許濤 周暢

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院超聲科（湖北宜昌443000）

超聲波的熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)等特定的生物學(xué)效應(yīng)，使得超聲波除了可以利用生物組織的聲學(xué)特性進(jìn)行影像成像之外，也可以其特定的能量形式，通過特定的生物學(xué)效應(yīng)，發(fā)揮臨床治療作用［1］。其中超聲輔助溶栓技術(shù)就是利用超聲能量提高溶栓藥物在血栓中的滲透效率以優(yōu)化溶栓效果［2］，與靶向微泡聯(lián)合應(yīng)用，利用靶向微泡的定向靶向特性精準(zhǔn)遞送溶栓藥物至血栓部位，可增大藥物聚集濃度［3］，并利用空化效應(yīng)以及微泡的形變特性潛在地增強(qiáng)溶栓藥物在血栓中的滲透，以達(dá)到對(duì)特定部位血栓的精準(zhǔn)溶栓治療［4］。靶向載藥微泡介導(dǎo)的超聲輔助溶栓技術(shù)的發(fā)展日新月異，本文將就靶向微泡輔助溶栓的微泡分類、機(jī)制以及目前臨床應(yīng)用研究進(jìn)展開展綜述。

1 靶向微泡分類

臨床常用普通微泡多為非相變微泡，它的瞬態(tài)空化無(wú)法維持而不能在微循環(huán)中的血栓靶區(qū)完成安全范圍內(nèi)的藥物釋放［5］。因此，具有良好的聲學(xué)相變能力以維持穩(wěn)態(tài)空化且能目標(biāo)靶向的微泡制備成為溶栓的關(guān)鍵。在微泡表面裝載靶向部分，例如多糖、多肽、抗體、適配體和磁珠等小分子物質(zhì)，利用生物小分子的生物素-親和素相互作用特性或磁能定向引導(dǎo)，使得載藥靶向微泡能在血栓表面顯著富集以達(dá)到溶栓所需藥物濃度，以此來改善溶栓效果。目前研究多利用血凝塊成分的特異構(gòu)象與表達(dá)所提供的分子表位來選擇耦聯(lián)在微泡表面的靶向部分，主要是基于抗體或配體，也有在微泡表面耦聯(lián)磁珠，通過體外磁場(chǎng)的引導(dǎo)到達(dá)靶區(qū)并定向富集。不同靶向微泡的具體構(gòu)成及其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的機(jī)制示意圖見圖1。目前靶向溶栓微泡研究眾多，主要分為以下幾類。

圖1 不同靶向微泡的具體構(gòu)成及其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的機(jī)制示意圖Fig.1 The specific composition of different targeted microbubbles and the mechanism of their biological effects

1.1 纖維蛋白靶向微泡 纖維蛋白是血栓的主要成分，在動(dòng)靜脈血栓中的濃度都很高且不存在于正常的循環(huán)中，利用纖維蛋白作為微泡的特異性靶區(qū)，識(shí)別血栓并靶向富集可以提高微泡輔助溶栓的效價(jià)。氨基酸序列為Cys-Arg-Glu-Lys-Ala（CREKA）的短肽是一種對(duì)纖維蛋白有高親和力的多肽，體內(nèi)外研究均證實(shí)其修飾的結(jié)構(gòu)可在纖維蛋白沉積部位累積［6］。此類微泡在歸巢至血栓時(shí)靶向體不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)，結(jié)合穩(wěn)定性強(qiáng)，溶栓藥物富集率高。為進(jìn)一步提高CREKA 靶向多肽的穩(wěn)定性，ZHANG 等［7］利用環(huán)狀骨架的穩(wěn)定性，成功實(shí)現(xiàn)環(huán)肽18F-iCREKA 靶向微泡的合成，ZANUY 等［8］則利用Byn-Methy-Glu 氨基酸序列替換CREKA 氨基酸序列里的Glu，成功制備其類似物CRMeEKA，以提高多肽抗水解能力，超聲體外顯像證明這些微泡可以顯著提高超聲診斷血栓的敏感性和特異性。

