劉世蒙 楊 毅 孫 輝,3 明 堅 陳英耀

1.復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 上海 200032

2.國家衛(wèi)生健康委衛(wèi)生技術(shù)評估重點實驗室(復(fù)旦大學(xué)) 上海 200032

3.上海市衛(wèi)生和健康發(fā)展研究中心 上海 201199

衛(wèi)生技術(shù)評估(Health Technology Assessment, HTA)通過審慎評估各項衛(wèi)生干預(yù)措施的成本與效果，為醫(yī)療衛(wèi)生資源的合理配置以及衛(wèi)生技術(shù)的科學(xué)應(yīng)用提供參考信息。[1-2]隨著臨床實踐指南、學(xué)術(shù)研究和監(jiān)管決策對患者偏好(Patient Preferences)需求的日益增加，在HTA中整合患者偏好也越來越有必要。在HTA中考慮患者偏好證據(jù)不僅有助于提高患者的治療接受度、依從性和滿意度，同時能夠使HTA決策更加公開和透明。雖然傳統(tǒng)的HTA定義并不涉及患者偏好，但也包含對社會和倫理價值的評估。[3]患者是否以及如何參與HTA往往取決于不同國家的決策方式。近年來，讓患者參與HTA的體制機(jī)制已逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)變，美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)、歐洲“創(chuàng)新藥物計劃”已將患者偏好納入衛(wèi)生技術(shù)準(zhǔn)入與評估的證據(jù)框架之中，并探索將患者偏好證據(jù)應(yīng)用于新藥審批、醫(yī)保報銷準(zhǔn)入等醫(yī)療衛(wèi)生決策領(lǐng)域。[4- 5]此外，英國國家衛(wèi)生保健卓越研究所(National Institute for Excellence in Health Care，NICE)將患者偏好列為9個優(yōu)先研究的方法學(xué)之一。[6]這都反映出當(dāng)前衛(wèi)生行政部門以及科研學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)對研究與使用患者偏好具有巨大的需求和濃厚的興趣。

1 患者偏好及其內(nèi)涵

患者偏好是其內(nèi)在效用獲益和風(fēng)險權(quán)衡的外化表現(xiàn)，是患者參與醫(yī)療衛(wèi)生決策的信息表達(dá)載體。[7-8]治療意愿與選擇偏好是患者在比較不同治療方案的預(yù)期損益后做出的“理性”選擇，表現(xiàn)為患者對不同治療方案的傾向程度。具體而言，由于治療方案是臨床療效、不良反應(yīng)、費用等特征屬性的集合，差異化的特征屬性組合形成了不同的治療方案，因此患者治療偏好的本質(zhì)是在權(quán)衡不同特征的屬性組合后，做出的效用最大化選擇。

2 患者偏好類型及常用測量工具

患者偏好研究以標(biāo)準(zhǔn)和定量化的方式衡量患者的偏好，這些研究的結(jié)果可以為決策者提供有價值的見解，了解患者對不同治療方案的偏好。當(dāng)前，患者偏好信息通常利用陳述性偏好(Stated Preference, SP)和揭示性偏好(Revealed Preference, RP)兩種方法獲取。由于健康不是一個具有傳統(tǒng)定價機(jī)制的“正常”市場，且揭示性偏好只能在有限的數(shù)據(jù)范圍內(nèi)進(jìn)行估計，無法觀測到在相關(guān)因素(療效、副作用、費用等)發(fā)生變化的情況下患者偏好信息的反饋情況，因此陳述性偏好在醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域中的應(yīng)用更為普遍。[9]在陳述性偏好測量方法的選擇上，主要有時間權(quán)衡法(Time Trade-off，TTO)、標(biāo)準(zhǔn)博弈法(Standard Gamble，SG)、離散選擇實驗(Discrete Choice Experiments, DCEs)、優(yōu)劣尺度法(Best-worst Scaling, BWS)、人數(shù)權(quán)衡法(Person Trade-off，PTO)以及條件價值評估法(Contingent Valuation，CV)等。2019年NICE的研究發(fā)現(xiàn)， DCE在醫(yī)療保健領(lǐng)域的應(yīng)用最為普遍，能夠為HTA提供較為可靠的證據(jù)支持，但在某些情境下，DCE可能并不是獲取患者偏好信息最為有效的工具，而另外一種方法，BWS可能更為適用。[9]

