趙利娜 王愷疌 羅琦 陶雙友 陳一鳴 蘭紹陽

結(jié)直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，如何預防并早期篩查結(jié)直腸癌，是臨床醫(yī)師亟待解決的臨床問題。結(jié)直腸息肉是結(jié)直腸癌的癌前病變。結(jié)腸鏡篩查高危人群進行結(jié)腸息肉切除是預防結(jié)直腸癌發(fā)生的重要手段。目前對結(jié)直腸息肉切除術(shù)后復查間隔局限于結(jié)直腸息肉的個數(shù)、息肉大小、病理類型，而對其他影響結(jié)直腸息肉發(fā)生的危險因素，如合并高血壓、血脂異常、糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝相關(guān)因素研究較少。研究結(jié)直腸息肉術(shù)后再發(fā)的危險因素對指導患者術(shù)后復查結(jié)腸鏡，進一步預防結(jié)直腸癌的發(fā)生有重要意義。本研究分析結(jié)腸息肉切除術(shù)后再發(fā)的危險因素，現(xiàn)報道如下。

對象與方法

一、研究對象

回顧性分析2013 年1 月至2020 年12 月廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院住院行結(jié)腸息肉（病理結(jié)果為增生性息肉以及腺瘤性息肉）切除的患者。排除標準：①病理為炎性息肉患者；②術(shù)后半年后無復查腸鏡患者；③長期服用阿司匹林患者；④有結(jié)腸癌史患者。

二、方 法

收集患者年齡、性別、BMI、既往病史（糖尿病、高血壓、非酒精性脂肪肝等）、結(jié)腸癌家族史、吸煙、飲酒、血脂、息肉部位、大小、個數(shù)、病理類型等資料。進展期腺瘤符合以下標準任意一項：①腺瘤大小大于10 mm；②病理為絨毛狀腺瘤；③絨毛狀管狀腺瘤。腸道準備波士頓評分 ≥6 分為腸道準備合格。肥胖定義為BMI ≥24 kg/m。息肉部位位于左半結(jié)腸是指結(jié)腸脾曲以遠（乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸）；右半結(jié)腸結(jié)腸脾曲以近（橫結(jié)腸、升結(jié)腸）；全結(jié)腸是指息肉同時發(fā)生在左半結(jié)腸和右半結(jié)腸。

三、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、臨床一般資料與結(jié)腸息肉再發(fā)相關(guān)性

本研究分析68 375 人次腸鏡，本院復查患者506 例，排除病理診斷為炎性息肉患者255 例，共納入病例數(shù)251 例。251 例中再發(fā)160 例，占63.7%（其中再發(fā)為進展期腺瘤27 例，占16.9%）。6 個月內(nèi)隨訪者23 例，再發(fā)者15 例（65.2%）；6個月～3 年隨訪者183 例，再發(fā)者126 例（68.9%）；3～5 年隨訪者34 例，再發(fā)者15 例（44.1%）；5～10年隨訪者11 例，再發(fā)者4 例（36.4%）。再發(fā)組與未再發(fā)組腸道準備波士頓評分差異無統(tǒng)計學意義，腸道準備合格率分別為88.8%（142/160）與93.4%（85/91）。再發(fā)組年齡（57.15±11.31）歲，高于未再發(fā)組（54.53±11.00）歲，但差異無統(tǒng)計學意義；男性患者較女性患者更易再發(fā)，差異有統(tǒng)計學意義（P = 0.009）；再發(fā)組癌胚抗原水平高于未再發(fā)組，差異有統(tǒng)計學意義（P = 0.014）；吸煙史及結(jié)腸癌家族史與結(jié)腸息肉再發(fā)無關(guān)，見表1。

表1 臨床一般資料與結(jié)腸息肉再發(fā)相關(guān)性

二、代謝相關(guān)因素與結(jié)腸息肉再發(fā)相關(guān)性

再發(fā)組高血壓患者44 例（27.5%）高于未再發(fā)組16 例（17.6%）；同型半胱氨酸（10.92±7.52）μmol/L 略高于未再發(fā)組（9.33±5.42）μmol/L，但差異均無統(tǒng)計學意義（P 值為0.077 與0.077，均＜ 0.1）。其他代謝相關(guān)因素如肥胖、糖尿病、脂肪肝、甘油三酯、LDL、尿酸、CRP，再發(fā)組與未再發(fā)組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P 均＞0.05），見表2。