1.2 RGDs 肽段靶向微泡 RGD 肽段（Arg-Gly-Asp-Ser）是介導(dǎo)血栓形成中血小板聚集的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）的拮抗劑［9］，GPⅡb/Ⅲa 具有RGD 肽段特異性識(shí)別結(jié)合位點(diǎn)，裝載RGD 肽段的靶向微泡既能通過拮抗血小板的聚集抑制血栓形成，也能通過釋放微泡內(nèi)封裝的溶栓藥物達(dá)到精準(zhǔn)溶栓。國(guó)內(nèi)研究學(xué)者應(yīng)用生物素-親和素系統(tǒng)橋接法成功制備RGD 及重組織纖溶酶原激活物（rt-PA）雙負(fù)載靶向微泡，并在體外血栓模型中驗(yàn)證了其靶向顯影的能力［10］。最近研究［11］發(fā)現(xiàn)，通過在修飾RGD 肽段側(cè)面半胱氨酸殘基之間以形成二硫鍵可提供更為穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)增強(qiáng)微泡滲透能力，而運(yùn)用RGD 基礎(chǔ)序列及其遠(yuǎn)端的氨基酸的協(xié)同調(diào)控作用也能影響主動(dòng)靶向體的特異性識(shí)別能力。

1.3 磁靶向微泡 一般情況下，微泡通過血液循環(huán)到達(dá)作用部位，而對(duì)于完全閉塞或血流瘀滯狀態(tài)的血管來說，靶向微泡僅能自由擴(kuò)散或慣性遷移到達(dá)血栓部位，微泡歸巢能力弱，定向富集能力差［12］。利用體外磁場(chǎng)引導(dǎo)表面耦聯(lián)磁珠的微泡，可使微泡在血栓靶區(qū)的定向富集［13-14］，這降低了生物小分子帶來的機(jī)體免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)避免了成分不同的血栓表面微泡富集率差異化顯著而致溶栓效果不穩(wěn)定［15］。將超磁性納米微粒連接于微泡表面，可在超聲下可視化監(jiān)測(cè)靶向微泡在磁場(chǎng)作用下的運(yùn)動(dòng)路徑及顯影變化。有研究成功利用靜電吸附在微泡表面交替沉積聚乙烯亞胺和磁性Fe3O4納米粒子構(gòu)建具有聲場(chǎng)和磁場(chǎng)雙重響應(yīng)特性的磁性靶向微泡，微泡可在磁場(chǎng)中定向運(yùn)動(dòng)并在靶區(qū)通過超聲輻照精準(zhǔn)釋放藥物［13］，這相對(duì)于耦聯(lián)抗體作為靶向體的微泡來說，其制備成本更低，歸巢能力可控性強(qiáng)。

2 靶向微泡介導(dǎo)超聲助溶栓機(jī)制

2.1 超聲波的生物學(xué)效應(yīng) 超聲波通過機(jī)械效應(yīng)、熱效應(yīng)、促進(jìn)血管活性酶表達(dá)等直接或間接機(jī)制促進(jìn)溶栓。聲波通過機(jī)械效應(yīng)產(chǎn)生強(qiáng)烈的振蕩，使纖維蛋白結(jié)構(gòu)變得松散，暴露溶栓位點(diǎn)或靶區(qū)，促進(jìn)與溶栓藥物或靶向微泡的結(jié)合［16］。據(jù)報(bào)道，在2 ～5 MHz 范圍內(nèi)，震源區(qū)的聲發(fā)射與裂解率呈正相關(guān)，振蕩產(chǎn)生的血塊碎片與紅細(xì)胞大小相似，這將不會(huì)造成血栓靶區(qū)下游血栓再形成。穩(wěn)定的空化效應(yīng)在血栓周圍形成微流不斷地產(chǎn)生剪切力，分離血栓中的紅細(xì)胞或離斷耦聯(lián)的血栓內(nèi)纖維分子，擴(kuò)大血栓間隙，提高溶栓藥物滲透率［17］。同時(shí)，超聲輻照產(chǎn)生的熱效應(yīng)可使得血栓局部升溫，加速纖維蛋白的酶解。此外，超聲波對(duì)于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的刺激作用可以提高一氧化氮合酶活性，這可以刺激微循環(huán)擴(kuò)張進(jìn)而改善灌注，在抑制血小板聚集的同時(shí)減少內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的生成，提高溶栓效率并降低再栓塞風(fēng)險(xiǎn)［18］。

