彭佳華　周昌靜

【摘要】目的探索MuLBSTA評(píng)分聯(lián)合炎癥指標(biāo)對(duì)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者不良預(yù)后預(yù)測(cè)和診斷的準(zhǔn)確性，為臨床診療提供參考。方法采用回顧性、病例對(duì)照方法，納入武漢市中心醫(yī)院后湖院區(qū)3個(gè)救治病區(qū)2020年2月25日至3月20日之間符合研究標(biāo)準(zhǔn)的COVID-19患者。收集患者入院時(shí)的臨床參數(shù)和結(jié)局參數(shù)，按住院期間是否發(fā)生不良結(jié)局將患者分為非不良結(jié)局組與不良結(jié)局組。比較兩組患者的臨床參數(shù)，單因素及多因素logistic回歸分析篩選不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素。作各獨(dú)立危險(xiǎn)因素與不良結(jié)局診斷的ROC曲線，計(jì)算曲線下面積（AUC）。將各危險(xiǎn)因素進(jìn)行搭配組合，比較各組合方案AUC的差異。結(jié)果共83例患者納入研究，12例（14.4%）患者出現(xiàn)不良結(jié)局，其中5例（6.0%）院內(nèi)死亡。logistic多因素回歸分析篩選出4個(gè)不良結(jié)局危險(xiǎn)因素，分別為：MuLBSTA評(píng)分≥9分，OR（95%CI）：180.46（4.46～7297.26）;IL-6≥100 pg/mL，OR（95%CI）：47.24（2.86～779.30）;肺實(shí)變或胸腔積液，OR（95%CI）：44.68（1.68～1182.96）;CRP≥5 mg/dL，OR（95%CI）：15.32（1.03～227.89）。ROC曲線分析表明：MuLBSTA評(píng)分+炎癥指標(biāo)（IL-6+CRP）+肺實(shí)變或胸腔積液方案的組合具有對(duì)不良結(jié)局診斷最高的AUC值（0.98）。MuLBSTA評(píng)分和炎癥指標(biāo)組合后各自的AUC值均顯著提高。結(jié)論MuLBSTA評(píng)分、炎癥指標(biāo)和肺實(shí)變或胸腔積液均是COVID-19患者不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)因素，聯(lián)合炎癥指標(biāo)可以顯著提高M(jìn)uLBSTA評(píng)分對(duì)COVID-19患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

【關(guān)鍵詞】新型冠狀病毒肺炎;MuLBSTA評(píng)分;炎癥指標(biāo);不良結(jié)局

中圖分類號(hào)：R511 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.06.002

Prediction value of the combination of MuLBSTA score and inflammatory

markers on poor outcomes in patients with COVID-19

PENG Jiahuaa， ZHOU Changjingb

（a. Emergency Intensive Care Center， b. Department of Infectious Diseases One， Southwest Hospital Affiliated to

Youjiang Medical University for Nationalities—People’s Hospital of Baise， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】ObjectiveTo investigate the accuracy of the combination of MuLBSTA score and inflammatory markers in the prediction of poor outcomes in patients with COVID-19， so as to provide reference for clinical diagnosis and treatment. MethodsRetrospective and case-control methods were used to enroll COVID-19 patients who met research criteria from February 25 to March 20， 2020 in three treatment wards of Houhu Branch of Wuhan Central Hospital. Clinical parameters at admission and outcome parameters of patients were collected， and patients were divided into non adverse outcome group and adverse outcome group according to whether or not? adverse outcomes occurred during hospitalization. The clinical parameters of the two groups were compared， and the risk factors for adverse outcomes were screened by univariate and multivariate logistic regression analysis. The ROC curve of each independent risk factor and adverse outcome diagnosis was made， and the area under the curve （AUC） was calculated. The risk factors were matched and combined， and the AUC difference of each combination scheme was compared. ResultsA total of 83 patients were included in the study. 12 patients （14.4%） had adverse outcomes， of which 5 （6.0%） died in hospital. Four risk factors for adverse outcomes were screened by logistic regression analysis， which included MuLBSTA score≥9，? OR（95%CI）： 180.46（4.46-7297.26）; IL-6≥100 pg/mL， OR（95%CI）： 47.24（2.86-779.30）; pulmonary consolidation or pleural effusion， OR（95%CI）： 44.68 （1.68-1182.96）; CRP≥5 mg/dL， OR（95%CI）： 15.32（1.03-227.89）. ROC curve analysis showed that the combination of MuLBSTA score+inflammatory markers（IL-6+CRP）+pulmonary consolidation or pleural effusion had the highest AUC value for poor outcomes（0.98）. After combining MuLBSTA score with inflammatory markers， their AUC values significantly improved. ConclusionMulBSTA score， inflammatory markers and pulmonary consolidation or pleural effusion are independent risk factors of poor outcomes of patients with COVID-19. MuLBSTA score can significantly improve the prediction accuracy of poor outcomes while combining with inflammatory markers.