3 患者偏好應(yīng)用于HTA的價值及意義

HTA旨在用于確定哪些醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)和技術(shù)可以為患者所用，而患者作為評估技術(shù)最終的獲益者和風(fēng)險承擔(dān)者，其有被傾聽的權(quán)利。包括NICE在內(nèi)的各HTA機(jī)構(gòu)開始探索患者偏好數(shù)據(jù)在其決策中的應(yīng)用，其目的旨在確保決策的制定盡可能符合患者的偏好和需求。[10]患者參與HTA可以有多種形式，如通過患者群體提交報告或作為HTA決策委員會的患者代表等。[11]但這種患者直接參與討論的形式有時會被認(rèn)為過于主觀，而且其代表性不足。[12-14]而探索受該疾病影響的更廣泛患者群體的偏好證據(jù)能夠為委員會提供他們僅從患者代表中無法獲得的額外見解。

近年來，HTA在我國進(jìn)行了大量的實踐和應(yīng)用，HTA正經(jīng)歷由科學(xué)研究向政策應(yīng)用轉(zhuǎn)化的快速發(fā)展階段。在2021年國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整工作中，構(gòu)建了包含安全、有效、經(jīng)濟(jì)、創(chuàng)新及公平5 個維度的評審指標(biāo)體系，但對患者價值提及較少。[15]雖然國家藥品管理監(jiān)督局發(fā)布的《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》和《患者報告結(jié)局在藥物臨床研究中應(yīng)用的指導(dǎo)原則》等文件均強(qiáng)調(diào)以患者為核心進(jìn)行新藥研發(fā)的理念，但目前我國尚缺乏如何科學(xué)測量患者偏好以及如何在HTA中應(yīng)用患者偏好證據(jù)的指南和權(quán)威文件支持。

多項研究表明，在HTA中整合患者偏好證據(jù)具有重要意義，尤其是在現(xiàn)有證據(jù)存在不確定性且存在多種風(fēng)險—獲益不同的替代治療方案時。[14, 16]當(dāng)前，患者偏好日趨成為評估和保障醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的關(guān)鍵，同時也逐漸成為HTA的重點環(huán)節(jié)之一。[17]患者偏好信息可以豐富以患者為中心的臨床結(jié)果研究，使臨床指南的制定更加以患者為中心。

4 患者偏好應(yīng)用于HTA的途徑和方式

當(dāng)前，醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)開始越來越多地使用患者偏好研究，以確保他們開發(fā)的產(chǎn)品符合患者的需求，并能夠提供患者所尋求的療效?；颊咂每梢宰鳛樗幬锱R床研發(fā)項目的一部分，用于指導(dǎo)臨床試驗中結(jié)局指標(biāo)的選擇，從而確定哪些患者可能從新技術(shù)中獲益最多，并確保在藥物研發(fā)過程中獲取與患者相關(guān)的健康結(jié)果。[18]從HTA的視角來看，從藥品研發(fā)到臨床應(yīng)用，患者偏好的應(yīng)用涵蓋三個方面[10]：(1)在藥物早期研發(fā)階段，用于臨床結(jié)局指標(biāo)的篩選；(2)測量患者對藥物相關(guān)特征的風(fēng)險—獲益評估，用于監(jiān)管審批階段；(3)應(yīng)用于HTA，指導(dǎo)醫(yī)保報銷決策。以下將從英國NICE的簡要案例以及患者偏好應(yīng)用于HTA的具體情境兩個方面進(jìn)行介紹。

