邵永春，岳玉桃，李靜，張曉輝

河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，洛陽 471000

顱腦損傷是一種主要由墜落、交通事故等外力作用導(dǎo)致的顱腦組織損傷，重型顱腦損傷具有較高致殘率和死亡率［1］。重型顱腦損傷患者早期處于高分解代謝狀態(tài)，能量大量消耗，蛋白質(zhì)分解增加，呈現(xiàn)明顯負氮平衡與嚴重的全身代謝紊亂癥狀［2］。及時補充營養(yǎng)是臨床治療重型顱腦損傷的重要措施之一，可改善患者全身代謝及負氮平衡，降低致殘率和死亡率［3］。作為一種免疫營養(yǎng)素，谷氨酰胺（glutamine，Glu）是免疫細胞合成蛋白質(zhì)的重要能量來源，可為其提供碳源和氮源。在嚴重消耗性疾病中，機體對Glu 的需求量大大增加，及時補充Glu 可避免因其耗竭導(dǎo)致的機體功能受損、免疫功能低下等變化［4］。現(xiàn)有臨床營養(yǎng)支持治療方案在預(yù)防和糾正危重患者營養(yǎng)不良的同時，還可發(fā)揮營養(yǎng)素的藥理作用，刺激免疫細胞，調(diào)節(jié)代謝，增強機體免疫力與抗感染能力，改善危重患者預(yù)后［5］。血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）與Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）分別為代表重型顱腦損傷患者腦組織缺氧缺血、免疫代謝、凝血纖溶和炎癥反應(yīng)程度的因子，一定程度上可反映患者的病情進展［6-15］。本研究探討了Glu 聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療對重型顱腦損傷患者免疫功能及預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究，選取2018 年1 月～2020 年12 月期間于本院重癥加強護理病房進行救治的90 例重型顱腦損傷患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組45 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床及影像學(xué)檢查診斷為閉合性顱腦損傷者。②傷后12h 內(nèi)入院治療且預(yù)期生存時間至少為7 天者。③入院時格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分為3～8 分者。④臨床資料詳細且連貫者。⑤患者本人及家屬均知情同意并愿意配合本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他嚴重外傷者。②有嚴重的消化道、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、腦血管等方面疾病病史者。③惡性腫瘤患者。④有嚴重心、肝、腎功能不足者。⑤顱內(nèi)或全身性感染者。本研究已獲本院倫理委員會審批（倫理批號：2018-01-B006）。

1.2 治療方法

兩組患者皆在入院術(shù)后24h 內(nèi)置入鼻腸管，使用營養(yǎng)泵滴注進行腸內(nèi)營養(yǎng)治療，同時注意鼻飼護理，保持無菌操作，注意姿勢體位，防止感染和食物反流。根據(jù)患者腸道耐受情況調(diào)整營養(yǎng)液濃度與劑量，起始用量為 200～250ml/次，4～5 次/天，速度為 50ml/h。如患者無明顯不適癥狀，則每日增量（增幅約為總量的25%），同時調(diào)整滴速，在3～5 天內(nèi)逐漸加快至最高速度（120ml/h）。如患者出現(xiàn)腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸不適癥狀，需適度減量減速。治療期間能量不足部分通過腸外營養(yǎng)進行補充。

對照組：根據(jù)患者體重，以每公斤供能 25kcal/d、蛋白質(zhì) 1.5g/d 的等氮、等熱量為標(biāo)準(zhǔn)，定量給予腸內(nèi)營養(yǎng)。其中，在每日供能總量中，碳水化合物占50%～60%，蛋白質(zhì)占15%～20%，脂肪占25%～30%，熱氮比控制為 100︰1～120︰1。觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上加服谷氨酰胺顆粒（錦州奧鴻藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20040245，規(guī)格1.0g）0.5g/（kg·d）。兩組治療時間均超過14 天。

1.3 觀察指標(biāo)

①血清指標(biāo)。在治療前和治療3 天后，抽取患者空腹外周靜脈血5ml，采用BS2000M 全自動生化儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）對HIF-1α、GFAP 和t-PA 水平進行檢測；采用HBS-1096A 酶標(biāo)儀（南京德鐵實驗設(shè)備有限公司），以酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測TLR4 水平。

