采用托吡酯(0.5～5 mg·d-1)治療，試驗(yàn)組采用氟哌啶醇(1～3 mg·d-1)和托吡酯聯(lián)用治療，治療8周后，以YGTSS評(píng)分?jǐn)?shù)值評(píng)價(jià)藥物的臨床療效，同時(shí)用副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)評(píng)價(jià)治療過程中的副作用，對(duì)照組和試驗(yàn)組有效率分別為80.00%和91.43%。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組對(duì)的TESS評(píng)分稍高，但是數(shù)據(jù)差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

張穎[9]將收治的79例兒童抽動(dòng)癥患兒隨機(jī)分組，對(duì)照組采用托吡酯[0.5～2 mg·(kg·d)-1]來治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上每天再加用2～6 mg·kg-1劑量的氟哌啶醇，以探討氟哌啶醇與托吡酯聯(lián)合用藥治療兒童抽動(dòng)癥的安全性和臨床治療效果。以YGTSS評(píng)分為療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，3個(gè)月療程對(duì)照組和試驗(yàn)組的治療總有效率分別為95.0%和71.8%，6個(gè)月療程對(duì)照組和試驗(yàn)組的治療總有效率分別為85.0%和30.8%，長(zhǎng)期和近期治療中，聯(lián)合用藥的療效更為顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

托吡酯選擇性阻斷鈉離子通道，加強(qiáng)γ-氨基丁酸受體的作用，降低興奮性，同時(shí)也有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的作用[10]，與氟哌啶醇聯(lián)用，二者起到協(xié)同治療作用，可增強(qiáng)兒童抽動(dòng)障礙療效，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.1.5 氟哌啶醇和靜靈口服液聯(lián)合應(yīng)用 高超等[11]對(duì)聯(lián)用氟哌啶醇和靜靈口服液治療兒童Tourette綜合征的療效進(jìn)行觀察，將收治的150例Tourette綜合征患兒隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組使用0.5～4 mg·d-1的氟哌啶醇治療，試驗(yàn)組再加用靜靈口服液輔助治療，收集及統(tǒng)計(jì)注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)評(píng)分及YGTSS評(píng)分對(duì)兩組治療結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果表明對(duì)照組和試驗(yàn)組有效率分別為70.67%和94.67%，試驗(yàn)組的不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。靜靈口服液與氟哌啶醇聯(lián)用，可增強(qiáng)兒童抽動(dòng)癥療效，顯著降低患兒YGTSS評(píng)分及ADHD評(píng)分[12]，嗜睡、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生少。

2.1.6 氟哌啶醇和可樂定透皮貼聯(lián)合應(yīng)用 高超等[13]對(duì)聯(lián)合用氟哌啶醇和可樂定透皮貼用藥治療患兒難治性Tourette綜合征的效果進(jìn)行研究，以40例難治性Tourette綜合征患病兒童作為研究對(duì)象，經(jīng)0.5～4 mg·d-1劑量的氟哌啶醇與可樂定透皮貼劑(1.0～6 mg/周)聯(lián)合用藥治療后，患兒的YGTSS評(píng)分和ADHD評(píng)分表明治療后較治療前有明顯的改善。在治療前，患兒的血清IFN-γ和IL-13水平明顯高于健康兒童，經(jīng)治療后血清IFN-γ、IL-13水平均有顯著地改善。氟哌啶醇聯(lián)合可樂定透皮貼劑用藥，對(duì)改善患兒臨床癥狀的效果明顯，未出現(xiàn)心肌酶譜及肝腎功能異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)，但有微輕的皮疹、困倦等不良反應(yīng)發(fā)生。

