李 玲 武尚志 施學(xué)麗

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)1 研究生學(xué)院， 2 壯醫(yī)藥學(xué)院，南寧市 530220，電子郵箱：1101291944@qq.com)

【提要】 抑郁癥是一種常見的心境障礙，其發(fā)病率逐年上升。近年來(lái)，諸多研究表明miRNA表達(dá)失調(diào)與抑郁癥的發(fā)病和治療機(jī)制關(guān)系密切。中藥及中藥復(fù)方可靶向調(diào)節(jié)miRNA的表達(dá)，在抑郁癥的機(jī)制研究和臨床治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。因此，本文就中藥治療抑郁癥的miRNA機(jī)制研究進(jìn)行綜述，以期為抑郁癥的防治提供更多的思路。

抑郁癥是心境障礙的常見類型，臨床常表現(xiàn)為興趣減退或喪失、快感缺乏、食欲不振、體重減輕、睡眠障礙等，在情緒、認(rèn)知、人際關(guān)系等方面出現(xiàn)不同程度的損害，病程常遷延不愈、反復(fù)發(fā)作。由于新型冠狀病毒肺炎的大流行，2020年全球增加了約0.53億的抑郁癥患者[1]。預(yù)計(jì)在2030年，抑郁癥將成為全世界疾病負(fù)擔(dān)的主要原因之一[2]。目前，抑郁癥的臨床治療以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶A抑制劑等藥物治療為主。這些藥物可通過(guò)調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量而發(fā)揮抗抑郁作用，但存在起效時(shí)間長(zhǎng)、不良反應(yīng)多等缺點(diǎn)，導(dǎo)致抑郁癥患者的臨床依從性和臨床治愈率降低、疾病復(fù)發(fā)率增加[3]。研究表明，中藥所含的生物堿、苷類、揮發(fā)油、氨基酸、多糖等活性成分可調(diào)節(jié)體內(nèi)5-羥色胺、多巴胺、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的含量，影響神經(jīng)再生、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)炎癥等抑郁癥相關(guān)病理過(guò)程，在抑郁癥的臨床治療和藥物研發(fā)中具有重要作用[4-5]。miRNA與抑郁癥及其他心境障礙疾病關(guān)系密切，其在抑郁癥患者體內(nèi)表達(dá)水平異常[6-8]。miRNA作為調(diào)控單個(gè)基因或基因網(wǎng)絡(luò)的重要介質(zhì)，可參與抑郁癥發(fā)病相關(guān)的多條生物途徑，被認(rèn)為是抑郁癥的潛在生物靶點(diǎn)[9-10]。研究發(fā)現(xiàn)，中藥可影響miRNA表達(dá)而發(fā)揮抗抑郁作用。中藥可多靶點(diǎn)、多層次地治療抑郁癥，而miRNA可多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)地參與抑郁癥的病理過(guò)程，若能尋找出中藥抗抑郁作用的miRNA機(jī)制，發(fā)揮中藥在抑郁癥治療的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，或可為抑郁癥的防治提供新思路。

