陳日龍，李潼，張劍波，朱鵬

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸肛腸外科，重慶 400000)

0 引言

結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，由于其早期常無(wú)明顯癥狀及體征，每年約有35%的患者在初診時(shí)既已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]，根據(jù)目前CSCO 指南的推薦，對(duì)于終末期不可切除的結(jié)直腸癌患者，在化療的基礎(chǔ)上給予分子靶向治療可顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[2]；近年來(lái)隨著分子病理學(xué)及基因檢測(cè)方式研究的深入，結(jié)直腸癌的靶向治療也向精準(zhǔn)化和個(gè)體化的方向發(fā)展；有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌中亦HER2 過(guò)表達(dá)，且這類患者在西妥昔單抗抗EGFR 治療下不能獲益[3]。表面生長(zhǎng)因子受體2 是酪氨酸激酶受體EGFR 家族成員之一，位于染色體17q21，編碼185-kDa 的穿膜蛋白[4]，其可通過(guò)激活RAS-RAF-ERK、PI3K-PTEN-AKT 及JAK-STAT通路在腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡抑制和腫瘤進(jìn)展方面起著至關(guān)重要的作用[5]。HER2 過(guò)表達(dá)主要出現(xiàn)在乳腺癌和胃癌患者中，但在肺癌、腎癌、膀胱癌及結(jié)直腸癌患者中亦有一定的表達(dá)。在結(jié)直腸癌患者中，有約5%的患者HER2 表達(dá)陽(yáng)性[6]。由于針對(duì)結(jié)直腸癌患者的抗HER2 治療近幾年才逐漸應(yīng)用于臨床，對(duì)具體機(jī)制和治療效果的研究還處于起步階段，且部分結(jié)論還尚存爭(zhēng)議，本文擬通過(guò)闡述HER2 在結(jié)直腸癌患者中的檢測(cè)方式、臨床意義和治療效果等，探究抗HER2 治療在結(jié)直腸癌患者中的治療價(jià)值。

1 HER2 突變的檢測(cè)方式

結(jié)直腸癌HER2 檢測(cè)的方式與乳腺癌檢測(cè)基本相同，主要為免疫組化(immunohistochemistry，IHC)和熒光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)[7]。其中IHC 是臨床檢測(cè)各類癌癥蛋白的常用手段，其檢測(cè)方式簡(jiǎn)單，具有高靈敏度，但因?yàn)榻M織定性過(guò)程中易形成偏差，因此特異性低。FISH 主要檢測(cè)HER2 擴(kuò)增率，具有高特異度及靈敏度，但制作過(guò)程繁瑣，目前被公認(rèn)為HER2 檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)。隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)在新型的檢測(cè)方式包括二代基因測(cè)序檢測(cè)(Next generation sequencing，NGS)[8]和CTDNA 技術(shù)。其中NGS 的檢出率約為1.8%-22.0%，運(yùn)用腫瘤組織病理分析，可以一并檢測(cè)包括HER2在內(nèi)的各項(xiàng)腸癌基因。而循環(huán)DNA 技術(shù)主要用于預(yù)后，可評(píng)估治療療效，分析治療后腫瘤殘留情況及療效抵抗等[9][10]。

HER2 過(guò)表達(dá)在結(jié)直腸癌檢測(cè)上尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(具體見(jiàn)表1)，目前主要是參照乳腺癌及胃癌的標(biāo)準(zhǔn)。確認(rèn)HER2 陽(yáng)性的定義主要有兩種標(biāo)準(zhǔn)，一種為胃食管腺癌GEA 標(biāo)準(zhǔn)[11]，其陽(yáng)性定義 為(1) ≥10%的腫瘤細(xì)胞IHC3+；(2) ≥10%的腫瘤細(xì)胞IHC2+和 FISH：HER2/ 染色體著絲粒探針(CEP)17 ≥2.0。另一種為更加嚴(yán)格的 HERACLES 診斷標(biāo)準(zhǔn)，即將上述GEA 標(biāo)準(zhǔn)的10%更換為50%陽(yáng)性，其他相關(guān)研究中也加入了NGS檢測(cè)及CTDNA 技術(shù)。[12]目前國(guó)內(nèi)的檢測(cè)技術(shù)常停留于NGS 的檢測(cè)以明確HER2 及結(jié)直腸其他基因的表達(dá)情況。