表2 代謝相關(guān)因素與結(jié)腸息肉再發(fā)相關(guān)性

三、結(jié)腸息肉內(nèi)鏡下表現(xiàn)與結(jié)腸息肉再發(fā)相關(guān)性

息肉數(shù)量越多，結(jié)腸息肉越容易再發(fā)（P =0.041）；息肉數(shù)量在10 個以上與息肉1～3 個比較，差異有統(tǒng)計學意義（P = 0.028）。再發(fā)組息肉部位多發(fā)于全結(jié)腸的高于未再發(fā)組（P ＜ 0.001）。息肉病理類型與息肉復發(fā)相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)增生性息肉復發(fā)風險低，未發(fā)現(xiàn)管狀腺瘤、絨毛管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤與息肉復發(fā)相關(guān)，見表3。息肉大?。ǎ?5 mm、5～10 mm、≥10 mm）、是否為進展期腺瘤以及切除方式（內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)、鉗除、電凝電切、氬離子凝固術(shù)）與息肉再發(fā)無關(guān)。

表3 結(jié)腸息肉內(nèi)鏡下表現(xiàn)與結(jié)腸息肉再發(fā)相關(guān)性［例（%）］

四、多因素logistic 回歸分析結(jié)腸息肉再發(fā)危險因素

將年齡、男性、息肉個數(shù)＞ 10 個、病理（增生性）、息肉部位（右半結(jié)腸）、息肉部位（全結(jié)腸）、同型半胱氨酸水平、有否高血壓、癌胚抗原水平納入，進行多因素logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)男性、息肉部位多發(fā)于全結(jié)腸與結(jié)腸息肉再發(fā)密切相關(guān)（P 分別為0.033，0.003），OR（95%CI）分別為1.97（1.06～3.66）及5.75（1.81～18.27），見表4。

表4 多因素logistic 回歸分析結(jié)腸息肉再發(fā)危險因素

討 論

結(jié)直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，結(jié)腸鏡篩查高危人群進行結(jié)腸息肉切除并隨訪是預防結(jié)直腸癌發(fā)生的重要手段。與其他研究一致，本研究發(fā)現(xiàn)男性、結(jié)腸息肉部位多發(fā)于全結(jié)腸、息肉個數(shù)＞ 10 個為結(jié)腸息肉再發(fā)的危險因素。通過息肉病理類型與息肉復發(fā)相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)增生性息肉相較腺瘤性息肉再發(fā)風險小，這與既往研究結(jié)果一致，腺瘤性息肉更易再發(fā)。本研究還發(fā)現(xiàn)，癌胚抗原水平升高與息肉再發(fā)密切相關(guān)；再發(fā)組年齡、同型半胱氨酸水平且伴有高血壓者高于未再發(fā)組，但差異均無統(tǒng)計學意義；未發(fā)現(xiàn)其他代謝相關(guān)因素如肥胖、糖尿病、脂肪肝、甘油三酯、LDL、尿酸、CRP 與結(jié)腸息肉再發(fā)相關(guān)。多因素logistic 回歸分析進一步表明男性及息肉部位多發(fā)于全結(jié)腸與息肉再發(fā)密切相關(guān)。

癌胚抗原是由腫瘤細胞分泌的多肽類物質(zhì)或細胞因子，稱為血清腫瘤標志物，一定程度上可以反映腫瘤的發(fā)生和進展。其含量在惡性腫瘤、部分良性腫瘤以及癌前病變中有所升高。癌胚抗原作為腫瘤標志物之一，其含量的升高被確定為總體大腸腫瘤的獨立預測因子。Kim 等發(fā)現(xiàn)血清癌胚抗原水平升高均與較大的病變大小和腺瘤的多發(fā)性明顯相關(guān)，而且與任何腺瘤、晚期腺瘤、高危腺瘤的發(fā)病率都較高相關(guān)。羅雄等和劉娜發(fā)現(xiàn)，癌胚抗原表達水平與結(jié)腸息肉的病灶直徑、病灶數(shù)量、病理類型有關(guān)，還可能有助于結(jié)直腸癌的診斷。據(jù)鄭桐等報道，更多的癌胚抗原息肉患者癌胚抗原水平可以適量升高，但癌胚抗原水平仍保持在較低水平［（3.25±3.35） ng/mL］。以上研究結(jié)果與筆者的實驗結(jié)果相符，筆者發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉切除術(shù)后的再發(fā)患者癌胚抗原高于未再發(fā)患者，但整體處于較低水平。