4.1 英國NICE對患者偏好證據(jù)的應(yīng)用

在NICE的技術(shù)評審背景下，患者偏好結(jié)果可以與其他證據(jù)(如經(jīng)濟(jì)模型)一起遞交給技術(shù)評估委員會，供其在做出評審決策時參考。目前的流程已經(jīng)允許不同的利益相關(guān)者提交評估證據(jù)[19]，但并不贊同將患者偏好證據(jù)直接整合至經(jīng)濟(jì)學(xué)評價模型之中。NICE規(guī)定，必須在不同的技術(shù)和疾病領(lǐng)域之間做出決策，因此，確保采取一致的方法進(jìn)行健康評估至關(guān)重要。在英國，治療方案所帶來的健康影響通常采用EQ-5D進(jìn)行測量和評估，并以質(zhì)量調(diào)整生命年表示(Quality Adjusted Life Year，QALY)，這種評估數(shù)據(jù)應(yīng)來自于能夠代表英國整體人群的樣本。[19]因此，將患者偏好研究直接與以上方法進(jìn)行整合并不可行，因為健康狀態(tài)評估需要反映社會價值，而非患者價值。盡管如此，定量的患者偏好研究依舊可以為NICE委員會提供有價值的信息，尤其是在QALY無法完全體現(xiàn)治療獲益的情況下，例如，在兩種治療方案的成本效果非常相近但給藥方式不同的評估方案中(每周注射與每日口服)，患者偏好證據(jù)可能會提供非常具有指導(dǎo)性的決策信息。

4.2 患者偏好的具體應(yīng)用情景

除NICE案例外，越來越多的國家和HTA機(jī)構(gòu)開始探索如何在HTA過程中更好地應(yīng)用患者偏好證據(jù)。通過對相關(guān)文獻(xiàn)的梳理，目前應(yīng)用較多的方法包括：患者對某治療方案的風(fēng)險—獲益權(quán)衡分析、患者偏好分配、QALY收益的估算、支付意愿(Willingness to Pay,WTP)以及多準(zhǔn)則決策分析(Multi-criteria Decision Analysis，MCDA)等(表1)。

表1 患者偏好證據(jù)為HTA提供的視角和應(yīng)用情景

4.2.1 風(fēng)險-獲益權(quán)衡

以患者對某治療方案的風(fēng)險獲益權(quán)衡分析為例，患者是藥物審查和批準(zhǔn)過程中的最終利益相關(guān)者，在享有藥物獲益的同時也需承擔(dān)藥物潛在風(fēng)險。在患者偏好研究中進(jìn)行風(fēng)險—獲益權(quán)衡分析可以量化在既定療效改善的前提下，患者對風(fēng)險的最大耐受性。如圖1所示，Δ健康獲益和最大可接受風(fēng)險(Maximum Acceptable Risk，MAR)分別表示某治療方案可以帶來的凈收益(或增量收益)和患者愿意接受的最大風(fēng)險值。如果實際風(fēng)險值小于MAR(即風(fēng)險獲益權(quán)衡曲線以下)，患者將從該治療方案中獲得正向凈收益，表明該治療方案對患者而言是可選的；若實際風(fēng)險超過MAR(即風(fēng)險獲益權(quán)衡曲線以上)，表明該治療方案對患者而言是不可接受的?！敖】但@益”既可以是某治療方案所帶來的療效改善，如腫瘤患者總生存期的延長，也可以指不良反應(yīng)事件風(fēng)險的降低。