2 HER2 與結(jié)直腸腫瘤的病理關(guān)系及預(yù)后

有研究提示HER2 過(guò)表達(dá)與結(jié)直腸癌腫瘤浸潤(rùn)深度直接相關(guān)。一項(xiàng)結(jié)直腸癌組織的HER2表達(dá)的實(shí)驗(yàn)性研究中納入78 例結(jié)直腸組織發(fā)現(xiàn)HER2 蛋白的表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)深度直接相關(guān)[13]。于姣姣等薈萃分析亦發(fā)現(xiàn)腸壁浸潤(rùn)深度淺(T1-2 期)結(jié)直腸癌患者的 HER2 擴(kuò)增率低于腸壁浸潤(rùn)深(T3-4 期)結(jié)直腸癌[OR=0.17，95%C1(0.05，0.55)，P=0.003][14]。該結(jié)論目前有大多數(shù)臨床研究及meta 分析證實(shí)，HER2 過(guò)表達(dá)與局部浸潤(rùn)的相關(guān)性也直接影響了腫瘤轉(zhuǎn)移及種植的相關(guān)情況，影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

此外，HER2 基因過(guò)表達(dá)還可能促進(jìn)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在一項(xiàng)對(duì)56 例手術(shù)切除的結(jié)直腸癌患者術(shù)后標(biāo)本研究中發(fā)現(xiàn)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織標(biāo)本中，HER2 過(guò)表達(dá)率達(dá)到93.75%，在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)本中，HER2 表達(dá)率僅為20.83%[15]，于姣姣等meta 分析中也提示了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者的 HER2 擴(kuò)增率高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌[OR=1.54，95%C1(1.12，2.13)，P=0.008][14]，目前多數(shù)研究證實(shí)HER2 基因與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性更強(qiáng)，其中的機(jī)制尚不能確定，但可以因此探究抗HER2 治療與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移控制的情況。

HER2 過(guò)表達(dá)與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，Ji-Lin Li 等通過(guò)對(duì)于卵巢或腹膜等轉(zhuǎn)移及無(wú)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者發(fā)現(xiàn)，有卵巢轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌原發(fā)病灶HER2 陽(yáng)性率高于無(wú)卵巢轉(zhuǎn)移(54.5%：36.4%，P＜0.05)，且有腹膜轉(zhuǎn)移及雙側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移的患者，卵巢轉(zhuǎn)移灶中HER2 表達(dá)率更高[16]。在胃癌和乳腺癌患者中，HER2 過(guò)表達(dá)往往提示著腫瘤的惡性程度更高，表現(xiàn)在腫瘤的轉(zhuǎn)移可能性更大，不難想象HER2 在結(jié)直腸癌中的表現(xiàn)。

HER2 過(guò)表達(dá)還與腫瘤分化程度相關(guān)，張凱等研究發(fā)現(xiàn)高分化、中分化、低分化腺癌HER2 陽(yáng)性率不同，分別31.25%、61.90%、91.67%[15]。同理，溫達(dá)雄等總結(jié)176 例結(jié)直腸癌患者病例發(fā)現(xiàn)癌組織的分化程度越低，HER-2 表達(dá)的陽(yáng)性率越高，HER-2 與組織分化程度呈負(fù)相關(guān)(相關(guān)系數(shù) r=-0.356，P＜0.05)[17]。但目前有多數(shù)大型meta 分析認(rèn)為結(jié)直腸癌患者中HER2 的擴(kuò)增率與腫瘤分化程度無(wú)關(guān)[14]，具體情況有待增設(shè)大量臨床研究明確。

HER2 在結(jié)直腸癌不同部位的表達(dá)陽(yáng)性率不同。PETACC 研究發(fā)現(xiàn)HER2 過(guò)表達(dá)多見(jiàn)于脾曲以下的遠(yuǎn)段腸癌，各分期結(jié)直腸癌均有此趨勢(shì)[18]，HERACLE-A 研究也有此發(fā)現(xiàn)，在HER2 表達(dá)上，遠(yuǎn)段結(jié)腸癌占64%，直腸癌占21%，近段結(jié)腸癌只占15%[19]。此可見(jiàn)HER2 過(guò)表達(dá)結(jié)直腸癌的位置趨向性，這可能與HER2 表達(dá)及結(jié)直腸基因特性相關(guān)。

HER2 過(guò)表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后關(guān)系存在爭(zhēng)議，在PETACC-8 研究中發(fā)現(xiàn)HER2 過(guò)表達(dá)在Ⅲ期結(jié)腸癌患者中被確定為不良預(yù)后指標(biāo)[20]，2016 年Sun 發(fā)表的meta 分析結(jié)果顯示HER2 過(guò)表達(dá)被認(rèn)為是結(jié)直腸癌預(yù)后較差的潛在因素，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示HER2 過(guò)表達(dá)結(jié)直腸癌3 年無(wú)病生存率降低。但Richman 等研究顯示HER2 擴(kuò)增與患者PFS(HR=0.83，P=0.40)和 OS(HR=0.99，P=0.95)無(wú)關(guān)[6]。得出此不同結(jié)論的原因可能與隨訪病人情況差異相關(guān)，有待進(jìn)一步研究明確。