2.2 靶向微泡的生物學(xué)效應(yīng) 靶向微泡和超聲波對(duì)于溶栓具有協(xié)同效應(yīng)，共同參與解聚血栓纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)，抑制血栓形成的過程。這得益于靶向微泡對(duì)血栓的特異性識(shí)別和深度穿透能力以及超聲輻照靶向微泡的空化效應(yīng)產(chǎn)生的協(xié)同作用。空化產(chǎn)生的能量使血栓表面發(fā)生爆裂，加速血栓形變裂解纖維蛋白，增大溶栓藥物與血栓的接觸面積［19］。KIM 等［20］通過分析射頻數(shù)據(jù)來評(píng)估靶向微泡輔助溶栓的效價(jià)，可視化記錄了纖溶酶滲入血栓的過程，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的推移，血栓網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)逐漸被侵蝕，表面發(fā)生塌陷，最終分解成微小的碎片。

3 助溶栓技術(shù)在臨床中的應(yīng)用

3.1 溶栓模式的探究 靶向微泡的粒徑、濃度、靶向方式、包埋藥物的選擇和劑量、超聲輻照激勵(lì)參數(shù)幅值、輻照時(shí)長(zhǎng)均會(huì)影響溶栓效價(jià)。既往研究證實(shí)溶栓效果與超聲輻照頻率呈反比，而超聲功率及輻照時(shí)長(zhǎng)可以在一定程度上提高微泡的占空比，影響溶栓效率［21］。曾瑤［2］在體外血栓模型中對(duì)超聲激勵(lì)參數(shù)幅值、占空比、輻照時(shí)間、微泡濃度進(jìn)行變量?jī)?yōu)化滴定，結(jié)果表明當(dāng)占空比低于5%時(shí)，溶栓率隨著占空比增加而增大，而當(dāng)占空比大于5%時(shí)溶栓率反而下降，這表明優(yōu)化占空比可以保證最大程度的溶栓效果，又可以降低超聲熱效應(yīng)帶來的副作用［22］。納米級(jí)脂質(zhì)體雙負(fù)載靶向微泡聯(lián)合超聲助溶栓效果更為顯著，而且通過延長(zhǎng)超聲波脈沖持續(xù)時(shí)間或改變脈沖重復(fù)頻率可以提高溶栓率，因?yàn)樵黾用}沖重復(fù)頻率直接導(dǎo)致占空比的提高，間接促進(jìn)了溶栓效率［5］。為了探索靶向微泡助溶技術(shù)在人類心血管系統(tǒng)的應(yīng)用價(jià)值，目前研究利用非人類靈長(zhǎng)動(dòng)物模擬人體的止血機(jī)制、血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境發(fā)現(xiàn)調(diào)整超聲輻照參數(shù)可完成對(duì)罪犯血管不同微環(huán)境的適應(yīng)［23］。然而，目前的靶向微泡多為了治療而設(shè)計(jì)，只能在低強(qiáng)度聚焦超聲（LIFU）的激勵(lì)下完成空化，釋放包埋的溶栓藥物發(fā)揮溶栓作用，這將是推廣靶向微泡輔助溶栓技術(shù)的一大瓶頸。因此，對(duì)微泡進(jìn)行改良以期在診斷超聲波的輻照下完成穩(wěn)態(tài)空化，能同時(shí)滿足對(duì)于血栓的診斷、治療、療效評(píng)估的需求，仍需要進(jìn)一步探索證明。再者，溶栓效率的差異受藥物選擇和量效關(guān)系的影響，靶向微泡載藥量的選擇和控制將直接關(guān)系到血管的再通和出血風(fēng)險(xiǎn)的控制，后續(xù)研究可對(duì)比分析精準(zhǔn)遞送不同溶栓藥物和載藥濃度對(duì)于溶栓效價(jià)的影響，這將會(huì)給臨床應(yīng)用靶向微泡輔溶栓安全劑量、溶栓方案的選擇提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.2 助溶栓技術(shù)在疾病模型中的應(yīng)用