【Key words】COVID-19; MuLBSTA score; inflammatory factors; poor outcomes

結(jié)局預(yù)測(cè)和病情評(píng)估是COVID-19管理中極重要的環(huán)節(jié)。盡管現(xiàn)有診治指南推薦了一些用于危險(xiǎn)分層評(píng)估參數(shù)[1]，但在病情進(jìn)展之前的早期預(yù)測(cè)參數(shù)仍需探索，尤其是近期一些有希望的療法需要盡早給予的情況下[2～3]。由于COVID-19傳播能力強(qiáng)，短期內(nèi)出現(xiàn)大量感染者或患者，表現(xiàn)出感染人群和病程的多樣化。因此，對(duì)COVID-19患者需要在不同的發(fā)病時(shí)間、空間均有預(yù)測(cè)和診斷價(jià)值評(píng)估工具。已有較多臨床觀察性研究篩選出了較有應(yīng)用前景的各類肺炎評(píng)分和獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]，其中MuLBSTA評(píng)分[5～7]和炎癥指標(biāo)（如IL-6和CRP）[8～9]顯示出較有前景的預(yù)測(cè)和診斷不良結(jié)局能力，然而都存在敏感性或準(zhǔn)確性不高的問題，是否能通過組合參數(shù)的算法改善尚不清楚。因此本研究通過回顧性分析，探索MuLBSTA評(píng)分和炎癥指標(biāo)以及它們的組合方案對(duì)本組患者不良預(yù)后預(yù)測(cè)和診斷的有效性，以期為COVID-19管理尋找簡(jiǎn)單、有效的預(yù)測(cè)參數(shù)。

1資料與方法1.1研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：2020年2月20日至3月20日于武漢市中心醫(yī)院后湖院區(qū)發(fā)熱6、10、11病區(qū)的入院臨床診斷與確診患者[參照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中的臨床診斷和確診標(biāo)準(zhǔn)][10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺少與COVID-19相關(guān)癥狀體征及典型的影像學(xué)演變，并且持續(xù)的核酸檢測(cè)和抗體檢測(cè)陰性。②無法追蹤與采集結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。

1.2研究方法

1.2.1臨床指標(biāo)采集患者入院時(shí)首次臨床指標(biāo)，包括病史、生命征及實(shí)驗(yàn)室檢查。在患者出院時(shí)收集出院狀態(tài)作為結(jié)局指標(biāo)，符合以下3個(gè)條件之一認(rèn)為患者發(fā)生住院不良結(jié)局：①住院期間病情加重至重型或危重型，病情分型依據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中的分型標(biāo)準(zhǔn)[10];②院內(nèi)死亡;③出院遺留呼吸功能損害：使用改良英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難量表（mMRC）進(jìn)行評(píng)分，既往無慢性呼吸困難、出院mMRC評(píng)分≥2分或者既往有慢性呼吸困難、出院mMRC評(píng)分比基線升高>1分認(rèn)為存在出院遺留呼吸功能損害。