圖1 最大可接受風(fēng)險曲線圖

4.2.2 偏好分配

預(yù)測患者對某治療方案的接受度以及堅持治療的依從性是HTA的一個重要組成部分，尤其是將其作為成本效益和預(yù)算影響分析模型的投入部分，對于那些需要預(yù)付費用的技術(shù)來說更是如此。[20]在開展HTA時，患者對治療方案的選擇概率以及依從性往往并不明確，患者偏好研究可用于估計患者選擇治療方案A而非其他方案的概率以及他們對藥物不良反應(yīng)風(fēng)險的耐受性。在澳大利亞，基于患者偏好研究向藥物福利咨詢委員會(Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, PBAC)提交的證據(jù)成功支持了降低注射頻率將提高治療依從性的觀點。[21]

4.2.3 WTP

對部分HTA機(jī)構(gòu)而言，在特定的情境下患者WTP是可以接受的證據(jù)信息。例如PBAC建議在治療方案對患者產(chǎn)生非健康獲益的情況下可以使用患者的WTP信息(更便捷的服藥方式)。[22]此外，PBAC還建議，當(dāng)治療方案的健康獲益可以進(jìn)行比較時，WTP的估計值可以用在成本效果分析之中。瑞典牙科與藥物福利機(jī)構(gòu)(Dental and Pharmaceutical Benefits Agency，DPBA)建議使用患者的WTP來獲取通過QALY無法獲得的健康獲益，例如疼痛或非健康獲益(服藥方式)。[23]但以上機(jī)構(gòu)均未提供由患者WTP支持的證據(jù)數(shù)據(jù)，也未提供患者WTP證據(jù)是否會對最終決策產(chǎn)生影響。

當(dāng)前，在應(yīng)用由患者偏好測量得到的WTP證據(jù)時尚存幾點爭論。如有學(xué)者認(rèn)為直接詢問患者將導(dǎo)致過高的不切實際的WTP數(shù)值，因為患者對醫(yī)保報銷決策的結(jié)果是利己的，其不必自己支付治療的全部費用；其次，現(xiàn)有醫(yī)療干預(yù)措施效率的測算應(yīng)基于機(jī)會成本，而非利益相關(guān)者所陳述的偏好。[24]

4.2.4 測量QALY獲益

有學(xué)者建議，患者偏好還可用于評估由技術(shù)帶來的效用，如重新測量效用積分體系以及QALY當(dāng)量。由于兩種方式均存在方法學(xué)及規(guī)范性方面的不足，目前尚未發(fā)現(xiàn)有HTA機(jī)構(gòu)采用以上方式。相反，HTA機(jī)構(gòu)傾向于使用公眾而非患者偏好來估計效用獲益。[23,25]但眾多學(xué)者也對此提出了質(zhì)疑，包括公眾無法清晰了解患者的健康狀態(tài)，而患者可以基于自身的健康體驗為決策制定提供重要的見解[26]，尤其是在患者可能比公眾更重視自身健康的情景下。這表明患者和公眾都可以提供與估計效用獲益相關(guān)的信息，因此許多研究者提出將兩類偏好證據(jù)整合到經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中的方法，包括使用患者和公眾偏好進(jìn)行成本效用分析，生成兩個有效估計量[27]；或使用患者偏好評估不同醫(yī)療服務(wù)或技術(shù)帶來的健康改善，之后利用公眾偏好解決關(guān)于優(yōu)先級設(shè)置的資源分配問題[28]。

4.2.5 MCDA與資源分配

利用MCDA進(jìn)行權(quán)重測算是資源分配的案例之一，這涉及到患者對治療效果、成本以及疾病嚴(yán)重程度的權(quán)衡，并對各維度形成正式的得分，從而做出對某項技術(shù)采納與否的決策。[4]通過這種方式，MCDA試圖將多個決策維度整合到一個復(fù)合維度之中。如果在MCDA中納入一個成本維度，還可以使用患者偏好來計算患者對治療結(jié)果的WTP，以及WTP如何隨疾病嚴(yán)重程度變化等。雖然有使用MCDA支持HTA的先例，但目前并未發(fā)現(xiàn)有任何機(jī)構(gòu)或研究僅利用患者偏好來確定MCDA的權(quán)重，相反，患者通常是作為眾多利益相關(guān)者中的一個環(huán)節(jié)提供自己在多維度評估時的權(quán)重。[29]

