李麟 祝雨思 夏中元 劉方 宋曉陽(yáng)

1中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科（武漢 430070）；2武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科（武漢 430060）

技術(shù)和理念的進(jìn)步使現(xiàn)有的醫(yī)療模式和醫(yī)療技術(shù)呈跨越式的發(fā)展，如超聲可視化技術(shù)和加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念。超聲引導(dǎo)下的區(qū)域阻滯技術(shù)鎮(zhèn)痛效果確切，有助于患者肢體早期功能鍛煉，減少阿片類藥物用量及相關(guān)不良反應(yīng)，達(dá)到加速患者康復(fù)、減少住院時(shí)間的目的［1］。但是，局麻藥的作用時(shí)間與其對(duì)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性呈劑量依賴性相關(guān)，不良反應(yīng)等使區(qū)域阻滯技術(shù)的應(yīng)用受到了限制。佐劑是與局麻醉藥協(xié)同工作的藥物，用以幫助提高局麻藥的鎮(zhèn)痛效果和療效［2-3］。佐劑能有效縮短局麻藥的起效時(shí)間，延長(zhǎng)感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的阻滯時(shí)間，提高鎮(zhèn)痛質(zhì)量，并減少潛在的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。近幾年，佐劑已被應(yīng)用于不同途徑的研究。本文將對(duì)臨床常用的各種局麻藥佐劑進(jìn)行綜述，確定其在外周神經(jīng)給藥的安全性和有效性的證據(jù)，為未來(lái)課題研究提供依據(jù)。

1 阿片類藥物

阿片類藥物作為鎮(zhèn)痛藥的基石，作為佐劑使用已經(jīng)延續(xù)了多年。而近年來(lái)，阿片類藥物與局麻藥聯(lián)合作用于外周神經(jīng)的鎮(zhèn)痛效果已被廣泛研究，并取得較好的成果［2，4］。阿片類藥物可以通過(guò)G 蛋白偶聯(lián)受體機(jī)制，引起傳入感覺神經(jīng)元的超極化而增強(qiáng)局麻藥的作用［4］。大量證據(jù)顯示［4-6］，嗎啡、芬太尼等阿片類藥物與局麻藥聯(lián)合用于區(qū)域神經(jīng)阻滯，可以明顯延長(zhǎng)感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯時(shí)間，縮短局麻藥起效時(shí)間。研究發(fā)現(xiàn)［5］，氫嗎啡酮作為一種新型的阿片類藥物，4 μg/kg 氫嗎啡酮用于超聲引導(dǎo)下臂叢神經(jīng)阻滯，可延長(zhǎng)阻滯時(shí)間，且未出現(xiàn)呼吸抑制、過(guò)度鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)。其在體內(nèi)通過(guò)肝臟代謝，對(duì)于腎功能損傷的患者可能存在一定的優(yōu)勢(shì)［6］。丁丙諾啡作為佐劑用于區(qū)域神經(jīng)阻滯，鎮(zhèn)痛時(shí)效是嗎啡的2 倍［4］。PATIL 等［7］研究指出，2 μg/kg 的丁丙諾啡作為區(qū)域神經(jīng)阻滯的佐劑使用，可延長(zhǎng)阻滯時(shí)間，且副作用相對(duì)較小。

曲馬多作為佐劑，相關(guān)研究具有一定爭(zhēng)議。SOULIOTI等［8］研究指出，肩關(guān)節(jié)手術(shù)中曲馬多聯(lián)合羅哌卡因臂叢神經(jīng)根周圍給藥，可縮短局麻藥起效時(shí)間，延長(zhǎng)感覺阻滯持續(xù)時(shí)間，并在術(shù)后首日，減少嗎啡用量。然而，一些學(xué)者研究指出，區(qū)域阻滯中，神經(jīng)周圍使用曲馬多對(duì)感覺或運(yùn)動(dòng)阻滯沒有影響［9-10］。臨床上部分研究結(jié)論可能是片面的，不同的阻滯部位、局麻藥劑量、容量等都有可能造成研究結(jié)果的偏差。納布啡效價(jià)與嗎啡相近，但副作用較小，安全性更高［11-12］。它延長(zhǎng)局麻藥作用的機(jī)制可能與刺激κ 受體、抑制疼痛樣物質(zhì)p 的釋放以及和局麻藥的協(xié)同作用有關(guān)［13］。相關(guān)研究證實(shí)，區(qū)域神經(jīng)阻滯中，局麻藥中加入5 mg 納布啡，可明顯延長(zhǎng)感覺神經(jīng)阻滯的持續(xù)時(shí)間，而不顯著改善運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯時(shí)間，使鎮(zhèn)痛所需的潛伏期延長(zhǎng)，減少鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量，不良反應(yīng)少［11，14-16］。研究顯示［15-16］，納布啡對(duì)小兒麻醉和各種情況下的小兒術(shù)后疼痛管理是安全的，但并沒有在小兒神經(jīng)周圍用藥的相關(guān)研究，小兒神經(jīng)周圍用藥的安全性有待證實(shí)。JIANG 等［17］研究認(rèn)為，納布啡是治療年輕患者鎖骨上臂叢神經(jīng)阻滯較好的麻醉佐劑，該研究患者平均年齡（24.61±3.68）歲，可以為小兒神經(jīng)周圍用藥提供一定的研究基礎(chǔ)。

