趙繼偉 曾志芬 曾紅華 張萌

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科（廣州 510000）

原發(fā)性肝癌為全球常見惡性腫瘤之一，其中以肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）為主，約占75%～85%，我國是HCC 高發(fā)國家，大部分肝癌患者初診時為中晚期，傳統(tǒng)治療方法治療效果有限。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICPis）是通過阻斷細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）、抑制程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）或程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）對T 細(xì)胞活化和增殖，恢復(fù)T 細(xì)胞對腫瘤的殺傷功能，從而消除腫瘤，對HCC 治療顯示出潛在療效。ICPis 通過激活人體自身免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，使惡性腫瘤患者廣泛受益的同時，還非特異性激活免疫系統(tǒng)引起相應(yīng)器官出現(xiàn)炎癥癥狀，稱之為免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）。嚴(yán)重的irAEs 需要藥物干預(yù)甚至要終止ICPis 治療，因此irAEs 的早期識別、處理成為PD-1抑制劑安全使用的重要內(nèi)容。本文介紹1 例晚期肝細(xì)胞肝癌患者應(yīng)用帕博利珠單抗（可瑞達(dá)）后出現(xiàn)免疫相關(guān)結(jié)腸炎、急性胰腺炎、糖尿病的臨床表現(xiàn)及診治經(jīng)過以提高醫(yī)生對irAEs 的認(rèn)識。本項目經(jīng)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院倫理委員會審批通過。倫理號（SYSEC-KY-KS-2022-051）。每次用藥均獲得患者及家屬同意，并簽署知情同意書。

1 病例資料

患者男性，47歲，于2020年7月28日因“突發(fā)腹痛”行腹部CT 示：“肝占位病變破裂出血”，于外院急行“選擇肝動脈造影+栓塞術(shù)”后轉(zhuǎn)入我科。體格檢查：體溫36.6 ℃，脈搏80 次/min，呼吸20 次/min，血壓116/73 mmHg，體重76 kg，身高172 cm，BMI：25.68 kg/m2。我院查上腹部CT示：肝右葉腫塊治療后改變（大小約84 mm×74 mm），未見明顯活性，肝內(nèi)彌漫碘油沉積，門脈右支、肝右靜脈部分顯示不清，考慮介入術(shù)后改變，腹腔大量積血、積液（圖1）。甲胎蛋白（AFP）2.58 ng/mL（參考值≤7 ng/mL），異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）3775.85 mAU/mL（參考值：0～40 mAU/mL），乙肝（+），空腹血糖：4.8 mmol/L，糖基化血紅蛋白5.7%，腎上腺、甲功、風(fēng)濕免疫、結(jié)核、心功能、胰酶等檢查均未見異常。臨床診斷：（1）肝癌破裂出血（CNLC Ⅳ期）；（2）慢性乙型病毒性肝炎。經(jīng)對癥治療后，患者體能狀態(tài)評分（ECOG）評分1～2 分，評估可以進(jìn)一步治療后，于2020年8月26日開始行“帕博利珠單抗（可瑞達(dá)）200 mg q21d×4+侖伐替尼8 mg qd”方案治療至2020年11月及其他對癥治療。診療流程見圖2。復(fù)查影像學(xué)腫瘤大小穩(wěn)定，腫塊內(nèi)部可見壞死殘腔（圖1），異常凝血酶原進(jìn)行性下降（圖3）。經(jīng)綜合轉(zhuǎn)化治療后患者獲得手術(shù)機會，于2020年11月24日行手術(shù)治療，術(shù)后病理：S7、S8 肝腫物：肝細(xì)胞癌（中分化），大小約8 cm × 8 cm × 7.6 cm，伴大片壞死及出血，未侵犯肝被膜，個別脈管內(nèi)見懸浮癌細(xì)胞，腹壁肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移?；颊哂?020年11月初開始先后出現(xiàn)結(jié)腸炎、急性胰腺炎、糖尿病，經(jīng)及時診療后相關(guān)癥狀均得到有效控制。2021年9月因再發(fā)腹瀉、血糖控制不佳，暫停相關(guān)免疫治療。irAEs 診療過程報告如下。

圖1 CT 影像Fig.1 CT image

圖2 診療流程圖Fig.2 Flowchart of diagnosis and treatment

圖3 異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）監(jiān)測值Fig.3 Abnormal prothrombin（PIVKA-Ⅱ）monitoring values