3 HER2擴(kuò)增與KRAS、BRAF 及MSI 的相關(guān)性

在一項(xiàng)納入QUASAR、FOCUS 和PICCOLO研究的薈萃分析，共納入3256 例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的分析中顯示在HER2 擴(kuò)增與腫瘤各階段的RAS 野生型狀態(tài)均相關(guān)，研究顯示HER2陽(yáng)性的Ⅳ期患者中，KRAS 或BRAF 野生型與突變型的腫瘤分別為5.2% 和1.0%(P＜0.01)，在Ⅱ、Ⅲ期患者中分別為2.1% 和0.2%，提示RAS/BRAF 野生型的病例中HER2 過(guò)表達(dá)率較高[6]。在PETACC-8 研究中也有此體現(xiàn)，在HER2 擴(kuò)增患者中，KRAS 突變型僅占2.4%，野生型占5.6%(P＜0.001)[21]，癌癥基因組圖譜(TCGA) 數(shù)據(jù)庫(kù)也發(fā)現(xiàn)HER2 擴(kuò)增和KRAS、NRAS 和BRAF突變?cè)谕砥诮Y(jié)直腸癌中相斥[22]。目前已有多項(xiàng)研究表明，HER2 過(guò)表達(dá)預(yù)示著抗EGFR 治療效果不佳。Yonesaka 等的回顧性研究中提示HER2 過(guò)表達(dá)的結(jié)直腸癌患者在行西妥昔單抗治療后PFS及OS 均比HER2 不表達(dá)患者短(PFS 89：129 天，OS307：515)。相同的案例還有Raghav[23]等納入66 名患者的抗EGFR 治療中，HER2 過(guò)表達(dá)的患者相比HER2 不表達(dá)患者中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間低(2.9 月vs8.1 月；HR 7.05；P＜0.0001)。由此可見(jiàn)，HER2 陽(yáng)性可作為III、IV 期結(jié)直腸患者抗獲得抗EGFR 治療預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]，在分子機(jī)制層面上，其可能是因?yàn)镋GFR 主要下游通路為Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK 和P13K/AKT/mTOR，這些通路與HER2 所激活的靶點(diǎn)通路有共同之處而引起耐藥[25,26]HER2 陽(yáng)性與結(jié)直腸癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的關(guān)系在分子機(jī)制層面尚沒(méi)有定論，但目前在基于731 名結(jié)直腸癌患者早期的臨床觀察性研究表明在HER2 過(guò)表達(dá)的的病例里有更高的MSI-H 表達(dá)率，但在MSI-H 的病例里卻未見(jiàn)HER2 過(guò)表達(dá)病例，在治療方面MSI-H 并伴有HER2 過(guò)表達(dá)的患者在行PD-1 治療后生存率更低[27]，此研究給予了HER2 結(jié)直腸癌免疫治療的預(yù)后情況，或許在此類患者抗HER2 治療聯(lián)和免疫治療會(huì)提高患者生存情況。

4 HER2 擴(kuò)增mCRC 靶向治療的療效評(píng)價(jià)

Bertotti 等將85 例結(jié)直腸癌患者來(lái)源的具有遺傳特征的樣本在小鼠體內(nèi)進(jìn)行異體移植，建立人源性組織異種移植(PDX) 模型發(fā)現(xiàn)HER2 擴(kuò)增結(jié)直腸癌對(duì)西妥昔單抗和帕托珠單抗單藥耐藥，但拉帕替尼聯(lián)合西妥昔單抗或帕妥珠單抗聯(lián)合用藥可使病情能得到有效控制[28]。基于分子研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等理論基礎(chǔ)，一些HER2 過(guò)表達(dá)的結(jié)直腸癌臨床研究也逐漸完善。HERACLES-A 研究納入了27 例HER2 過(guò)表達(dá)RAS 野生型晚期腸癌患者接受曲妥珠單抗+拉帕替尼治療，客觀有效率達(dá)到30%，74% 的患者疾病控制，中位PFS 21 周[29]。曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的籃子試驗(yàn)Mypathway 研究，納入57 例HER 擴(kuò)增晚期結(jié)直腸癌中18 名(32%) 患者疾病緩解，其中RAS/RAF 野生型患者ORR 有效率為40%，中位PFS 5.3 月，但是HER2 擴(kuò)增且RAS 突變的患者，中位PFS 為1.4 個(gè)月[30]。同樣運(yùn)用曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的TRIUMPH 研究中，分別通過(guò)組織分析組及CTDNA 組對(duì)匯總，客觀緩解率為35.3%，疾病控制率約為62.3%，中位PFS 為4 個(gè)月[31]?？偨Y(jié)HERACLES-A研究、Mypathway研究及TRIUMPH 研究的102 例患者，可見(jiàn)HER2 過(guò)表達(dá)RAS 野生型晚期腸癌患者接受HER2 治療效果明顯，中位PFS 明顯升高，且兩個(gè)試驗(yàn)不良反應(yīng)少，但目前病例數(shù)仍少，需要更大量樣本研究驗(yàn)證。