部分指標(biāo)定義如下，①M(fèi)uLBSTA評(píng)分：根據(jù)病毒性肺炎的一項(xiàng)預(yù)后預(yù)測(cè)評(píng)分研究所得到的6個(gè)不同賦分的評(píng)分項(xiàng)目（肺部滲出范圍、淋巴細(xì)胞、合并細(xì)菌感染、高血壓病、年齡、吸煙史）對(duì)病人進(jìn)行評(píng)分[11]，其中，肺部出現(xiàn)毛玻璃樣密度影（GGO）≥2個(gè)肺葉判為多肺葉浸潤(rùn);獲得細(xì)菌學(xué)指標(biāo)陽性并且同時(shí)存在感染灶癥狀、體征，伴有感染病灶相應(yīng)影像征象或炎癥指標(biāo)（白細(xì)胞、降鈣素原）升高判為合并細(xì)菌感染。②CT影像判讀：研究者根據(jù)新冠肺炎影像診斷指南，按CT影像特征的常見程度，選取2個(gè)參數(shù)：GGO和肺實(shí)變或胸腔積液并目測(cè)GGO范圍[12]。

1.2.2數(shù)據(jù)采集與隨訪由研究者通過醫(yī)院信息系統(tǒng)采集患者的臨床參數(shù)，并直接錄入SPSS數(shù)據(jù)庫。院內(nèi)隨訪：通過日常查房觀察、詢問病人和病情記錄隨訪患者是否在院內(nèi)出現(xiàn)不良結(jié)局。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量以百分比表示。連續(xù)變量組間差異性比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布變量采用自由度校正的P值，并用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行復(fù)核。分類變量則采用χ2檢驗(yàn)，期望頻數(shù)<5采用Fisher確切概率法。不良結(jié)局獨(dú)立危險(xiǎn)因素篩選采用logistic多因素回歸分析，條件參數(shù)向前法建立回歸方程。在建立多因素回歸方程之前先對(duì)初步篩選出的差異因素進(jìn)行單因素分析，選擇有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，和MuLBSTA評(píng)分一起納入多因素分析，同樣采用條件參數(shù)向前法納入變量，P值<0.05納入方程，>0.1剔除出方程。以上步驟采用SPSS 21.0軟件完成。采用Medcalc 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行多因素之間ROC曲線下面積（AUC）的比較：作各獨(dú)立危險(xiǎn)因素、MuLBSTA評(píng)分與不良結(jié)局診斷的ROC曲線，計(jì)算AUC。將各危險(xiǎn)因素進(jìn)行搭配組合，比較各組合方案的AUC差異，以評(píng)價(jià)這些危險(xiǎn)因素的組合方式對(duì)不良結(jié)局的診斷效能。

2結(jié)果2.1一般情況本組患者平均年齡（61.31±16.31）歲，男性36例（43.4%），女性47例（56.6%）。首發(fā)癥狀出現(xiàn)至入院時(shí)間為（23.02±16.18）天，平均住院時(shí)間（22.88±12.28）天。入院前已經(jīng)在外院或方艙醫(yī)院接受過診療的患者為63例（75.9%），無癥狀感染者3例（3.6%），均為篩查陪護(hù)家屬時(shí)發(fā)現(xiàn)。本組COVID-19患者大部分存在基礎(chǔ)疾病，以高血壓、冠心病最為常見43例（51.8%），其次是糖尿病14例（16.8%）。本組患者共有48例（57.8%）存在胸膜下GGO影像特征，其余的大多為肺葉內(nèi)GGO。肺實(shí)變與胸腔積液僅5例（6%），其中有3例為不良預(yù)后患者。大部分患者預(yù)后良好，12例（14.4%）患者出現(xiàn)不良結(jié)局，均為院內(nèi)病情加重至重型或危重型患者，其中5例（6.0%）院內(nèi)死亡，7例（8.4%）出院時(shí)mMRC評(píng)分≥2分。在治療上，不良預(yù)后組由于病情較重，更多的接受了聯(lián)合抗病毒治療、糖皮質(zhì)激素以及機(jī)械通氣治療。

