吳璠 嚴廣東 陳麗華 鐘聰 羅希

近年來,隨著心血管疾病發(fā)病率的持續(xù)增長,心力衰竭的發(fā)病率亦不斷攀升,特別是終末期心力衰竭,更是一個艱巨的臨床挑戰(zhàn)［1］。終末期心力衰竭具有極強的致死性,是全球心臟病患者心源性死亡的重要原因,而此階段藥物治療心力衰竭的臨床效果較為有限［2］,因此,人工心室輔助裝置(ventricular assist device,VAD)、心臟移植成為最后的有效治療手段,但由于心臟移植仍明顯受供體限制,使VAD 在終末期心力衰竭治療上被越來越廣泛的應用［3］。VAD 可直接替代部分心臟的功用,直接從左心腔抽取氧合血液再泵入體循環(huán),從而減輕左心室負擔、減少心肌機械做功、降低心肌能量消耗進而抑制心肌重構(gòu),能為嚴重血流動力學障礙患者提供較完全的血流動力學支持；VAD 分為短期經(jīng)皮介入和長期植入式兩種,其提升了患者的運動耐量,拓展了心力衰竭的治療手段,同時亦為高危手術(shù)患者的手術(shù)安全保駕護航［4］。盡管如此,但實際上安裝VAD 患者的運動耐量仍相對較低,影響著終末期心力衰竭患者的生活質(zhì)量［5］,那么如何更大的發(fā)揮VAD 的作用價值,如何進一步改善此類患者的生活質(zhì)量及預后就顯得尤為重要。心臟康復訓練在心血管疾病的防治中有舉足輕重的作用,而且已被眾多指南推薦為Ⅰ類推薦,有較多國內(nèi)外研究［6］指出,對于安裝VAD 患者,心臟康復訓練是具有康復療效的,可以改善患者運動耐量及生活質(zhì)量,但也有研究認為其對于安裝VAD 患者的預后無明顯獲益［7］。目前對于安裝VAD 患者的心臟康復訓練療效尚無統(tǒng)一定論,且缺乏科學性系統(tǒng)評價。本研究通過收集有關(guān)安裝VAD 患者進行心臟康復訓練的隨機對照研究,對心臟康復訓練改善安裝VAD 患者的康復效果進行系統(tǒng)評價,以期為心臟康復訓練在安裝VAD 患者中的應用和推廣提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 ①研究類型：臨床隨機對照試驗,無論是否進行分配隱藏或采用盲法,語種不限。②研究對象：安裝VAD 的心力衰竭患者。③干預措施：根據(jù)研究分組,心臟康復訓練為心臟康復訓練組,常規(guī)治療為常規(guī)治療組。④主要結(jié)局指標：PVO2和6MWD。

1.2 文獻排除標準 ①非干預治療性的臨床研究、實驗研究和非原始文獻；②文獻試驗設(shè)計不嚴謹,隨機分期、自身對照或存在明顯設(shè)計缺陷；③心臟康復訓練組與常規(guī)治療組在基本特性上存在明顯差異；④研究對象涉及非安裝VAD 的心力衰竭患者；⑤重復發(fā)表或數(shù)據(jù)資料不詳文獻；⑥具體研究過程記錄不詳。

1.3 研究方法

1.3.1 文獻檢索 按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)工作手冊的具體要求以制定檢索策略。計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane 圖書館臨床對照試驗庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)及萬方數(shù)據(jù)庫,篩選中英文文獻及其參考文獻。檢索日期從各數(shù)據(jù)庫建立至2021 年10 月。主要的中文檢索詞：心臟康復、運動康復、康復訓練、運動訓練、心室輔助裝置、左室輔助裝置、隨機對照試驗,以及相應的其他不同表達方式；主要的英文檢索詞：cardiac rehabilitation、heart rehabilitation、exercise rehabilitation、motor rehabilitation、rehabilitation training、ventricular assist device、left ventricular assist device、randomized controlled trial、RCT。

1.3.2 文獻篩選及資料提取 根據(jù)文獻納入標準和排除標準,首先由2 名研究人員分別進行獨立提取和評價相關(guān)文獻,再交叉核對,如有分歧而難以確定是否納入的文獻,則由第3 位研究人員協(xié)助解決,缺乏的資料與文獻原作者聯(lián)系索取。所有數(shù)據(jù)通過標準表格獨立提取,提取資料主要如下：①一般資料：文獻題目、作者姓名、發(fā)表日期、國家、分組、隨訪時間、文獻來源；②研究特征：研究對象的特點(例數(shù)、年齡、性別、病程、病情等)、各組間的基線可比性、干預措施；③研究評價指標。