區(qū)域神經(jīng)阻滯中，阿片類藥物作為佐劑使用已十分普遍，但是阿片類藥物的不良反應(yīng)，諸如惡心、嘔吐、尿潴留、呼吸抑制等會(huì)給患者帶來(lái)不好的體驗(yàn)，這是不容忽視的問題。右美托咪定等非阿片類藥物佐劑也許能帶來(lái)更好的效果和安全性［18-19］。目前，臨床上少阿片化、去阿片化的呼聲越來(lái)越高，不同種類、作用機(jī)制的局麻藥佐劑越來(lái)越多，實(shí)現(xiàn)去阿片化不再是遙不可及的觀念。

2 α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑

α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑（右美托咪定，可樂定）是目前應(yīng)用最廣泛的一類局麻藥佐劑，在外周神經(jīng)阻滯中有較為滿意的效果。

2.1 右美托咪定右美托咪定是區(qū)域神經(jīng)阻滯中最常用的輔助藥物之一。大量證據(jù)顯示［20-21］，區(qū)域神經(jīng)阻滯中，右美托咪定作為佐劑使用，可以縮短局麻藥起效時(shí)間，延長(zhǎng)阻滯時(shí)間，顯著減少阿片類藥物用量，提高患者舒適度，加速康復(fù)。其作用效果與劑量成依賴性，一般延長(zhǎng)區(qū)域神經(jīng)阻滯40%～60%的阻滯時(shí)間，使用劑量大于50 μg 時(shí)運(yùn)動(dòng)和感覺阻滯的時(shí)間將更長(zhǎng)，局麻藥起效時(shí)間更快，但心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率更明顯，這一結(jié)果與阻滯部位沒有相關(guān)性［22］。神經(jīng)周圍給予右美托咪定，通過(guò)阻斷超極化激活的陽(yáng)離子，增強(qiáng)陽(yáng)離子電流，使電流維持神經(jīng)處于超極化狀態(tài)，防止神經(jīng)突觸后放電，延長(zhǎng)了鎮(zhèn)痛時(shí)間，與其對(duì)α2腎上腺素能受體的影響無(wú)關(guān)［23-24］。因此，傳統(tǒng)靜脈輸注右美托咪定可能不如神經(jīng)周圍給藥效果顯著，這在動(dòng)物［25］和人類志愿者研究［26］中都得到了證實(shí)。同時(shí)，右美托咪定通過(guò)抑制腦干藍(lán)斑核去甲腎上腺素的釋放引起鎮(zhèn)靜作用。區(qū)域阻滯麻醉中，其鎮(zhèn)靜作用減少了患者與手術(shù)相關(guān)的焦慮與恐懼，優(yōu)勢(shì)明顯［27］。右美托咪定作為局麻藥佐劑使用應(yīng)與增加鎮(zhèn)靜風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間、增加心動(dòng)過(guò)緩和低血壓發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)仔細(xì)權(quán)衡，有嚴(yán)重心血管疾病的高?；颊邞?yīng)尤其注意［28］。其潛在的血液動(dòng)力學(xué)副作用可能限制了右美托咪定的使用，但在充分監(jiān)測(cè)的情況下，心動(dòng)過(guò)緩和低血壓可以很容易地識(shí)別和治療。并且，目前臨床上并未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒性或其他神經(jīng)后遺癥的相關(guān)報(bào)道［29］。事實(shí)上，來(lái)自體外和動(dòng)物研究的進(jìn)一步證據(jù)表明，右美托咪定神經(jīng)周圍應(yīng)用可能對(duì)局麻藥誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)具有神經(jīng)保護(hù)作用［30］。最新一項(xiàng)Meta 分析指出，區(qū)域阻滯中，神經(jīng)周圍給予右美托咪定，可以改善兒童患者術(shù)后8 h 的鎮(zhèn)痛效果，減少術(shù)后輔助鎮(zhèn)痛的需求。但在危重兒童中，使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，避免增加心動(dòng)過(guò)緩和鎮(zhèn)靜的風(fēng)險(xiǎn)［31］。總體來(lái)說(shuō)區(qū)域神經(jīng)阻滯中，使用右美托咪定作為佐劑，效果確切，不良反應(yīng)少，可控性高。鑒于這些好處，麻醉醫(yī)生在使用時(shí)應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)患者術(shù)中心率、血壓，避免潛在有害但可逆的不良影響。