②神經(jīng)功能及意識狀態(tài)。在治療前和治療7 天后，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH stroke scale，NIHSS）對患者的神經(jīng)功能進行評價，該量表由意識水平、水平眼球運動、視野、面肌功能、上下肢體運動狀態(tài)、感覺、共濟失調(diào)、語言功能、構(gòu)音障礙和忽視癥等15 個項目構(gòu)成，總分為42 分，分值與神經(jīng)功能情況呈負相關(guān)，分值越低表示患者神經(jīng)功能越好；采用GCS 對患者的意識狀態(tài)進行評價，評估患者顱腦外傷嚴重程度，該量表包括睜眼、運動、言語反應(yīng)3 方面內(nèi)容，總分為15 分，分值與意識狀態(tài)情況呈正相關(guān)，分值越高意識狀態(tài)越好。

③預(yù)后情況。出院隨訪6 個月后，采用格拉斯哥預(yù)后量表（Glasgow outcome scale，GOS）對患者預(yù)后情況進行評價。評價標(biāo)準(zhǔn)：患者死亡為1 分；患者反應(yīng)較小，處于植物生存狀態(tài)為2 分；患者清醒但存在重度殘疾，日常生活需要被照顧為3 分；患者存在輕度殘疾，可以獨立生活為4 分；患者恢復(fù)良好，存在輕度缺陷，但不影響日常生活為5分。其中得4～5 分者為預(yù)后良好，1～3 分者為預(yù)后不佳。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以表示，行t檢驗。P<0.05 為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

兩組患者基線資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組基線資料比較 n=45，

表1 兩組基線資料比較 n=45，

2.2 兩組患者血清指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者血清HIF-1α、GFAP、t-PA與TLR4 表達水平相近（P>0.05）；治療3 天后，兩組患者的血清HIF-1α、GFAP、t-PA 與TLR4 表達水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者血清指標(biāo)水平比較 n=45，

表2 兩組患者血清指標(biāo)水平比較 n=45，

與同組治療前比較，a：P<0.05。下同

2.3 兩組神經(jīng)功能與意識狀態(tài)比較

治療前，兩組患者的GCS 評分與NIHSS 評分相近（P>0.05）；治療7 天后，兩組患者的GCS 評分均高于治療前，NIHSS 評分均低于治療前，且觀察組變動幅度更大（P<0.05），見表3。

表3 兩組意識狀態(tài)與神經(jīng)功能比較 n=45，，分

表3 兩組意識狀態(tài)與神經(jīng)功能比較 n=45，，分

2.4 兩組患者預(yù)后情況比較

觀察組患者的預(yù)后良好率（75.56%）高于對照組（55.56%，P<0.05），見表4。

表4 兩組患者預(yù)后情況比較 n=45，n（%）

3 討論

顱腦損傷是神經(jīng)外科常見病，是造成外傷患者殘疾和死亡的主要原因。重型顱腦損傷患者常伴有意識障礙、無法正常進食，同時由于機體內(nèi)環(huán)境的應(yīng)激反應(yīng)，體內(nèi)能量呈高分解代謝狀態(tài)，易引起應(yīng)激性消化道黏膜損傷和消化功能減退。體內(nèi)能量的消耗會導(dǎo)致患者營養(yǎng)、體質(zhì)不佳，傷口愈合緩慢，增加患者感染風(fēng)險、提高病死率。因此臨床上早期給予重型顱腦損傷患者適當(dāng)?shù)哪c內(nèi)營養(yǎng)治療可加強外源性能量補給，有助于降低患者內(nèi)源性能量消耗和內(nèi)環(huán)境分解代謝率，保護消化道黏膜，增強機體免疫力，降低并發(fā)癥發(fā)生率［16］。本研究中，患者接受腸內(nèi)營養(yǎng)治療后GCS 評分均明顯升高，NIHSS評分均明顯降低（P<0.05），提示其神經(jīng)功能與意識狀態(tài)明顯恢復(fù)。