1.3.3 納入文獻質(zhì)量評價 采用改良Jadad 量表對納入研究進行質(zhì)量評價,內(nèi)容主要包括：采用何種隨機分配方法、是否進行分配隱藏、有無采用盲法評價、有無數(shù)據(jù)偏倚、是否選擇性報告結(jié)果及其他偏倚。Jadad 量表將納入研究根據(jù)質(zhì)量評分,1～3 分為低質(zhì)量研究,4～7 分為高質(zhì)量研究,最高為7 分。

1.4 觀察指標 統(tǒng)計分析檢索結(jié)果及研究質(zhì)量,對兩組術(shù)后PVO2和6MWD 進行Meta 分析,發(fā)表偏倚分析。

1.5 統(tǒng)計學方法 本研究采用RevMan 5.3 統(tǒng)計軟件進行Meta 分析。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(mean difference,MD) 或標準化均數(shù)差(standardized mean difference,SMD)及95%CI表示,計數(shù)資料用相對危險度(RR)及95%CI表示；各納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗,若P＞0.1,I2＜50%,表示研究結(jié)果間具有同質(zhì)性,采用固定效應模型統(tǒng)計分析；若P≤0.1,I2≥50%,表示研究結(jié)果間存在異質(zhì)性,分析其異質(zhì)性來源,對可能導致異質(zhì)性的因素進行亞組分析,對異質(zhì)性來源不明的采用隨機效應模型統(tǒng)計分析。采用漏斗圖分析納入研究是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及研究質(zhì)量評價 初步檢索出相關(guān)英文文獻906 篇和中文文獻31 篇,經(jīng)過閱讀文章題目和摘要后選擇156 篇文獻；根據(jù)納入和排除標準,仔細閱讀全文,最終納入4 篇文章進行研究［8-11］：共77 例安裝ACD 患者,其中心臟康復訓練組46 例,常規(guī)治療組31 例。文獻篩選流程圖見圖1。納入的4 篇文章均為隨機對照試驗,按照隨機數(shù)字法分組,其中3 篇研究［8,9,11］提及盲法,所有研究均未描述是否采用分配隱藏及是否存在失訪或退出,采用改良Jadad 量表對所納入研究患者進行質(zhì)量評價。見表1。

表1 納入研究患者的基本特征及方法學質(zhì)量評價

2.2 Meta 分析

2.2.1 兩組術(shù)后PVO2的Meta 分析 4 篇文章［8-11］比較了心臟康復訓練組和常規(guī)治療組的PVO2水平,其異質(zhì)性檢驗為P=0.38,I2=3%,提示各研究間不存在異質(zhì)性；采用固定效應模型進行Meta 分析,結(jié)果顯示,心臟康復訓練組患者的PVO2優(yōu)于常規(guī)治療組,差異具有統(tǒng)計學意義［MD=3.46,95%CI=(1.85,5.07),P＜0.01］。見圖2。

2.2.2 兩組術(shù)后6MWD 的Meta 分析 3 篇文章［8-10］比較了心臟康復訓練組和常規(guī)治療組的6MWD 情況,其異質(zhì)性檢驗為P=0.74,I2=0,提示各研究間不存在異質(zhì)性；采用固定效應模型進行Meta 分析,結(jié)果顯示心臟康復訓練組患者的6MWD 優(yōu)于常規(guī)治療組,差異具有統(tǒng)計學意義［MD=57.39,95%CI=(17.40,97.38),P＜0.01］。見圖3。

2.3 發(fā)表偏倚分析 對最終納入研究文章進行發(fā)表偏倚分析,結(jié)果顯示各個研究效應點基本整體呈左右兩側(cè)對稱分布,說明納入研究無明顯的發(fā)表性偏倚,Meta分析結(jié)果具備可信度。見圖4。

3 討論

當心力衰竭患者惡化到終末期階段時,臨床治療上將會變得十分棘手,因為終末期心力衰竭處于一種極不穩(wěn)定的狀態(tài),具有不斷惡化的臨床癥狀及高發(fā)的再住院率和死亡率的特點,同時患者的生活質(zhì)量亦會受到很大的影響［12］。目前當今世界仍處在新冠肺炎疫情的持續(xù)影響下,對終末期心力衰竭患者的治療亦造成了很大影響,而常規(guī)的治療措施是不充分的,必須應用額外的干預措施［13］。目前認為心臟器官移植是終末期心力衰竭的根本性治療方法,但由于移植器官的缺乏和漫長的等待,心臟移植并無法滿足患者需求,而隨著VAD 研發(fā)技術(shù)的不斷提高,為終末期心力衰竭的治療帶來了希望,改變了終末期心力衰竭患者的治療現(xiàn)狀,替代了部分需要進行心臟移植患者的治療,顯著降低了患者的病死率［14］。但是研究發(fā)現(xiàn),安裝VAD 并不能完全改善患者的癥狀,患者的運動耐量、生活質(zhì)量仍相對偏低,且影響生活質(zhì)量［15］。

