賈 煒，劉沛洋，王海燕，雷 濤，王潤生，張 博，張 磊，李 娟，薛曉輝

0 引言

視網(wǎng)膜中央動脈阻塞(central retinal artery occlusion，CRAO)是常見的急性、無痛性視力喪失且預后不良的眼科急癥[1-2]。臨床中熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)是評估動脈循環(huán)的“金標準”，動脈灌注與視力損害密切相關(guān)，但部分CRAO患者存在全身嚴重基礎(chǔ)疾病，不宜行FFA檢查[3]。光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)是一種無創(chuàng)、快捷的檢測技術(shù)，可以觀察視網(wǎng)膜血流情況，已有文獻報道CRAO患者OCTA表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管密度減少，視網(wǎng)膜血管密度減少區(qū)與FFA灌注延遲區(qū)相對應(yīng)[4-6]，但以往研究樣本量較少，且其與視力損害和預后關(guān)系并不明確。本研究通過觀察CRAO急性期患者OCTA黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管密度，并分析其與FFA視網(wǎng)膜循環(huán)時間的關(guān)系，以期為疾病的評估提供參考依據(jù)。

1 對象和方法

1.1對象回顧性病例分析。納入2019-01/2021-03就診于陜西省眼科醫(yī)院且臨床診斷為CRAO急性期的患者43例43眼，其中男30例30眼，女13例13眼，年齡34～81(平均57.25±12.31)歲，病程(從發(fā)病到就診時間)3h～7d。納入標準：(1)病程≤7d，單眼發(fā)??；(2)眼底彩照顯示視網(wǎng)膜水腫，黃斑“櫻桃紅”，F(xiàn)FA檢查示視網(wǎng)膜中央動脈熒光充盈遲緩。排除標準：(1)近3mo內(nèi)存在外傷史及眼部手術(shù)史等；(2)屈光間質(zhì)混濁；(3)合并眼前后節(jié)炎癥、青光眼及玻璃體、視神經(jīng)疾病、視網(wǎng)膜、黃斑等其他眼部疾?。?4)對側(cè)眼發(fā)生眼底病變；(5)患眼檢查圖像模糊或數(shù)據(jù)缺失。本研究經(jīng)陜西省眼科醫(yī)院倫理委員會批準，并獲得患者知情同意。

1.2方法所有患者均行最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、光學相干斷層掃描成像(optical coherence tomography，OCT)、FFA、OCTA等檢查，排除禁忌后行溶栓治療。

1.2.1視力檢查將小數(shù)視力檢查結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對數(shù)(LogMAR)視力進行統(tǒng)計分析，其中指數(shù)、手動、光感、無光感分別記錄為1.85、2.3、2.7、2.9[7]。

1.2.2FFA檢查采用Spectralis HRA+OCT儀進行檢查，復方托吡卡胺充分散瞳，過敏試驗陰性后肘靜脈5s內(nèi)推注20%熒光素鈉(3mL∶0.6g)3mL，觀察時間10min，記錄治療前臂-視網(wǎng)膜循環(huán)時間(arm-retina circulation time，A-Rct)、視網(wǎng)膜動脈主干-末梢充盈時間(filling time，F(xiàn)T)。

1.2.3OCTA檢查采用Cirrus 5000 HD OCT AngioPlex儀器進行檢查，應(yīng)用Angio Retina模式掃描黃斑區(qū)6mm×6mm范圍，眼動跟蹤方式減少眼球運動偽影。由于水腫部分患者視網(wǎng)膜內(nèi)層各分界線不清，自動分層系統(tǒng)誤差大，并且儀器自帶定量分析視網(wǎng)膜血管密度軟件并未獲得相關(guān)批準，同時自帶軟件難以進行病變部位的定位分層，因此本研究使用OCTA軟件手動調(diào)整自動分割線，視網(wǎng)膜血管層界定為內(nèi)界膜至外叢狀層，統(tǒng)一圖像對比度20，亮度210，并應(yīng)用Image J 1.53a軟件處理圖像(圖1B、D、I、K)，選擇深色背景選項，使用調(diào)整閾值工具，上下限閾值范圍設(shè)定為90～255，將灰度圖分割為顯示血管的圖像[8]。由眼底影像閱片中心兩位受過訓練的醫(yī)師采用單盲法分別對檢查結(jié)果進行評估，將治療前OCTA顯示患眼視網(wǎng)膜血管血流信號較對側(cè)健眼增強或不變的患者納入A組(圖1A、C)，OCTA顯示患眼視網(wǎng)膜血管血流信號較對側(cè)健眼降低的患者納入B組(圖1H、J)。