5 在HTA中應(yīng)用患者偏好的挑戰(zhàn)與啟示

盡管一些國家和HTA機(jī)構(gòu)已經(jīng)就如何在風(fēng)險—獲益評估中使用患者偏好信息提供了指導(dǎo)，例如美國已通過的兩項立法均強(qiáng)調(diào)了在藥物研發(fā)過程中考慮患者體驗的重要性，尤其是患者偏好[35-36]，但目前患者偏好在HTA中的應(yīng)用仍相對落后[37]。Janssen等建議進(jìn)一步檢驗定量偏好測量方法的信效度[38]；Facey等討論了定性和定量的患者偏好研究是否以及如何被認(rèn)為是科學(xué)可靠的證據(jù)[16]；Mott等主要質(zhì)疑如何在當(dāng)前的HTA程序中對患者偏好進(jìn)行權(quán)重量化[37]。不同學(xué)者提出的有關(guān)HTA與患者偏好的各種開放性問題表明，將患者偏好應(yīng)用于HTA越來越有必要，但如何以一種科學(xué)有效的方式將HTA與患者偏好進(jìn)行證據(jù)整合是當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)。

5.1 患者偏好研究的時效性

為了使患者偏好更具價值，應(yīng)及時獲取患者偏好信息從而使醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)和HTA機(jī)構(gòu)可以在調(diào)整關(guān)鍵臨床結(jié)局指標(biāo)時充分考慮患者的聲音。當(dāng)出現(xiàn)新的臨床終點或因臨床終點較多需要確定合適的結(jié)局指標(biāo)時，患者偏好尤其重要。在我國，HTA證據(jù)的時效性是影響決策應(yīng)用的主要原因之一[39]，因此仍需進(jìn)一步確定患者偏好何時以及如何能夠以結(jié)局指標(biāo)選擇的方式應(yīng)用于HTA，包括選擇合適的結(jié)局指標(biāo)反映患者偏好，同時提供HTA機(jī)構(gòu)在進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析時所需的證據(jù)信息。

5.2 患者偏好與成本效果證據(jù)間的權(quán)衡

使用患者偏好研究支持監(jiān)管和HTA決策可以為決策者提供證據(jù)信息，以使其了解技術(shù)可能以及如何影響符合治療標(biāo)準(zhǔn)的患者人群，從而更好的進(jìn)行科學(xué)決策。當(dāng)前，監(jiān)管者和HTA機(jī)構(gòu)仍主要關(guān)注一項技術(shù)在患者群體中產(chǎn)生的健康效益，即新技術(shù)與現(xiàn)有治療方案相比所帶來的額外健康獲益情況。因此，需要注意的是患者偏好研究不應(yīng)認(rèn)可那些不具有臨床或成本效益的技術(shù)。而患者偏好研究的開展不應(yīng)也不宜減少對衛(wèi)生技術(shù)成本效果等維度的客觀證據(jù)需求。我國在成本效果方面已積累了大量的實踐經(jīng)驗，但在患者偏好證據(jù)方面還處于起步階段，有學(xué)者通過引入MCDA的概念將各維度的證據(jù)進(jìn)行價值整合，從而反映技術(shù)的綜合價值[40]，但需要注意的是對于MCDA各維度權(quán)重的測算多以定性方法為主，在方法學(xué)層面尚未形成科學(xué)共識。Howard等利用DCE對MCDA的權(quán)重進(jìn)行了測算，這一思想或可為我國學(xué)者未來開展相關(guān)研究提供一些借鑒和參考[41]。