3.2.1 缺血性腦卒中 腦血管栓塞引起腦血流灌注不足導(dǎo)致腦組織死亡，其有效時(shí)間窗內(nèi)的血運(yùn)重建治療將顯著降低患者致殘率［24］。既往研究者們不僅在腦血管模型中探索了靶向微泡介導(dǎo)超聲溶栓的療效，有研究還利用3D 打印技術(shù)構(gòu)建大腦中動(dòng)脈模型來研究靶向溶栓的意義，實(shí)驗(yàn)證實(shí)相比于普通微泡，纖維蛋白靶向微泡精準(zhǔn)遞送藥至責(zé)任血管，溶栓效果更佳［25］。3D 打印可能更真實(shí)地反映了大腦血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境，這為靶向微泡在人體血管內(nèi)的溶栓應(yīng)用提供了真實(shí)可靠的證據(jù)。VICTOR 等［26］在大腦中動(dòng)脈血栓模型中利用永磁體引導(dǎo)磁性微泡輔助溶栓，其在血栓靶區(qū)的穩(wěn)定空化率提高了3 倍，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)血栓裂解率因?yàn)榘邢蛭⑴莸囊腼@著增加。與既往利用纖維蛋白及血小板膜蛋白抗體等生物分子表位靶向不同，這是首例利用其他靶向方式進(jìn)行溶栓的研究，這有效地避免了溶栓藥物劑量和時(shí)間窗選擇錯(cuò)誤造成的腦血管意外事件。近些年來，研究發(fā)現(xiàn)超聲靶向微泡可以增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢能力，這被應(yīng)用到缺血性腦卒中的溶栓治療中以減少腦水腫和腦梗塞體積，改善神經(jīng)功能評(píng)分［27］。不僅如此，缺血性腦卒中的超聲輔助溶栓已經(jīng)做出了臨床應(yīng)用的嘗試，遺憾的是靶向微泡輔助溶栓的臨床研究尚且不足，且目前診療指南尚不推薦在有效時(shí)間窗內(nèi)行臨床實(shí)驗(yàn)以外的溶栓藥物。于是羅凌云等［28］證實(shí)了低頻聚焦超聲聯(lián)合納米微泡可以有效開放血腦屏障，并可防止毒性的物質(zhì)損害腦組織。這為靶向微泡在缺血性腦卒中防治中的安全應(yīng)用提供了依據(jù)，其他研究也沒有顯示更高的腦出血風(fēng)險(xiǎn)［29］。即使如此，人體腦組織對(duì)超聲波非常敏感，超聲輻照的暴露是否會(huì)造成腦組織退行性病變?nèi)载酱鼜V泛的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究探索安全的溶栓模式。