2.2不良結(jié)局危險(xiǎn)因素單因素和logistic多因素回歸分析本組患者出現(xiàn)不良結(jié)局患者12例，基線變量比較見表1。共篩選出9個(gè)差異性變量進(jìn)行單因素分析，詳見表2。經(jīng)logistic回歸多因素校正后，4個(gè)變量仍是本組患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分別為：MuLBSTA評(píng)分≥9分，OR（95%CI）：180.46（4.46～7297.26）;IL-6≥100 pg/mL，OR（95%CI）：47.24（2.86～779.30）;肺實(shí)變或胸腔積液，OR（95%CI）：44.68（1.68～1182.96）;CRP≥5 mg/dL，OR（95%CI）：15.32（1.03～227.89）。

2.3ROC曲線分析與比較結(jié)果

2.3.1單個(gè)危險(xiǎn)因素4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)不良結(jié)局的診斷效能如下，MuLBSTA評(píng)分的AUC（95%CI）：0.86（0.76～0.92），連續(xù)變量取最佳截?cái)嘀怠?分時(shí)的敏感性和特異性分別為58.3%和91.5%;其他因素分別為IL-6的AUC（95%CI）：0.76（0.65～0.85），取值≥100 pg/mL的敏感性為58.3%，特異性為94.4%;肺實(shí)變或胸腔積液的AUC（95%CI）：0.61（0.49～0.71），敏感性為25%，特異性為97.1%;CRP 的AUC（95%CI）：0.70（0.59～0.80），取值≥5 mg/dL時(shí)的敏感性為50%，特異性為91.5%。

2.3.2組合危險(xiǎn)因素間比較將4個(gè)危險(xiǎn)因素分成5種不同的組合方案，各方案的ROC曲線見圖1，各曲線之間比較分析表明：MuLBSTA評(píng)分單獨(dú)應(yīng)用A方案與包含炎癥指標(biāo)（IL-6+CRP）聯(lián)合應(yīng)用的B、C方案相比，聯(lián)合炎癥指標(biāo)的方案均可以顯著提高對(duì)不良結(jié)局的診斷能力（AUC=0.96，P<0.05）。如果缺失MuLBSTA評(píng)分，即使炎癥指標(biāo)和影像指標(biāo)組合，對(duì)不良結(jié)局的診斷能力也并不優(yōu)于MuLBSTA評(píng)分單變量（AUC=0.94，P>0.05）。有趣的是：雖然包含肺實(shí)變或胸腔積液的C方案AUC值最高，但與僅缺失該變量的B方案相比，AUC值并沒有顯著差異，表明B方案與C方案均有同等優(yōu)秀的不良結(jié)局診斷能力。因此，雖然單一使用MuLBSTA評(píng)分對(duì)本組患者有較好的不良結(jié)局診斷價(jià)值，但在聯(lián)合IL-6、CRP后，仍可顯著提高不良預(yù)后的診斷準(zhǔn)確性。各方案之間的比較結(jié)果見表3。

3討論MuLBSTA評(píng)分來源于非選擇性病毒性肺炎隊(duì)列而不是COVID-19隊(duì)列[11]，本組數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，MuLBSTA評(píng)分單獨(dú)使用即可以對(duì)COVID-19人群不良預(yù)后具有一定的診斷與預(yù)測(cè)價(jià)值，但與一些相關(guān)研究結(jié)果相似，同樣存在敏感性不高的問題[5，13]。原因與其參數(shù)權(quán)重分值并不完全符合COVID-19人群有關(guān)。要使MuLBSTA評(píng)分更適合COVID-19，需要重新權(quán)重評(píng)分中與COVID-19預(yù)后顯著相關(guān)的參數(shù)。MuLBSTA評(píng)分中的6個(gè)參數(shù)在本組患者中，只有年齡≥65歲和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.8×109/L對(duì)不良結(jié)局有預(yù)測(cè)作用。表明MuLBSTA評(píng)分對(duì)本組人群的不良結(jié)局的預(yù)測(cè)與診斷作用主要是通過這兩個(gè)變量來實(shí)現(xiàn)。因此在使用該評(píng)分上重點(diǎn)權(quán)重這兩個(gè)變量即可。另外，結(jié)合其他COVID-19相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素也是改良該評(píng)分系統(tǒng)的重要方法，炎癥指標(biāo)就是較為公認(rèn)的評(píng)價(jià)COVID-19預(yù)后的有效參數(shù)，例如CRP[14]和IL-6[15～17]。同樣，炎癥指標(biāo)IL-6和CRP是本組患者人群的不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與相關(guān)結(jié)果相符合。但單獨(dú)應(yīng)用炎癥指標(biāo)預(yù)測(cè)不良結(jié)局同樣敏感性和特異性也并不理想。IL-6和CRP聯(lián)合使用也并沒有顯著提高各自的AUC值，與它們之間存在顯著相關(guān)性有關(guān)。但I(xiàn)L-6、CRP指標(biāo)與MuLBSTA評(píng)分聯(lián)合使用時(shí)，可顯著提高對(duì)不良預(yù)后的預(yù)測(cè)能力。這套組合方案可為評(píng)價(jià)COVID-19的預(yù)后提供強(qiáng)有力的支持。