2020年11月初，患者因輕-中度腹脹痛，伴大便次數(shù)增多，為黃色稀爛便，8～10 次/d，大便潛血（+），大便細(xì)菌及難辨梭菌、寄生蟲等檢查陰性。腸鏡示：結(jié)、直腸黏膜潰瘍，結(jié)腸多發(fā)息肉。腸鏡病理（圖4）：標(biāo)本1（距肛門65 cm 橫結(jié)腸）活檢：結(jié)腸黏膜組織呈慢性炎，灶性糜爛，可見隱窩膿腫，固有層見大量中性粒細(xì)胞及少量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞（約15 個/HPF）浸潤，部分腺上皮輕度不典型增生。標(biāo)本2（距肛門45 cm 降結(jié)腸）活檢：結(jié)腸黏膜組織呈慢性炎，伴糜爛，較多淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及少量嗜酸性粒細(xì)胞（約20 個/HPF）浸潤，部分腺上皮中度不典型增生。考慮PD-1 抑制劑相關(guān)結(jié)腸炎，根據(jù)2020年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）免疫治療相關(guān)毒性管理指南，為3 級腸炎，考慮激素對ICPis 療效影響，暫未行激素治療，予美沙拉嗪1 g tid、調(diào)節(jié)腸道菌群、抑酸護(hù)胃及對癥治療，患者癥狀緩解，大便逐漸恢復(fù)正常，后維持治療3 個月。3 個月后復(fù)查腸鏡：腸道未見明顯異常。

圖4 腸鏡病理Fig.4 Colonoscopic pathology

2020年12月底，患者腹痛伴發(fā)熱來診，查血脂肪酶917 U/L（參考值：0～60 U/L），血清淀粉酶652 U/L（參考值：20～130 U/L），尿淀粉酶2 658 U/L（0～520 U/L），復(fù)查血脂、風(fēng)濕四項、免疫八項、狼瘡二項、血管炎四項、抗ENA 抗體譜等自身免疫相關(guān)指標(biāo)均未見異常，上腹MR 及B 超均提示：新發(fā)急性胰腺炎可能（圖5）。予禁食、抑制胰酶、抗感染等治療半月，患者胰酶下降緩慢，進(jìn)食后癥狀反復(fù)、胰酶再次升高?？紤]PD-1 抑制劑相關(guān)急性胰腺炎，根據(jù)2019年NCCN 指南，為3～4 級胰腺炎。2021年1月13日開始甲強龍20 mg qd治療，復(fù)查胰酶逐漸恢復(fù)正常，腹部癥狀消失。出院后改為甲潑尼龍片20 mg qd 口服并每周減量至2021年2月24日停用。

2021年2月初患者返院治療時，查隨機血糖偏高24.0 mmol/L，空腹血糖15.4 mmol/L，酮體：0.35 mmol/L（0～0.3），pH 值：7.4，糖基化血紅蛋白：9.5%，胰島自身抗體：胰島素自身抗體（IAA）、谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體（IA-2A）、胰島細(xì)胞抗體（ICA）均陰性。無明顯口干、多飲、多尿等癥狀。綜合考慮診斷PD-1 抑制劑相關(guān)糖尿病、糖尿病酮癥，經(jīng)糖尿病膳食、“諾和平10～14 U 睡前+諾和銳8～10 U 三餐前”皮下注射控制血糖穩(wěn)定后，查胰島B 細(xì)胞功能進(jìn)行性下降幾近衰竭（圖6），復(fù)查MR 提示胰腺萎縮（圖5），目前持續(xù)依賴胰島素控制血糖。

圖5 MR 影像Fig.5 MR images

圖6 胰島細(xì)胞功能監(jiān)測（C 肽）Fig.6 Islet cell function monitoring（C-peptide）

2 討論

免疫治療導(dǎo)致的T 細(xì)胞無限制的激活破壞了機體免疫耐受狀態(tài)，可能導(dǎo)致irAEs 的發(fā)生，可以發(fā)生于各個系統(tǒng)，最常見的是皮膚和胃腸道，其次是肺、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肌肉骨骼、腎、神經(jīng)、血液和心血管等。可多發(fā)生于藥物治療各個時期，可能在治療期間或治療停止后的任何時間發(fā)生，多數(shù)irAEs 發(fā)生于首次給藥后的3～6 個月內(nèi)，也可以在治療結(jié)束1年后出現(xiàn)。早期識別、早期處理可減少免疫相關(guān)不良反應(yīng)的持續(xù)時間和嚴(yán)重程度，甚至使其可逆。