圖1 影像學檢查結(jié)果 A～G：A組同一患者檢查結(jié)果。A、B：患眼OCTA 6mm×6mm范圍視網(wǎng)膜血流圖及經(jīng)Image J軟件處理后的視網(wǎng)膜血管密度圖；C、D：對側(cè)健眼視網(wǎng)膜血流圖及經(jīng)Image J軟件處理后的視網(wǎng)膜血管密度圖；E、F：患眼FFA視網(wǎng)膜動脈循環(huán)時間圖，動脈期15s，22s時動脈已充盈完全；G：患眼OCT檢查結(jié)果。H～N：B組同一患者檢查結(jié)果。H、I：患眼OCTA 6mm×6mm范圍視網(wǎng)膜血流圖及經(jīng)Image J軟件處理后的視網(wǎng)膜血管密度圖；J、K：對側(cè)健眼視網(wǎng)膜血流圖及經(jīng)Image J軟件處理后的視網(wǎng)膜血管密度圖；L、M：患眼FFA視網(wǎng)膜動脈循環(huán)時間圖，動脈期16s，1min16s時動脈尚未充盈完全；N：患眼OCT檢查結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1患者一般情況納入患者43例43眼中，存在睫狀視網(wǎng)膜動脈者4例4眼，其中2例2眼位于顳側(cè)，2例2眼位于鼻側(cè)，但均未供應(yīng)黃斑中心區(qū)。A組患者21例21眼，其中男14例14眼，女7例7眼；平均年齡52.95±12.04歲；病程1(0.52，2)d；OCTA特征為視網(wǎng)膜血管略擴張，血流信號增強或不變。B組患者22例22眼，其中男16例16眼，女6例6眼；平均年齡61.36±11.36歲；病程2(0.94，4)d；OCTA特征為廣泛的視網(wǎng)膜血管血流信號缺失。與B組患者相比，A組患者年齡小，病程短，差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.356，P=0.023；Z=-2.041，P=0.040)。

2.2兩組患者視網(wǎng)膜血管密度和視網(wǎng)膜循環(huán)時間比較A組患者患眼和對側(cè)健眼視網(wǎng)膜血管密度均高于B組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)，但A組患者患眼視網(wǎng)膜血管密度與對側(cè)健眼比較，差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.239，P>0.05)，見表1。A組患者A-Rct 10～50s；FT 0～5s者7例7眼，6～10s者3例3眼，11～30s者9例9眼，>30s者2例2眼。B組患者A-Rct 12～30s；FT 0～5s者2例2眼，6～10s者1例1眼，11～30s者5例5眼，>30s者14例14眼。兩組患者A-Rct比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但B組患者FT較A組延長，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，見表1。

表1 兩組患者視網(wǎng)膜循環(huán)時間和視網(wǎng)膜血管密度比較

2.3兩組患者溶栓治療效果比較A組和B組患者初診BCVA(LogMAR)分別為2.30(1.85，2.30)、2.30(2.30，2.70)，溶栓治療后1wk BCVA(LogMAR)分別為1.85(1.40，1.85)、1.85(1.79，2.30)，差值分別為0.45(0.00，0.88)、0.45(0.40，0.86)。兩組患者初始BCVA相比，A組患者優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.100，P<0.05)；兩組患者溶栓治療后1wk BCVA相比，差異無統(tǒng)計學意義(Z=-1.530，P>0.05)；兩組患者治療前后BCVA差值比較,差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.389，P>0.05)；兩組患者溶栓治療后1wk BCVA均較初診時改善，差異均有統(tǒng)計學意義(Z=-3.468，P<0.01；Z=-3.860，P<0.01)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，納入患者FT與溶栓治療后1wk BCVA呈正相關(guān)(rs=0.416，P<0.01)，視網(wǎng)膜血管密度與溶栓治療后1wk BCVA無明顯相關(guān)性(rs=-0.278，P>0.05)。