2.2 可樂定可樂定聯(lián)合局麻藥作用于外周神經(jīng)效果明顯。其作用機(jī)制是復(fù)雜的，可能歸因于α2腎上腺素能激動(dòng)劑通過(guò)促進(jìn)C 纖維阻滯、局部血管收縮、神經(jīng)擴(kuò)散或軸索逆行運(yùn)輸引起的相關(guān)機(jī)制，起到增強(qiáng)局麻藥效果的作用［20］。神經(jīng)鞘內(nèi)單獨(dú)注射可樂定并不能起到神經(jīng)阻滯的效果，說(shuō)明可樂定可能是通過(guò)與局麻藥聯(lián)合作用的協(xié)同機(jī)制來(lái)產(chǎn)生延長(zhǎng)阻滯時(shí)間的作用，其阻滯效果與不良反應(yīng)均成劑量相關(guān)依賴性［32-33］?？蓸范ǔＲ姷母弊饔糜墟?zhèn)靜、口干、低血壓和心動(dòng)過(guò)緩，劑量越大，鎮(zhèn)靜、低血壓發(fā)生率越高［32］。但特別的是，大劑量的可樂定可激活α1效應(yīng)，可以對(duì)其α2受體誘導(dǎo)的血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生平衡作用［34］。大量的研究資料顯示［23，28，35］，右美托咪定對(duì)α2腎上腺素能受體的選擇性是可樂定的8 倍，其作為局麻藥佐劑作用效果較可樂定具有明顯的優(yōu)勢(shì)，不良反應(yīng)更少，已逐漸替代可樂定在臨床上的使用。

3 類固醇類藥物

曲安奈德和地塞米松常被用作局麻藥佐劑。地塞米松和局麻藥聯(lián)合使用可使外周神經(jīng)阻滯時(shí)間延長(zhǎng)40%～75%（或6～10 h）［36］。地塞米松相較于其他佐劑，延長(zhǎng)周圍神經(jīng)阻滯效果的作用可能是最強(qiáng)的［37］。其局部應(yīng)用的機(jī)制尚未闡明，但有假設(shè)提出地塞米松通過(guò)全身抗炎作用為外周神經(jīng)阻滯提供更好的鎮(zhèn)痛效果［38］。事實(shí)上，近年來(lái)臨床上呼吁減少神經(jīng)周圍類固醇類藥物的使用，因?yàn)槿狈?duì)其局部效應(yīng)（有益和有害）的了解，而且多項(xiàng)研究得出的結(jié)果模棱兩可［39］。MCHARDY等［40］研究結(jié)果顯示，神經(jīng)周圍使用地塞米松與術(shù)后靜脈注射地塞米松預(yù)防惡心嘔吐相比，并沒有鎮(zhèn)痛方面的優(yōu)勢(shì)。還有證據(jù)顯示，神經(jīng)周圍使用類固醇類藥物會(huì)增加感覺異常、神經(jīng)相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［41］。神經(jīng)周圍使用類固醇類藥物尚存在爭(zhēng)議，但其延長(zhǎng)外周神經(jīng)阻滯時(shí)間的效果是明確的，神經(jīng)相關(guān)并發(fā)癥需要特別考慮，注意遠(yuǎn)期回訪。

4 咪達(dá)唑侖

5 非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflflammatory drugs，NSAIDs）