2.1.7 氟哌啶醇和寧動(dòng)顆粒聯(lián)合應(yīng)用 馮碧紅等[14]對(duì)聯(lián)合用氟哌啶醇和寧動(dòng)顆粒用藥治療兒童抽動(dòng)穢語綜合征的效果進(jìn)行探討，對(duì)照組使用0.5～4 mg·d-1的氟哌啶醇治療，而試驗(yàn)組在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上再加用寧動(dòng)顆粒，通過YGTSS評(píng)分對(duì)兩組治療結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果表明對(duì)照組和試驗(yàn)組有效率分別為66.6%和91.6%，治療后試驗(yàn)組患兒的炎性因子水平和T淋巴免疫細(xì)胞水平的改善情況比對(duì)照組更優(yōu)，并且試驗(yàn)組患兒的不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。寧動(dòng)顆粒與氟哌啶醇聯(lián)用，可增強(qiáng)治療效果，對(duì)炎性因子和T淋巴免疫細(xì)胞水平調(diào)節(jié)明顯。

2.2 精神分裂癥 精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，是一種極為常見的精神類疾病，一般在青壯年時(shí)期開始緩慢發(fā)病或亞急性發(fā)病，臨床表現(xiàn)為情感、思維、感知覺等多方面精神障礙[15-16]。精神分裂癥的治療以單一用藥治療為主，聯(lián)合應(yīng)用治療一般為高效價(jià)和低效價(jià)抗精神病藥輔助聯(lián)用。本部分對(duì)臨床上氟哌啶醇的聯(lián)合用藥治療精神分裂癥進(jìn)行總結(jié)，為臨床治療提供參考。

2.2.1 氟哌啶醇和氯普噻噸聯(lián)合應(yīng)用 劉爽等[17]對(duì)聯(lián)合氟哌啶醇和氯普噻噸用藥來治療難治性精神分裂癥的效果進(jìn)行研究，將收治的100例難治性精神分裂癥患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組采用氟哌啶醇(50～500 mg·d-1)治療，而試驗(yàn)組同時(shí)加用50～600 mg·d-1劑量的氯普噻噸輔助治療，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)為主要或全部的精神癥狀消失，同時(shí)自知力也恢復(fù)，能夠適應(yīng)日常生活。經(jīng)過3個(gè)月治療后，對(duì)照組和試驗(yàn)組的有效率分別為78.00%和94.00%。試驗(yàn)組漢密頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分、PANSS評(píng)分、個(gè)人和社會(huì)功能量表(PSP)評(píng)分及血清炎性因子水平改善明顯優(yōu)于對(duì)照組。氯普噻噸作為硫雜蒽結(jié)構(gòu)的抗精神病藥物，在體內(nèi)阻斷多巴胺受體進(jìn)而發(fā)揮藥效作用[18]，與氟哌啶醇聯(lián)用，可改善難治性精神分裂癥治療效果，緩解抑郁情緒并改善血清炎性因子的水平。

2.2.2 氟哌啶醇和阿立哌唑聯(lián)合應(yīng)用 蔡三江等[19]對(duì)聯(lián)合氟哌啶醇及阿立哌唑用藥來治療殘留型精神分裂癥的療效進(jìn)行研究，以收治的50例殘留型精神分裂癥患者為研究對(duì)象，對(duì)照組采用阿立哌唑(10 mg·d-1)來治療，試驗(yàn)組同時(shí)加用50 mg/三周的氟哌啶醇，以PANSS評(píng)分作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，TESS評(píng)分評(píng)價(jià)治療的副作用，治療6周后，試驗(yàn)組PANSS評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)改善程度明顯地優(yōu)于對(duì)照組，但是兩組TESS評(píng)分基本一致。殘留型精神分裂癥復(fù)發(fā)率高，患者需長(zhǎng)期服藥，但因藥物不良反應(yīng)較明顯，會(huì)使患者服藥依從性不斷下降。氟哌啶醇與阿立哌唑本身不良反應(yīng)發(fā)生率低，聯(lián)用起到協(xié)同治療的作用，可提高殘留型精神分裂癥治療效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率沒有明顯增加，提高了服藥的依從性，改善了整體預(yù)后。