2.4視網(wǎng)膜血管密度的相關(guān)因素分析相關(guān)性分析結(jié)果顯示，納入患者FT與視網(wǎng)膜血管密度呈負相關(guān)(rs=-0.604，P<0.01)。以納入患者患眼視網(wǎng)膜血管密度為因變量，將年齡、病程、對側(cè)健眼視網(wǎng)膜血管密度、A-Rct、FT、治療前后BCVA差值作為自變量，采用逐步選擇法篩選自變量進行多因素線性回歸分析，結(jié)果顯示，病程、對側(cè)健眼視網(wǎng)膜血管密度、FT是患眼視網(wǎng)膜血管密度的相關(guān)因素(均P<0.05)，且影響強度由大到小依次是FT、病程、對側(cè)健眼視網(wǎng)膜血管密度，其中病程、FT與患眼視網(wǎng)膜血管密度具有負相關(guān)性，見表2。

表2 納入患者患眼視網(wǎng)膜血管密度的多因素線性回歸分析

3 討論

由于視網(wǎng)膜中央動脈系統(tǒng)供血特點，往往淺層和深層視網(wǎng)膜血管均易受累，既往研究表明CRAO急性期患者OCTA黃斑區(qū)視網(wǎng)膜淺層血管和深層血管密度均較對側(cè)眼降低[4-5]。然而，本研究發(fā)現(xiàn)，與患者對側(cè)健眼相比，部分患者OCTA檢查時視網(wǎng)膜血管血流信號明顯降低，另有部分患者患眼視網(wǎng)膜血管血流信號并未減少甚至增強，該現(xiàn)象在以往的研究中并沒有類似報道。這部分患者視網(wǎng)膜血管密度較對側(cè)健眼并無明顯降低，且平均年齡偏小。推測可能與年輕患者有較好的代償功能，視網(wǎng)膜通過小動脈的收縮或擴張自動調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血流有關(guān)，或與動脈阻塞后動脈灌注壓突然降低，靜脈回流增加毛細血管灌注壓有關(guān)[9]，也可能是由于側(cè)支循環(huán)形成及栓子降解、脫落、運動移位使得在阻塞一段時間后視網(wǎng)膜循環(huán)不同程度恢復，出現(xiàn)再通現(xiàn)象[1，10]。本研究也發(fā)現(xiàn)OCTA顯示視網(wǎng)膜血管血流信號增強或不變的患者FFA檢查FT較血流信號降低的患者明顯縮短，且病程較短。然而，由于動脈血流情況變化較快，本研究中視網(wǎng)膜血管血流信號增強或不變的患者與既往研究及本研究中視網(wǎng)膜血管血流信號降低患者的血流特征不同是否與CRAO病程的不同時段有關(guān)，且這類患者經(jīng)過積極治療后視功能是否恢復更佳，仍有待后續(xù)研究進一步分析。

FFA檢查一直是監(jiān)測視網(wǎng)膜循環(huán)最直觀的方法，但有其自身的局限性，如有創(chuàng)、可重復性低、耗時長、有過敏風險等。CRAO患者多數(shù)年齡偏大，基礎(chǔ)疾病較復雜，F(xiàn)FA檢查不易配合且風險相對較大，這些缺陷限制了FFA在臨床中的廣泛應(yīng)用。已有文獻報道CRAO患者OCTA視網(wǎng)膜血管密度減少區(qū)與FFA延遲灌注區(qū)相對應(yīng)，但均是基于個案病例影像特征的觀察[6，11]。本研究發(fā)現(xiàn)，OCTA視網(wǎng)膜血管血流信號增強或不變的患者FT短，且FT與視網(wǎng)膜血管密度之間具有相關(guān)性，進一步證實OCTA和FFA在評估視網(wǎng)膜循環(huán)中具有一致性。OCTA檢查由于非侵入性、可重復操作、耗時短、無需造影劑等優(yōu)勢可能會代替?zhèn)鹘y(tǒng)造影評估視網(wǎng)膜循環(huán)，期待更深入的研究量化二者之間的關(guān)系。