有研究表明一些影像特征在危重和非危重患者之間有顯著差異，與病情輕重相關(guān)，提示可用于病情評(píng)估[18]。本研究也考查了影像參數(shù)加入評(píng)價(jià)系統(tǒng)后的有效性。在本組數(shù)據(jù)中GGO表現(xiàn)較常見但并不存在預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。然而有趣的是肺實(shí)變與胸腔積液特征的患者不良結(jié)局發(fā)生率較高，經(jīng)多因素校正后仍是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也有相關(guān)研究報(bào)道了類似結(jié)果[19～20]。但在多重ROC曲線驗(yàn)證中，該參數(shù)在4個(gè)危險(xiǎn)因素中對(duì)不良結(jié)局的AUC值最差，炎癥指標(biāo)和MuLBSTA評(píng)分與其組合后AUC值也并沒有顯著差異，筆者認(rèn)為胸腔積液或肺實(shí)變與MuLBSTA評(píng)分有交互作用相關(guān)。作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，肺實(shí)變或胸腔積液仍能反映較為嚴(yán)重的肺部病變，無論是否由新冠感染直接導(dǎo)致或由基礎(chǔ)疾病引起。

綜上所述，MuLBSTA評(píng)分≥9分、IL-6≥100 pg/mL、CRP≥5 mg/dL是本組數(shù)據(jù)不良結(jié)局的預(yù)測(cè)參數(shù)。簡(jiǎn)而言之，劇烈的炎癥反應(yīng)伴有淋巴細(xì)胞減少的老年患者可能預(yù)示COVID-19的危重癥演變進(jìn)程，在本組不良結(jié)局的患者中這些特征甚至早于呼吸困難癥狀的出現(xiàn)。這樣的簡(jiǎn)易參數(shù)組合模式有可能對(duì)COVID-19的早期管理起到重要的參考作用。

本研究的局限性：由于樣本量小和研究人群特殊性，本研究的IL-6和CRP截?cái)嘀挡⒉痪哂写硇?。由于樣本量小，沒有進(jìn)行嚴(yán)重程度分組和亞組分析。MuLBSTA評(píng)分中合并感染的界定缺少統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床實(shí)際應(yīng)用中常難以界定，客觀存在信息偏倚。

MuLBSTA評(píng)分和IL-6、CRP是本組COVID-19不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)不良結(jié)局有較好的預(yù)測(cè)和診斷價(jià)值，聯(lián)合炎癥指標(biāo)可顯著提高M(jìn)uLBSTA評(píng)分的診斷能力。

致謝：本研究數(shù)據(jù)采集得到武漢中心醫(yī)院后湖院區(qū)醫(yī)務(wù)處的大力支持，研究過程得到了廣西援鄂醫(yī)療六隊(duì)王海濤、覃宇奇隊(duì)長(zhǎng)和全體隊(duì)員的幫助，謹(jǐn)以此文表達(dá)敬意。

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