2.2.3 氟哌啶醇和氯氮平聯(lián)合應(yīng)用 孫旱雨[20]通過聯(lián)用氟哌啶醇與氯氮平來治療臨床上難治性的精神分裂癥，對(duì)照組采用氯氮平(25～100 mg·d-1)治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上加用5～30 mg·d-1劑量的氟哌啶醇，以PANSS評(píng)分為療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，研究結(jié)果表明，對(duì)照組和試驗(yàn)組的治療有效率分別為26.92%和55.56%，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為34.62%和11.11%。

李優(yōu)明等[21]對(duì)聯(lián)合氟哌啶醇集氯氮平用藥來治療臨床上難治性的精神分裂癥進(jìn)行了研究，以收治的64例難治性精神分裂患者為研究對(duì)象，對(duì)照組采用氯氮平(25～400 mg·d-1)治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上同時(shí)加用5～40 mg·d-1劑量的氟哌啶醇，以BPRS評(píng)分為療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組的總有效率為71.87%，試驗(yàn)組的總有效率為93.75%。試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率為9.37%，遠(yuǎn)低于對(duì)照組的31.25%。

關(guān)振龍[22]隨機(jī)將收治的60例難治性精神分裂癥患兒分為兩個(gè)組，對(duì)照組使用25～200 mg·d-1劑量的氯氮平治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上再加用5～20 mg·d-1劑量的氟哌啶醇，以考察氟哌啶醇聯(lián)合氯氮平用藥治療精神分裂癥的安全性和臨床療效。統(tǒng)計(jì)PANSS減分率作為為評(píng)判臨床療效的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組和試驗(yàn)組的臨床治療的有效率分別是73.33%和93.33%，相應(yīng)的不良反應(yīng)的發(fā)生率依次為30.00%及6.67%。

氯氮平是一種非典型的抗精神病藥物，其藥物不良反應(yīng)較大，因此臨床應(yīng)用受到了一定的限制。氟哌啶醇與氯氮平聯(lián)用，對(duì)于難治性的精神分裂癥的治療效果更優(yōu)，并且其不良反應(yīng)的發(fā)生率更低，藥物間相互作用明顯降低，提高治療的安全性和患者的依從性。

2.2.4 氟哌啶醇和喹硫平聯(lián)合應(yīng)用 魏保華[23]對(duì)聯(lián)合氟哌啶醇和喹硫平用藥治療精神分裂癥急性期興奮激越，對(duì)本院收治的40例患兒進(jìn)行隨機(jī)分組，對(duì)照組使用4～10 mg·d-1氟哌啶醇來治療，試驗(yàn)組則在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上再加用400 mg·d-1喹硫平，采用PANSS-EC減分值量表評(píng)估治療療效，對(duì)照組和試驗(yàn)組的治療有效率分別為50.0%和80.0%，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為85.0%和25.0%。

王娟等[24]聯(lián)合應(yīng)用氟哌啶醇和喹硫平對(duì)精神分裂癥患者激越行為的影響進(jìn)行了研究，以科室收治的115例精神分裂癥患兒為研究對(duì)象，對(duì)對(duì)照組患兒采用100～750 mg·d-1喹硫平來治療，試驗(yàn)組則在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上再加用2～20 mg·d-1氟哌啶醇，以基線PANSS總分減分率來評(píng)估治療療效，對(duì)照組和試驗(yàn)組的治療有效率分別為87.3%和96.7%，兩組患者激越行為評(píng)分均比治療前降低，且試驗(yàn)組對(duì)患者激越行為的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)照組和試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21.7%和21.8%，兩組發(fā)生的不良反應(yīng)均為輕中度。

楊建華[25]對(duì)聯(lián)合氟哌啶醇和喹硫平用藥治療難治性精神分裂癥的臨床效果與療效進(jìn)行了研究，對(duì)照組使用25～150 mg·d-1氯氮平來治療，試驗(yàn)組使用200～700 mg·d-1喹硫平合并2～20 mg·d-1氟哌啶醇，以PANSS評(píng)分為臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組和試驗(yàn)組的治療有效率分別為66.6%和63.6%，兩組療效差異基本一致，對(duì)照組不良反應(yīng)的發(fā)生率卻明顯地高于試驗(yàn)組。