5.3 確定開展患者偏好研究的最佳階段

當(dāng)前越來越多的利益相關(guān)者，如監(jiān)管機(jī)構(gòu)、HTA機(jī)構(gòu)等開始應(yīng)用患者偏好研究，但患者偏好證據(jù)在哪一階段可以實現(xiàn)其應(yīng)用價值最大化？尤其是在從藥物研發(fā)到臨床應(yīng)用的整個過程中，使用相似的方法對患者就同一技術(shù)的偏好進(jìn)行了多次重復(fù)測量。例如，假設(shè)研發(fā)了某種新藥，在臨床研發(fā)計劃的早期(第一階段)，一項設(shè)計良好的患者偏好結(jié)果清晰告知了哪些臨床結(jié)局對患者最重要，因此應(yīng)該被作為終點指標(biāo)納入臨床試驗之中；之后通過偏好測量工具(如DCE)開展的定量風(fēng)險—獲益評估確定了患者如何權(quán)衡新藥的獲益和風(fēng)險，從而告知監(jiān)管決定(第二階段)；最后，患者偏好結(jié)果用于深入了解接受新藥治療的患者相對于其他可用治療方案的偏好情況，該證據(jù)可用于支持新藥的報銷決策(第三階段)。[10]

如果在第一階段開展了設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量患者偏好研究，那么對于第二和第三階段患者偏好研究的需求程度可能并不相同。此外，資源的限制也將影響企業(yè)在藥物研發(fā)和批準(zhǔn)上市階段計劃進(jìn)行患者偏好研究的數(shù)量和規(guī)模。因此，對于管理者和決策者而言，重要的是考慮在衛(wèi)生技術(shù)應(yīng)用的哪一階段開展患者偏好研究可以為醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來最大的價值。

5.4 選擇適用的患者偏好測量工具

NICE及FDA均推薦應(yīng)用DCE或BWS來獲取患者的偏好信息，雖然兩種測量工具的理論基礎(chǔ)均為隨機(jī)效用理論，但在選項集的內(nèi)部結(jié)構(gòu)、偏好分析模型以及關(guān)于參與者潛在的心理決策模型和選擇行為的不同假設(shè)等方面均存在一定的異質(zhì)性。當(dāng)前，關(guān)于DCE和BWS在不同情境下的適用性還未形成統(tǒng)一意見，對于不同的偏好測量工具，同一研究情境下得出的偏好結(jié)果具有一定的異質(zhì)性。雖然國際上已經(jīng)圍繞疾病治療和優(yōu)先級確定等領(lǐng)域開展了部分工具適用性的對比研究，但目前尚未對此形成定論。Whitty等的研究表明，DCE和BWS哪個更適用，受研究情境和疾病人群等多種因素的影響。[42]目前未見有針對我國患者偏好測量適用工具選擇的相關(guān)研究。

6 小結(jié)

為將患者參與和HTA過程進(jìn)行更好的結(jié)合，一些國家和HTA機(jī)構(gòu)已經(jīng)做出了大量的努力，包括英國NICE、蘇格蘭醫(yī)藥協(xié)會、加拿大CADTH等。但大部分國家或機(jī)構(gòu)只是剛剛開始或尚未考慮患者參與HTA。隨著以患者為中心的藥物研發(fā)、醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)理念和實踐的不斷發(fā)展，在患者臨床治療過程中獲取患者的體驗、見解以及需求等數(shù)據(jù)，并將其有效地融入到患者的治療和管理方案之中日益受到重視。患者偏好可以直接反映患者在用藥過程中的需求和主觀感受，是以患者為中心的醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)的重要組成部分。當(dāng)前存在的問題并非我們能否以及應(yīng)不應(yīng)該設(shè)計患者偏好開展研究，更多的是應(yīng)該思考根據(jù)患者偏好證據(jù)估計的模型是否對真實的臨床及衛(wèi)生管理決策產(chǎn)生有效、可靠的推斷及預(yù)測。

作者聲明本文無實際或潛在的利益沖突。