3.2.2 急性冠狀動(dòng)脈綜合征 急性冠脈綜合征是發(fā)病率和病死率最高的心血管疾病之一，近些年來，研究探索了微泡聯(lián)合聲學(xué)造影在冠脈血栓溶解方面治療潛力。心肌梗死的治療策略多為冠狀動(dòng)脈的迅速血運(yùn)重建，首選治療方法是直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）。目前單中心大樣本量研究證實(shí)，在急性心肌梗死患者的治療中，載藥微泡介導(dǎo)超聲助溶栓治療聯(lián)合PCI 治療組患者的心外膜血管再通率更高，與體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)相比，PCI 術(shù)前短時(shí)間的超聲脈沖輻照的心外膜血管再通率更高，這證明微泡能與PCI 產(chǎn)生協(xié)同治療作用［30］。心肌聲學(xué)造影顯像證明微泡治療組的罪犯血管營(yíng)養(yǎng)心肌部分顯影更快，但未能證明在TIMI 3 級(jí)血流方面，靶向微泡助溶栓存在優(yōu)勢(shì)。不過微泡可在預(yù)防微循環(huán)栓塞，促進(jìn)心功能恢復(fù)中提供更多幫助［31］。PCI 術(shù)后血管再狹窄是影響遠(yuǎn)期生存預(yù)后的直接因素，藥物涂層球囊和洗脫支架的應(yīng)用現(xiàn)已用于PCI 術(shù)后異質(zhì)性再狹窄的治療［32］。靶向微泡在這一領(lǐng)域同樣具有價(jià)值，它能通過加速心肌梗死區(qū)域血管生成、輸送抗增殖藥物至血管靶區(qū)來防治PCI 術(shù)后再狹窄。在豬冠狀動(dòng)脈閉塞模型研究中發(fā)現(xiàn)，靶向微泡既可以釋放包埋藥物，例如紫杉醇類藥物，促進(jìn)其滲透到冠狀動(dòng)脈中膜區(qū)以延長(zhǎng)在血管內(nèi)支架的滯留時(shí)間［33］，也可以通過刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和NO 的表達(dá)來促進(jìn)血管生成，改善心肌灌注［31］。雖然目前急診PCI 仍是臨床首要的單獨(dú)治療策略，但靶向微泡輔助溶栓技術(shù)在急性冠脈綜合征的前期研究中都體現(xiàn)了獨(dú)特的價(jià)值。對(duì)于無(wú)法及時(shí)行急診PCI 的患者來說，靶向微泡介導(dǎo)超聲助溶栓可提供一種易于應(yīng)用的、非侵入性的治療策略選擇，以獲得更高的再通率和更低的并發(fā)癥發(fā)生率。