喹硫平為一種新型抗精神病藥物，在臨床治療中的不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，該藥物不作用于對(duì)腎上腺素能受體和苯二氮卓類受體，較少出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，患者的服藥依從性高。氟哌啶醇與喹硫平聯(lián)用，治療患者的精神分裂癥急性期興奮激越效果顯著，起效更快，同時(shí)不良反應(yīng)少且癥狀輕微，安全可靠。

2.2.5 氟哌啶醇和齊拉西酮聯(lián)合應(yīng)用 林三妹[26]對(duì)聯(lián)用氟哌啶醇和齊拉西酮治療陰性癥狀精神分裂癥的療效進(jìn)行觀察，以收治的124例陰性癥狀精神分裂癥患者為研究對(duì)象，對(duì)照組采用40～160 mg·d-1齊拉西酮治療，相應(yīng)的試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上另外加用25～50 mg·d-1氟哌啶醇，采用PANSS評(píng)分為治療療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，治療8周后，對(duì)照組和試驗(yàn)組的治療有效率分別為85.5%和98.4%，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.9%和1.6%，試驗(yàn)組PANSS評(píng)分改善明顯優(yōu)于對(duì)照組。

馮竹娥等[27]將收治的60例精神分裂癥患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組采用齊拉西酮(20～120 mg·d-1)來治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上再加用2～8 mg·d-1劑量的氟哌啶醇輔助治療，以探討氟哌啶醇與齊拉西酮聯(lián)合用藥治療伴有頑固性幻聽癥狀的精神分裂癥的安全性和臨床治療效果。以PANSS評(píng)分和幻聽量表(AHRS)評(píng)分為療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)組的PANSS評(píng)分及AHRS評(píng)分與對(duì)照組相比均有大幅度改善，兩組患者均有輕微的不良反應(yīng)發(fā)生。

齊拉西酮為一種非典型新型抗精神病藥物，同為多巴胺受體拮抗劑，該藥物在治療中會(huì)出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)。采用氟哌啶醇與齊拉西酮聯(lián)合應(yīng)用治療，對(duì)患者治療效果良好，明顯減少不良反應(yīng)，可明顯改善患者預(yù)后。

2.2.6 氟哌啶醇和利培酮聯(lián)合應(yīng)用 劉云等[28]對(duì)聯(lián)用氟哌啶醇和利培酮治療急性期精神分裂癥患者激越行為的療效進(jìn)行觀察，以收治的165例伴有興奮沖動(dòng)行為的精神分裂癥患者為研究對(duì)象，對(duì)照組采用5～20 mg·d-1氟哌啶醇治療，相應(yīng)的試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上另外加用2～6 mg·d-1利培酮，采用PANSS-興奮沖動(dòng)因子評(píng)分為治療療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，在短時(shí)間內(nèi)，試驗(yàn)組患者的多種激越行為都有所控制和改善，與對(duì)照組患兒相比具有較明顯的療效。

采用氟哌啶醇與利培酮短期聯(lián)合應(yīng)用治療，對(duì)急性期精神分裂癥患者激越行為的治療效果良好。

3 聯(lián)合用藥小結(jié)

為方便醫(yī)生在臨床上查詢和使用目前的聯(lián)合用藥方案，對(duì)本文綜述的氟哌啶醇聯(lián)合用藥治療兒童抽動(dòng)障礙及精神分裂癥的臨床案例總結(jié)至表1。

表1 氟哌啶醇聯(lián)合用藥治療兒童抽動(dòng)障礙及精神分裂癥的臨床案例總結(jié)

4 總結(jié)

綜上所述，在治療兒童抽動(dòng)障礙和精神分裂癥的過程中，聯(lián)合使用氟哌啶醇與其他藥物比單獨(dú)使用其中某一藥物的療效和安全性都有顯著提高。由此可見，氟哌啶醇聯(lián)合用藥在兒童抽動(dòng)障礙及精神分裂癥治療中具有十分重要學(xué)術(shù)價(jià)值和實(shí)踐意義，值得在臨床上全面推廣應(yīng)用。