代謝綜合征是指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，常存在糖尿病、高血壓、脂肪肝以及腹型肥胖。Wu 等（2021 年）研究顯示，代謝綜合征患者發(fā)生大腸腺瘤的風險增加（OR：1.39，95%CI 為1.24±1.57；P ＜ 0.05）。本研究再發(fā)患者中伴有高血壓以及其他代謝相關(guān)因素如肥胖、糖尿病、脂肪肝、甘油三酯、LDL、尿酸、CRP，雖研究提示再發(fā)組高于未再發(fā)組，但差異無明顯統(tǒng)計學意義。

同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物，是心腦血管事件發(fā)生的危險因素。王磊的研究結(jié)果顯示，結(jié)腸癌、結(jié)腸息肉患者同型半胱氨酸水平均升高，與結(jié)腸癌及結(jié)腸息肉的發(fā)生有關(guān)。Kim 等的研究表明，相較于維生素B，血漿同型半胱氨酸是大腸息肉發(fā)生風險的最重要的決定因素。本研究表明再發(fā)患者同型半胱氨酸水平略高于未再發(fā)患者，但差異無統(tǒng)計學意義，這可能與樣本量偏小、檢驗效能低有關(guān)。目前對于同型半胱氨酸與結(jié)腸息肉發(fā)生的具體機制可能是同型半胱氨酸水平升高，人體的甲基化過程會受到抑制，如核糖核酸、脫氧核糖核酸等重要遺傳物質(zhì)合成也會受影響，甚至可能導致基因的突變或時染色體的缺失。猜測可能因為同型半胱氨酸引起原癌基因激活，同時抑制抑癌基因，導致腺瘤型結(jié)腸息肉易再發(fā)。

筆者的研究提示男性、息肉部位多發(fā)于全結(jié)腸、息肉數(shù)量＞10 個會進一步增加結(jié)腸息肉再發(fā)的風險，癌胚抗原水平與息肉再發(fā)相關(guān)，為今后結(jié)腸息肉再發(fā)的預防和風險評估提供了一定的指導。但是本研究還存在以下局限性，本次研究的再發(fā)率與國外報道有一定差別，國外的結(jié)腸息肉切除術(shù)后的再發(fā)率多數(shù)小于50%，而國內(nèi)也存在50%以上的報道。分析原因，首先可能為本實驗的樣本量較小，國內(nèi)外胃腸鏡的腸道準備充分程度不足，國內(nèi)外醫(yī)師的手術(shù)操作（如退鏡時間）具有一定差異。Johnson 等（2014 年）與Chokshi 等（2012 年）研究報道，結(jié)腸鏡的腺瘤檢出率在一般和較好的腸道準備中差異不大；而在腸道準備不充分時檢出率明顯降低，漏診率明顯上升。與平均退鏡時間＜ 6 min 的結(jié)腸鏡醫(yī)師相比，退鏡時間＞6 min 者瘤變檢出率明顯提高（28.3% vs. 11.8%）；中位退鏡時間為 9 min 的內(nèi)鏡醫(yī)師對腺瘤、鋸齒狀息肉的檢出率最高。Vleugels 等研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)窺鏡醫(yī)師的操作水平也會影響手術(shù)，猜測可能因為不同國家、不同醫(yī)院的內(nèi)窺鏡醫(yī)師的手術(shù)操作差異而影響結(jié)腸息肉的檢出率。其次，本研究中患者的復查存在醫(yī)師意愿的干擾。根據(jù)相關(guān)指南，一般認為分片切除的病例，按評估再發(fā)風險不同在3～6 個月內(nèi)行首次復查為宜。歐洲胃腸內(nèi)鏡學會在2020 年的指南建議在分段內(nèi)鏡下切除息肉≥20 mm 后，提前3～6 個月進行重復結(jié)腸鏡檢查。強烈建議在重復結(jié)腸鏡檢查12 個月后進行首次監(jiān)視。2020 年美國結(jié)直腸癌多學會工作組共識也指出，對腺瘤分段切除或鋸齒狀腺瘤＞ 20 mm 者，強烈建議6 個月內(nèi)復查結(jié)腸鏡。由于醫(yī)師對于不同指南的解讀和執(zhí)行不同，且醫(yī)師也可能更偏向于建議風險較高的患者及時復查，這導致了筆者的實驗數(shù)據(jù)存在一定的偏倚，復查時間短的復發(fā)率更高，仍需要大規(guī)模的前瞻性臨床研究進一步證實結(jié)論的可靠性。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)男性、結(jié)腸息肉部位多發(fā)于全結(jié)腸、息肉個數(shù)＞ 10 個均為息肉再發(fā)危險因素，增生性息肉再發(fā)風險低。癌胚抗原水平與息肉再發(fā)相關(guān)。男性、息肉部位多發(fā)于全結(jié)腸與息肉再發(fā)密切相關(guān)。