如何更好的改善安裝VAD 患者的康復效果,進一步改善患者的運動耐量及生活質(zhì)量已經(jīng)成為終末期心力衰竭治療領(lǐng)域的一個重要研究方向,目前較多指南指出心臟康復訓練在心血管疾病的治療領(lǐng)域中有著重要價值,可以改善預后,那么心臟康復訓練針對安裝VAD 患者的康復效果價值如何,能否與VAD 治療相輔相成以優(yōu)化治療效果,尚缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)。

既往認為,運動會使患者的心臟負荷、心肌耗氧量及心率等明顯增加,同時易興奮交感神經(jīng),增加心血管疾病患者的心血管事件發(fā)生率,易誘發(fā)心力衰竭、心源性猝死等發(fā)生風險,故認為心血管疾病患者不宜進行運動。然而,隨著康復設(shè)備和監(jiān)測設(shè)施的不斷研發(fā)和改進,及康復專業(yè)人員的建立、發(fā)展,已使心臟康復訓練變得更加安全可靠和可控可重復［16,17］。同時,康復理論機制研究上亦有重大進展：①對心臟的直接作用：可以抑制心肌纖維化和心肌重構(gòu),改善心肌收縮力［18］；增加心臟自身冠狀動脈的血流,促進冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的形成［19,20］；可以通過增加脂聯(lián)素水平,抑制及延緩動脈硬化的發(fā)生和進展［21］；改善心率,促進心率的恢復,降低心率變異率［22］；②外周作用：降低血液粘度和紅細胞聚集度,增加紅細胞變形能力,有益于血液流變學［23］；改善自主神經(jīng)功能和神經(jīng)-心血管應激反應性,降低心血管事件發(fā)生［24,25］；有利于降低肺動脈高壓程度［26］；控制血壓水平［27］；提高骨骼肌的攝氧和利用氧能力［28］；降低炎癥標志物水平,具有顯著的抗炎作用,抑制炎癥反應［29,30］；調(diào)節(jié)情緒,改善心理狀態(tài)［31］；③控制心血管疾病的危險因素［32］?？傊?運動訓練對心臟疾病的作用是一個復雜的過程,多靶點效應是心臟運動康復的最大優(yōu)勢。心臟康復的作用機制決定了心臟康復臨床運動處方的科學制定,而運動康復的作用機制是多方面的,可能很多機制還有待進一步研究發(fā)現(xiàn)和臨床驗證。臨床康復設(shè)施技術(shù)的提升和理論研究的進展,亦顯示對于安裝VAD 患者,心臟康復訓練是可行及有效的康復治療手段。

本研究選取PVO2和6MWD 作為主要結(jié)局指標,其可以較準確真實的評估安裝VAD 患者的運動耐量、生活質(zhì)量,通過上述指標進行科學準確的系統(tǒng)評價。研究結(jié)果顯示,安裝VAD 參與心臟康復訓練患者的PVO2和6MWD 均優(yōu)于常規(guī)治療患者,提示心臟康復訓練是安全有效的治療手段,可以有效提升安裝VAD 患者的PVO2和6MWD,達到改善患者運動耐量、生活質(zhì)量及預后的目的,可作為一項康復方案,在臨床推廣運用。

本次Meta 分析具有一定的局限性：①納入研究描述了隨機方法,但未具體描述是否實施了隱藏分組,可能會導致研究結(jié)果評價不客觀；②部分研究未描述是否實施盲法,可能會導致實施偏倚和測量偏倚；③由于臨床上安裝VAD 的患者相對較少,最終納入研究的樣本量相對較小,可能會影響檢驗效能；④各研究間心臟康復訓練的具體康復計劃、模式、及時間并不完全相同,且康復設(shè)施的等級亦不完全不同,可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定干擾；⑤納入研究進行心臟康復訓練的時間節(jié)點存在一定差異,可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

目前一致認為,心力衰竭是臨床治療難點,而進展到終末期的心力衰竭更是臨床棘手問題,心力衰竭的優(yōu)化治療、改善預后已成為重要研究領(lǐng)域,綜合治療是最佳治療方案,心臟康復訓練在其中可發(fā)揮重要作用,針對安裝VAD 患者進一步康復治療有著重要臨床實際價值。當然,為更科學準確、全面的評價心臟康復訓練對安裝VAD 患者康復效果的改善作用,今后研究應盡可能的進一步擴增樣本量,詳細描述隨機對照試驗所采用的具體隨機方法和如何實施分配隱藏,同時將康復訓練起始時間節(jié)點和康復療程亦一并納入研究。