NSAIDs 通過(guò)抑制環(huán)氧合酶（COX）來(lái)阻斷前列腺素的合成，繼而限制下游細(xì)胞因子釋放并減少炎癥反應(yīng)。2019年，QIAO 等［47］在為肝葉切除患者進(jìn)行腹橫肌平面阻滯時(shí)注射了帕瑞昔布鈉，鎮(zhèn)痛效果顯著，且未見明顯不良反應(yīng)。NSAIDs 聯(lián)合局麻藥用于外周神經(jīng)阻滯的證據(jù)非常少，動(dòng)物模型相關(guān)神經(jīng)毒性研究結(jié)果較為矛盾［2］。NSAIDs 藥物在靜脈用藥更為廣泛和安全，暫不推薦用于外周神經(jīng)阻滯。

6 納洛酮

納洛酮是阿片類受體拮抗劑。小劑量使用，可以選擇性阻斷阿片類藥物的興奮性。研究表明［48］，納洛酮聯(lián)合布比卡因用于臂叢神經(jīng)阻滯可延長(zhǎng)局麻藥的阻滯時(shí)間。低劑量的納洛酮會(huì)釋放內(nèi)啡肽或取代受體部位的內(nèi)啡肽，這種現(xiàn)象可能是納洛酮作為佐劑延長(zhǎng)阻滯時(shí)間的原因［49］。現(xiàn)有的研究大多根據(jù)椎管內(nèi)注射的經(jīng)驗(yàn)，用量在10 μg以內(nèi)，延長(zhǎng)阻滯時(shí)間的同時(shí)，還能對(duì)抗阿片類藥物的副作用［48］。納洛酮佐劑對(duì)于阿片類藥物的拮抗是其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，其作用機(jī)制和安全性研究需要更充分的證據(jù)。

7 硫酸鎂

硫酸鎂是n-甲基d-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑。硫酸鎂通過(guò)阻斷NMDA 受體，防止中樞致敏、消除超敏和肌肉松弛作用，在圍手術(shù)期產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和延長(zhǎng)阻滯時(shí)間的作用［2，50］。有研究表明，硫酸鎂在臂叢神經(jīng)阻滯、股神經(jīng)阻滯和腘神經(jīng)阻滯中被用作局部麻醉的輔助劑［51］。DESHPANDE 等［52］研究發(fā)現(xiàn)在腋窩臂叢神經(jīng)阻滯中，硫酸鎂佐劑效果與其劑量成線性關(guān)系，250 mg 較150 mg 的硫酸鎂效果更加顯著。神經(jīng)周圍使用硫酸鎂的不良反應(yīng)有個(gè)別病例報(bào)道，包括心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、鎮(zhèn)靜、頭痛、定向障礙或臍周灼痛［51］。OZDOGAN 等［53］研究發(fā)現(xiàn)，椎管內(nèi)注射硫酸鎂會(huì)造成大鼠脊柱的神經(jīng)退行性改變，但在犬模型中缺乏直接神經(jīng)元損傷的組織學(xué)證據(jù)。盡管鎂在疼痛治療中不斷的發(fā)展，但仍需要更好地理解其抗傷害作用機(jī)制，并進(jìn)行更多的臨床研究來(lái)闡明其輔助鎮(zhèn)痛作用。

8 總結(jié)與展望

超聲技術(shù)給臨床麻醉帶來(lái)了技術(shù)革命，為區(qū)域阻滯技術(shù)煥發(fā)了新的生機(jī)。人們一直在尋找能夠延長(zhǎng)區(qū)域阻滯持續(xù)時(shí)間，而不產(chǎn)生有害影響（如神經(jīng)毒性）的藥物和技術(shù)。局麻醉藥的佐劑是一個(gè)正在不斷發(fā)展和令人興奮的麻醉實(shí)踐領(lǐng)域，這一新的理念和用藥方式有望提高患者的滿意度和安全性，使少阿片化、去阿片化不再遙不可及。一些新型的局麻藥佐劑，如α2受體激動(dòng)劑，特別是右美托咪定，已被證實(shí)可增強(qiáng)局麻藥的效果，且安全可靠，沒有神經(jīng)毒性相關(guān)并發(fā)癥的報(bào)道。使用局麻藥佐劑應(yīng)考慮現(xiàn)有的證據(jù)和倡導(dǎo)安全劑量范圍，一些佐劑在推薦臨床使用之前顯然需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。未來(lái)的研究方向和最佳實(shí)踐技術(shù)將最終幫助規(guī)范局麻藥佐劑在區(qū)域麻醉中的應(yīng)用。