已有研究表明視網(wǎng)膜動脈熒光充盈時間越長，視力損傷越嚴重[3，12]。本研究顯示，OCTA視網(wǎng)膜血管血流信號增強或不變的患者較血流信號降低的患者視網(wǎng)膜循環(huán)時間明顯縮短，且初始視力較好，而FT與治療后視力具有相關(guān)性，與上述研究結(jié)果相符，間接表明OCTA也可能成為預測視力損傷嚴重程度的重要指標。但本研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)OCTA視網(wǎng)膜血管密度與視力預后具有相關(guān)性，分析可能與病例數(shù)量少、基線視力差、手動或指數(shù)視力無法細分等有關(guān)，后續(xù)研究中將會加大樣本量進一步研究。CRAO中任何視力改善的先決條件是視網(wǎng)膜循環(huán)的恢復或顯著改善。研究表明CRAO自然病程中視力會自發(fā)改善，主要發(fā)生在病程前7d[13]。也有研究顯示超出治療時間窗口溶栓治療有較好效果[14-15]。本研究顯示治療前OCTA視網(wǎng)膜血管血流信號增強或不變的患者視力較好，溶栓治療后患者視力均有所改善，但治療后視力無差異，可能與病例數(shù)量少、視力過差有關(guān)。對于視力的改善是自然病程的進展還是治療的效果，有待多中心、大樣本隨機對照研究進一步證實。

Shahlaee等[16]研究發(fā)現(xiàn)健康人群OCTA視網(wǎng)膜血管密度和年齡之間存在負相關(guān)，本研究顯示OCTA視網(wǎng)膜血管血流信號增強或不變的患者對側(cè)健眼視網(wǎng)膜血管密度顯著高于血流信號降低組，且年齡偏小。值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)CRAO對側(cè)健眼視網(wǎng)膜淺層血管密度明顯低于正常對照眼，提示CRAO患者本身存在微血管異常，并且具有發(fā)生急性心血管事件的高風險[4，17]。本研究中OCTA視網(wǎng)膜血管血流信號降低患者對側(cè)健眼視網(wǎng)膜血管密度較血流信號增強或不變的患者對側(cè)健眼更低，這是否與更高概率的心血管事件有關(guān)有待長期隨訪，也對于眼部血管病變預測全身疾病提供了新的線索。

本研究結(jié)果顯示，CRAO患者OCTA視網(wǎng)膜血管密度根據(jù)血流信號情況可以分為血流信號增強或不變和血流信號降低，而血流信號增強或不變更容易發(fā)生于年輕的CRAO患者，同時對側(cè)健眼視網(wǎng)膜血管密度也存在差異。此外，本研究觀察到OCTA視網(wǎng)膜血管密度與FFA視網(wǎng)膜動脈充盈時間相關(guān)，這為研究CRAO患者預后提供了影像學基礎(chǔ)。本研究的局限性在于樣本量較小，同時CRAO患者OCTA圖像中視網(wǎng)膜內(nèi)層各分界線不清且自動分層系統(tǒng)誤差大，因此并未對淺層血管和深層血管分別研究，而是采用手動調(diào)整分界線觀察黃斑區(qū)全層視網(wǎng)膜血管血流狀況，且缺乏治療前后FT及視網(wǎng)膜血管密度的對比研究，后續(xù)研究中將擴大樣本量，縱向觀察病程各期視網(wǎng)膜循環(huán)時間及OCTA血流特征，進一步揭示CRAO的視網(wǎng)膜血流規(guī)律。