隨著藥物學(xué)研究的進(jìn)步，新型抗HER2 小分子酪氨酸激酶抑制劑、抗體藥物偶聯(lián)物(antibodydrug conjugate，ADC) 以及雙特異性抗體的不斷被研發(fā)。其中抗體藥物偶聯(lián)物是將高特異性的單克隆抗體藥物和高活性的小分子細(xì)胞毒藥物相結(jié)合，從而提高抗腫瘤藥物的精準(zhǔn)度及減少不良反應(yīng)，其中T-DM1 及T-DXd(DS8201) 兩個(gè)藥物已應(yīng)用于結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)。2017 年發(fā)表于美國(guó)國(guó)家綜合癌癥信息網(wǎng)雜志(JNCCN) 的個(gè)案報(bào)道了HER2 過(guò)表達(dá)的結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的患者行T-DM1治療，隨訪7 月時(shí)間內(nèi)患者癥狀持續(xù)好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)得到控制[32]。HERACLES-B 研究應(yīng)用曲妥珠單抗+T-DM1 治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的HER2陽(yáng)性晚期結(jié)直腸癌雖然客觀有效率僅9,7%，但疾病控制率(77.4%) 和中位無(wú)進(jìn)展生存期(4.1個(gè)月)，雖然研究結(jié)論沒(méi)有達(dá)到臨床終點(diǎn)(ORR 30%)，但是其療效基本達(dá)到了與HERACLES-A、Mypathway研究的水平[33]。T-DXd 是HER2 靶向抗體曲妥珠單抗偶聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑形成的ADC 類藥物，在多中心Ⅱ期研究DESTINYCRC01研究中，78 例RAS/BRAF野生型二線及以上治療失敗的晚期腸癌患者接受T-DXd 單藥治療，根據(jù)HER2 IHC 表達(dá)及ISH 擴(kuò)增水平分為3個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列A 為IHC 3+或IHC 2+/ISH擴(kuò)增，隊(duì)列B 為IHC 2+/ISH 無(wú)擴(kuò)增，隊(duì)列C 為IHC1 +，其中隊(duì)列A 客觀有效率達(dá)到45.3%，中位PFS 為6.9 月，而隊(duì)列B 及隊(duì)列C 均未觀察到有效患者[34]。MOUNTAINEER 研究中的高選擇性抗HER2 小分子酪氨酸激酶抑制劑圖卡替尼也受到了眾多關(guān)注。2019 年ESMO 會(huì)議上公布的MOUNTAINEER 研究是一個(gè)多中心、單臂二期臨床研究，納入23 名RAS 野生型HER2 陽(yáng)性晚期結(jié)直腸癌患者，采用圖卡替尼+曲妥珠單抗聯(lián)合治療方案，截至數(shù)據(jù)公布時(shí)，22 例患者客觀有效率為52.2%，主要集中在原發(fā)腫瘤為左半結(jié)腸及直腸的患者中，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別達(dá)到了8.1 個(gè)月和18.7 個(gè)月[35]。近年來(lái)研究成果如下表(表1)?？偠灾?，這些研究提示了雙抗HER2 治療HER2 過(guò)表達(dá)mCRC 均取得了不錯(cuò)的療效。