胃腸道毒性是使用免疫檢查點抑制劑后第二常見的irAEs，主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎等，處理不及時可能出現(xiàn)腸梗阻、巨結(jié)腸、腸穿孔等并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致死亡，常導(dǎo)致免疫治療的中斷。該例患者irAEs 以腹瀉、腹痛為主要癥狀，約在PD-1 抑制劑治療第9 周出現(xiàn)。與文獻(xiàn)報道的開始用藥與胃腸道癥狀出現(xiàn)時間基本一致。腹瀉是ICPis 治療最常見的胃腸道癥狀。本例患者腹瀉最嚴(yán)重時表現(xiàn)為8～10 次/d 的黃色稀爛便，多次糞便病原學(xué)檢查為陰性，排除感染性因素，腸鏡檢查證實結(jié)腸炎，腸鏡病理與文獻(xiàn)報道免疫藥相關(guān)性結(jié)腸炎病理相同?？紤]為帕博利珠單抗引起的結(jié)腸炎，遂停用。為平衡患者抗腫瘤療效，且擬行手術(shù)，未予激素治療。盡管指南未推薦美沙拉秦作為治療藥物，但國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報道美沙拉嗪治療免疫藥相關(guān)結(jié)腸炎有效，可以考慮用于輕度結(jié)腸炎患者的治療或維持治療。國外也有研究表明糞便微生物群組成與腫瘤對于ICPis的治療反應(yīng)相關(guān)。本例患者應(yīng)用美沙拉嗪、調(diào)節(jié)腸道菌群等治療亦取得良好療效。因此臨床上，對于ICPis 相關(guān)結(jié)腸炎，早期應(yīng)用益生菌、及時應(yīng)用氨基水楊酸制劑抗炎治療或許可以作為治療方案之一，這有待大數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實。

胰腺炎為該患者出現(xiàn)的第二個irAEs，在PD-1抑制劑應(yīng)用的第16 周出現(xiàn)典型性急性胰腺炎表現(xiàn)，予常規(guī)急性胰腺炎治療后效果欠佳，應(yīng)用激素后胰腺炎得到有效控制，診療過程及時有效。文獻(xiàn)報道ICPis 相關(guān)胰腺炎相對罕見，早期癥狀可能只有脂肪酶和淀粉酶升高，部分活動性胰腺炎并無影像學(xué)表現(xiàn)，這造成部分病例診斷相對困難。臨床醫(yī)生在充分排除膽結(jié)石、酒精和高甘油三酯血癥等誘發(fā)胰腺炎的因素，考慮到ICPis 相關(guān)胰腺炎可能。ICPis 相關(guān)胰腺炎發(fā)生率、相對風(fēng)險及發(fā)病機制尚不清楚。有文獻(xiàn)指出免疫相關(guān)性胰腺炎的發(fā)生與免疫檢查點抑制劑的種類、是否聯(lián)合使用免疫檢查點抑制劑以及腫瘤種類有關(guān)。目前國外尚無免疫相關(guān)胰腺炎死亡病例報告，國內(nèi)相關(guān)報道較少，但盡早識別irAEs 在免疫治療過程中至關(guān)重要，積極有效的治療有助于提高用藥安全性，減少潛在并發(fā)癥。

該患者在PD-1抑制劑治療第20周發(fā)現(xiàn)血糖明顯升高，復(fù)查胰島功能進(jìn)行性下降至衰竭，長期依賴胰島素治療。ICPis 治療引起的原發(fā)性糖尿病的概率較低（＜1%），采用抗PD-1 和PD-L1 治療引起的糖尿病較抗其他ICPis 更多見，發(fā)生在1 周到54 個月不等，平均在ICPis 治療開始后20 周診斷。ICPis 引起的自身免疫性糖尿病通常是以糖尿病酮癥酸中毒為首發(fā)癥狀的1型糖尿病。本例患者糖尿病起病時間及首發(fā)癥狀與文獻(xiàn)報道一致。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）指南指出對于經(jīng)胰島素治療后血糖得到控制的患者，可考慮重新開始ICPis治療。本例患者在診斷糖尿病4 周前出現(xiàn)ICPis 相關(guān)胰腺炎，胰腺炎控制后出現(xiàn)糖尿病，血糖控制穩(wěn)定后，重啟ICPis 治療，但胰島功能卻進(jìn)行性惡化，發(fā)生不可逆糖尿病。國外有研究發(fā)現(xiàn)在27 例發(fā)生PD-1 或PD-L1 抑制劑相關(guān)糖尿病患者中，其中42%患者診斷糖尿病前后發(fā)生過胰腺炎。提示ICPis相關(guān)胰腺炎及糖尿病有著一定相關(guān)性，臨床工作中，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)其中一種irAEs，要高度警惕另一種并發(fā)癥出現(xiàn)可能。

目前ICPis 對腫瘤的治療的潛在療效是肯定的，但應(yīng)用ICPis 過程的不良反應(yīng)也不容忽視，關(guān)于irAEs 的預(yù)防尚無確切方法，只能通過早期識別、早期治療，避免因irAEs 導(dǎo)致死亡。臨床診療實踐中，平衡腫瘤及不良反應(yīng)治療，多學(xué)科診療協(xié)作，選擇個體化治療方案，盡量延長有效的ICPis 治療時間，延長患者的遠(yuǎn)期預(yù)后及生活質(zhì)量。