3.2.3 外周血管栓塞 靶向微泡介導(dǎo)超聲助溶栓在外周血管的實(shí)驗(yàn)研究分別在下肢靜脈血栓（DVT）、肺動(dòng)脈栓塞（PE）、肝門靜脈血栓、髂靜脈血栓等模型中開展。這些外周血管栓塞引起的疾病往往產(chǎn)生惡性臨床事件，死亡率高，溶栓治療對(duì)患者預(yù)后至關(guān)重要。利用生物素化單克隆抗體制備微泡靶向體外豬血纖維蛋白凝塊，注射微泡后血凝塊的基本聲學(xué)反射率顯著增加［34］，在閉塞部分動(dòng)脈血栓活體犬模型的在體研究中，也得出了相同的結(jié)論。然而，纖維蛋白抗體本身的免疫原性限制了其血管內(nèi)的應(yīng)用，不過在溶栓之外的領(lǐng)域，纖維蛋白靶向微泡有其特殊的應(yīng)用價(jià)值。例如可以給術(shù)后胸、腹腔粘連的診療提供新的思路。在保證靶向性的同時(shí)對(duì)抗體進(jìn)行表面修飾以降低其免疫原性將會(huì)真正的讓患者從靶向微泡介導(dǎo)輔助溶栓中獲益。超聲助溶栓技術(shù)對(duì)人全血血凝塊的溶栓效果可以通過靶向微泡介導(dǎo)的局部用藥來優(yōu)化。一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)靶向微泡介導(dǎo)的超聲助溶栓治療讓接受系統(tǒng)性溶栓治療的PE 患者的肺動(dòng)脈平均壓（PAMP）、右心室/左心室比率和CT 梗阻評(píng)分都顯著降低，大大提高了患者遠(yuǎn)期生存率［35］。ENGELBERGER 等［36］通過測(cè)量D-二聚體水平變化和血栓重量減少的百分比來評(píng)價(jià)溶栓效果也證明了這一點(diǎn)。CHEN［37］和WANG 等［3］分別在體外和體內(nèi)建立大鼠下肢紅色和白色血栓栓塞模型，利用血管再通率、平均血流速度、后肢灌注和骨骼肌損傷標(biāo)志物水平評(píng)價(jià)溶栓效果，結(jié)果證明磁靶向微泡可以顯著提高溶栓效價(jià)，與常規(guī)溶栓相比，殘余血栓減少了67.5%。深靜脈血栓模型因?yàn)闃?gòu)建實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵椎枚粡V泛研究，而肺栓塞模型中靶向微泡助溶栓效果的實(shí)驗(yàn)研究尚且不足，成功構(gòu)建活體主肺動(dòng)脈栓塞模型成為探索其價(jià)值的關(guān)鍵。限制磁性微泡應(yīng)用的難點(diǎn)在于磁場(chǎng)響應(yīng)性隨著距離增大而衰減，因此優(yōu)化提高磁性微泡在活體深部血栓的磁場(chǎng)響應(yīng)性是目前研究需要重點(diǎn)解決的問題。再者，目前也并未對(duì)磁性微泡體內(nèi)對(duì)比度特性進(jìn)行量化評(píng)價(jià)，有待于在今后的研究中加以補(bǔ)充完善。除了溶栓治療，靶向微泡同樣適宜于四肢動(dòng)脈血栓溶栓后微循環(huán)栓塞的預(yù)防。GUAN 等［10］在兔股動(dòng)脈血栓栓塞模型中進(jìn)行RGDs 靶向微泡聯(lián)合尿激酶輔助溶栓，成功實(shí)現(xiàn)血管再通后發(fā)現(xiàn)了預(yù)防溶栓后微栓塞發(fā)生的最佳超聲輻照頻率、時(shí)間與藥物劑量的最佳組合方式［38］，這項(xiàng)研究的局限性在于兔的顯微出血類型和人類出血之間沒有相關(guān)性，尚需要中長(zhǎng)期的生存研究以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)，確保臨床應(yīng)用的安全性。此外，也有類似研究關(guān)注經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（TIPS）中靶向微泡助溶栓的應(yīng)用，分流血栓會(huì)閉塞分流術(shù)的通道并阻礙其遠(yuǎn)期功能的實(shí)現(xiàn)，而靶向微泡介導(dǎo)的超聲助溶栓的應(yīng)用在縮短溶栓治療時(shí)間窗的同時(shí)還能清除延伸至門靜脈的血栓，促進(jìn)TIPS 支架緊密貼壁于血管內(nèi)壁，更好地發(fā)揮其緩解靜脈曲張出血或腹水壓力的功能，遠(yuǎn)期出血可能性低［39］。外周血管栓塞溶栓的臨床前期應(yīng)用研究已逐步展開，但仍需更全面、更廣領(lǐng)域的臨床應(yīng)用研究以明確該項(xiàng)技術(shù)的可行性與安全性。

4 結(jié)語(yǔ)

目前，國(guó)內(nèi)外研究對(duì)靶向微泡介導(dǎo)超聲助溶栓的效果進(jìn)行了廣泛的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)，溶栓效果的改善都得到了相應(yīng)的證實(shí)。與此同時(shí)，靶向微泡及超聲輔助激勵(lì)參數(shù)的優(yōu)化配置也進(jìn)行了初步探索研究。但由于大部分的輔助溶栓實(shí)驗(yàn)只進(jìn)行了體外溶栓效價(jià)的評(píng)價(jià)，缺少在體實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，這雖能為選擇臨床溶栓藥物、給藥途徑提供新的方案，但尚需更廣泛的多中心臨床試驗(yàn)提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。更為不足的是，在既往體外溶栓研究中，血栓模型往往只模擬了部分血管閉塞，這并不能代表大多數(shù)體內(nèi)血栓的病理特點(diǎn)，雖然部分閉塞也能導(dǎo)致急性臨床癥狀，但仍需要更為符合病理血栓形成狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行驗(yàn)證，下一步應(yīng)該構(gòu)建更符合病理生理特點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停浞挚紤]血栓大小、形成時(shí)期、分支血管數(shù)量和角度等對(duì)溶栓效果的影響［26］。相信隨著研究的深入和臨床探索的實(shí)踐積累，靶向微泡介導(dǎo)的超聲助溶栓技術(shù)將確定出更為有效和安全的溶栓模式，促進(jìn)溶栓技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展。