Glu 廣泛存在于腦、血液和骨骼肌中，具有促進蛋白質(zhì)合成、增強免疫系統(tǒng)功能、促進傷口愈合、減少過度炎癥反應(yīng)、改善胃腸道功能等多重生理作用，在腦組織發(fā)生缺氧、缺血、損傷等應(yīng)激反應(yīng)時還可為神經(jīng)元提供抗氧化保護。Glu 不僅能改善患者營養(yǎng)水平、降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、減少氧自由基，還可通過刺激免疫細胞產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用，增強機體抗感染能力［17-19］。本研究中，觀察組患者GCS分值升高幅度、NIHSS 分值下降幅度均大于對照組，且預(yù)后良好率高于對照組（P<0.05），提示Glu 聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療可有效改善患者的意識狀態(tài)，促進其神經(jīng)功能恢復(fù)，改善患者預(yù)后。

HIF-1 是低氧條件下存在于人體內(nèi)的一種轉(zhuǎn)錄因子，可激活多數(shù)缺氧反應(yīng)性基因，使機體產(chǎn)生缺氧適應(yīng)性反應(yīng)，維持內(nèi)環(huán)境平衡。正常情況下，細胞內(nèi)的HIF-1α水平很低；當(dāng)細胞處于低氧狀態(tài)時，細胞內(nèi)的HIF-1α水平增加［6］。有研究表明，HIF-1α對腦缺氧、腦缺血損傷患者具有腦保護作用［7］，其表達水平與創(chuàng)傷性腦損傷患者的病情進展及預(yù)后密切相關(guān)。本研究中，隨著腸內(nèi)營養(yǎng)治療的進行，兩組患者的HIF-1α水平均降低，且觀察組的HIF-1α水平低于對照組，表明Glu 聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療可有效改善患者腦缺氧、腦缺血狀態(tài)。

GFAP 具有調(diào)節(jié)細胞代謝、維持血腦屏障、釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子等作用。有研究表明，血清中GFAP 濃度變化與創(chuàng)傷性腦損傷的嚴重程度及預(yù)后呈正相關(guān)［8-9］。本研究中，觀察組患者的預(yù)后良好率明顯高于對照組，且治療后觀察組GFAP 水平明顯低于對照組，這提示Glu 聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)可通過調(diào)節(jié)GFAP 水平有效改善重型顱腦損傷患者預(yù)后。

t-PA 是血液中啟動纖溶系統(tǒng)的重要物質(zhì)，主要由血管內(nèi)皮細胞合成分泌，可清除血管中出現(xiàn)的纖維蛋白，保持血液正常流動狀態(tài)。顱腦損傷可使患者凝血和纖溶功能異常，血小板聚集可使腦小血管形成血栓，同時纖維蛋白溶解又易引起繼發(fā)出血，形成傷部微循環(huán)障礙，導(dǎo)致顱腦損傷后的繼發(fā)性腦損害。有研究表明，t-PA 水平與顱腦損傷患者病情嚴重程度呈正相關(guān)［10-12］。本研究中，治療后兩組患者t-PA 水平均降低，且觀察組t-PA 水平低于對照組，提示Glu 聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)對恢復(fù)患者顱內(nèi)凝血和纖溶功能的治療效果優(yōu)于單一腸內(nèi)營養(yǎng)。

TLR4 是連接非特異性免疫和特異性免疫的重要蛋白質(zhì)分子，在啟動繼發(fā)性損傷中發(fā)揮重要作用。顱腦損傷后，腦損傷組織大量釋放的損傷相關(guān)分子模式（damage related molecular patterns，DAMPs）與TLR4 結(jié)合形成炎性因子與炎癥趨化因子，過度的炎性反應(yīng)將進一步加重腦組織的損傷與水腫［13-15］。本研究中，兩組患者的TLR4 表達水平經(jīng)治療后均明顯降低，提示重型顱腦損傷患者傷后由過度炎性反應(yīng)導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷得到控制，可在一定程度上避免神經(jīng)功能性的不可逆損傷。

綜上，Glu 聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)可通過降低HIF-1α、GFAP、t-PA 與TLR4 表達水平，增強重型顱腦損傷患者的免疫調(diào)節(jié)功能，避免腦組織繼發(fā)性損傷，改善患者神經(jīng)功能和意識狀態(tài)，進而提高患者預(yù)后良好率。