表1 HER2 陽(yáng)性結(jié)直腸癌近年臨床研究成果

目前國(guó)內(nèi)外還有很多關(guān)于HER2 擴(kuò)增或者過(guò)表達(dá)結(jié)直腸癌的臨床研究正在開(kāi)展，一些復(fù)合式的藥物如來(lái)那替尼和吡咯替尼等正在納入新的臨床研究，其中來(lái)那替尼(neratinib) 在美國(guó)已經(jīng)被批準(zhǔn)用于HER2 陽(yáng)性乳腺癌的延長(zhǎng)輔助治療[36]，目前已有新的臨床研究納入對(duì)于攜帶HER2 基因點(diǎn)突變的，包括HER2 和HER3 突變及未知突變的不同來(lái)源腫瘤予以來(lái)那替尼(neratinib) 治療，觀察到治療效果因腫瘤來(lái)源不同而效果不同，但遺憾的是，此次試驗(yàn)中對(duì)結(jié)直腸癌觀察未見(jiàn)明顯變化[37]，有待進(jìn)一步的研究；并且還有新型抗體偶聯(lián)藥物DS-8201 在HER2 表達(dá)乳腺癌試驗(yàn)中獲得顯著療效[38]，目前也在進(jìn)行HER2 擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的相關(guān)臨床試驗(yàn)，其中鄭大附一院總結(jié)6 例給予曲妥珠單抗聯(lián)合吡咯替尼的HER2 陽(yáng)性晚期結(jié)直腸癌患者，得出療效安全及控制疾病進(jìn)展等結(jié)論，雖然在研究中樣本量較少，但給國(guó)內(nèi)開(kāi)展大規(guī)模臨床研究提供了標(biāo)桿[39]。抗HER2 治療的新型復(fù)合型藥物的高效性及安全性帶來(lái)新的治療希望，精準(zhǔn)治療醫(yī)學(xué)相信會(huì)對(duì)腫瘤患者治療及延長(zhǎng)生存時(shí)間方面有新的突破。

抗HER2 靶向治療聯(lián)合免疫治療也是目前探索的重要方向。SBT6050 是一種將TLR8 激動(dòng)劑和抗HER2 單抗鏈接其他的ADC，能夠有效激活HER2 陽(yáng)性腫瘤的髓樣細(xì)胞，“重新編程”腫瘤微環(huán)境，目前SBT6050 聯(lián)合帕博麗珠單抗治療HER2 陽(yáng)性實(shí)體腫瘤的I 期臨床研究也正在進(jìn)行中(NCT04460456)。另外也探究HER2特異性嵌合抗原受T 細(xì)胞免疫療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)在 HER2 陽(yáng)性腫瘤中的作用的I-II 期臨床研究(NCT02713984)，在臨床前研究中對(duì)于 HER2 過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出生長(zhǎng)抑制作用，目前仍在試驗(yàn)中[40]。

5 HER2 陽(yáng)性結(jié)直腸癌的現(xiàn)狀與展望

早在2015 起，HER2 陽(yáng)性結(jié)直腸的臨床研究及臨床前研究便如火如荼的開(kāi)展，跟隨著目前的研究進(jìn)展，結(jié)直腸也逐漸進(jìn)入到HER 時(shí)代，HER2 變異包括了HER2 擴(kuò)增、突變及融合，總變異率約4.9%，擴(kuò)增率約3%，雖然HER2 變異在結(jié)直腸中未見(jiàn)明顯突出，比例較低，且有單藥治療效果差等特點(diǎn)，但其因?qū)δc癌的轉(zhuǎn)移及抗EGFR 藥性存在著一定影響，因此逐漸成為腸癌的檢測(cè)點(diǎn)之一，受到了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注及研究，在上述的多個(gè)研究中提示了雙靶治療，不論是帕妥珠單抗+T-DM1 的HERACLES 研究及曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的TRIUMPH 及MyPathway 研究，還是曲妥珠單抗+突卡替尼的MOUNTAINEER 研究都證實(shí)了雙靶抗HER2治療的效果顯著及較低的治療副作用，近年來(lái)一些 抗HER2 TKI、ADC藥等研發(fā)給HER2 擴(kuò)增腫瘤帶來(lái)了新的機(jī)遇，相信未來(lái)單藥，雙藥及多藥聯(lián)合能對(duì)HER2 擴(kuò)增結(jié)直腸患者帶來(lái)新的希望。目前CSCO 對(duì)于HER2 過(guò)表達(dá)結(jié)直腸癌治療尚處于臨床研究階段，但在臨床工作中對(duì)于晚期結(jié)直腸患者，一線及二線治療效果不佳時(shí)，往往對(duì)該類患者行雙靶治療，病人確實(shí)獲得了較好的療效及較低的副反應(yīng)，但對(duì)于HER2 過(guò)表達(dá)的KRAS 野生型結(jié)直腸癌是否能將抗HER2 治療提至一線以聯(lián)合抗EGFR 治療藥西妥昔單抗仍未確定。相信通過(guò)未來(lái)更多研究體系的逐步探索及抗HER2 靶向藥物的研發(fā)，腸癌的HER2 治療將逐漸前移，聯(lián)合化療、抗EGFR 靶向治療及免疫治療給晚期腸癌患者帶來(lái)新希望。