1 miRNA的概述

miRNA是一類高度保守的、長(zhǎng)度約為22 nt的非編碼小RNA，廣泛存在于哺乳動(dòng)物腦組織[9-10]。研究顯示，miRNA調(diào)控著體內(nèi)超過(guò)1/3的編碼基因及信號(hào)通路的表達(dá)，正向或負(fù)向地調(diào)節(jié)翻譯抑制和激活、轉(zhuǎn)錄切割和增強(qiáng)等過(guò)程，影響次級(jí)小干擾RNA的形成，在機(jī)體內(nèi)環(huán)境形成了一個(gè)復(fù)雜的miRNA-mRNA網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控認(rèn)知、記憶、情緒等多條生物途徑而影響抑郁障礙的發(fā)病和進(jìn)展[11-14]。miRNA是調(diào)節(jié)大腦發(fā)育的重要物質(zhì)，參與神經(jīng)發(fā)生、分化、遷移、存活和細(xì)胞凋亡等過(guò)程，調(diào)控著神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)再生和突觸形成等過(guò)程，并調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)信號(hào)[15-16]。研究發(fā)現(xiàn)，多個(gè)miRNA在抑郁癥及其他心境障礙患者血清或者腦組織中表達(dá)異常[17-18]。大腦中miRNA或可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入外周循環(huán)，故外周循環(huán)中miRNA的表達(dá)情況在一定程度上能夠反映大腦中miRNA的表達(dá)趨勢(shì)。Wan等[19]在抑郁癥患者腦脊液及外周血液中發(fā)現(xiàn)miR-34a-5p、miR-221-3p的表達(dá)水平顯著增加，miR-451a的表達(dá)水平顯著降低。榮晗[20]的研究表明，慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)大鼠的血漿及大腦海馬中miR-34a的表達(dá)水平顯著增加，而抗抑郁藥物可降低這些區(qū)域的miR-34a表達(dá)水平，并可促進(jìn)大鼠海馬神經(jīng)元的再生，起到抗抑郁作用。壓力或者應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致大鼠或小鼠體內(nèi)miRNA表達(dá)異常，引起多條與抑郁癥相關(guān)的信號(hào)通路表達(dá)障礙，并影響miRNA-mRNA調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，抗抑郁藥物可恢復(fù)miRNA-mRNA的表達(dá)從而起到抗抑郁效果[20-21]。申夢(mèng)朦[22]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激所致抑郁癥的小鼠杏仁核區(qū)有111個(gè)差異表達(dá)的miRNA，且與132個(gè)差異表達(dá)的mRNA之間可能存在靶向調(diào)控關(guān)系；通過(guò)生物信息技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)miR-34a-5p作為小鼠腦內(nèi)表達(dá)異常的miRNA之一，可以負(fù)向調(diào)控嘌呤受體P2Y2和神經(jīng)相關(guān)肽受體，從而參與抑郁癥的發(fā)生。miR-34a-5p是miR-34家族成員之一，在成熟的神經(jīng)元中含量豐富，可調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化、神經(jīng)元的成熟和凋亡等，影響腦發(fā)育和功能，與抑郁癥等精神疾病關(guān)系密切[23-24]。因此，越來(lái)越多的研究者提出miRNA異常表達(dá)是抑郁癥發(fā)生的重要病理機(jī)制，其或可成為診斷抑郁癥的生物標(biāo)記物。

2 中藥通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA治療抑郁癥的研究進(jìn)展

中藥所含有的醇類、黃酮、生物堿等活性成分具有抗抑郁功效。目前已從柴胡、人參、酸棗仁、梔子、大黃、遠(yuǎn)志、合歡花等中藥中提取出65種中藥活性成分，它們可通過(guò)單獨(dú)或協(xié)同改善神經(jīng)生化、能量代謝、機(jī)體內(nèi)環(huán)境等方面的異常，發(fā)揮抗抑郁作用[25]。臨床研究也表明，中藥治療抑郁癥患者具有良好效果，可有效地減少藥物副作用，因而中藥在抑郁癥治療中具有良好的前景[26]。近年來(lái)，一些學(xué)者指出miRNA可作為中藥治療抑郁癥的作用靶點(diǎn)，恢復(fù)機(jī)體在應(yīng)激、神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)可塑性等方面的調(diào)節(jié)能力，從而改善抑郁癥狀。

2.1 中藥通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA影響機(jī)體應(yīng)激反應(yīng) 研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在不同類型壓力下均表現(xiàn)出對(duì)外界應(yīng)激的應(yīng)答，并且能調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)。例如，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，母嬰分離[27]、CUMS[28]、慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激[29]等可引起大鼠前額皮質(zhì)、海馬和杏仁核等區(qū)域中miR-124-3p、miR-16-5p、miR-34a-5p和miR-214-3p等表達(dá)異常，這些miRNA可參與調(diào)節(jié)多條抑郁癥相關(guān)信號(hào)通路及生物因子的表達(dá)，形成一個(gè)復(fù)雜的miRNA-靶基因網(wǎng)絡(luò)。壓力或應(yīng)激會(huì)影響體內(nèi)miRNA表達(dá)的穩(wěn)定性，引起機(jī)體蛋白或神經(jīng)遞質(zhì)的含量改變和功能障礙，形成應(yīng)激-miRNA-mRNA環(huán)路，導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，一些中藥及其復(fù)方可通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA的表達(dá)而發(fā)揮抗抑郁作用。例如，陳超[30]研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的抑郁癥患者血清中有112個(gè)miRNA表達(dá)異常，經(jīng)參志苓片(開心散方)治療后患者血清中有46個(gè)miRNA的表達(dá)水平有所恢復(fù)；生物信息技術(shù)分析結(jié)果顯示，抑郁癥患者血清中miR-1281的表達(dá)水平為正常人的4倍，而經(jīng)參志苓治療后其血清中miR-1281表達(dá)顯著下調(diào)，由此認(rèn)為miR-1281或可作為評(píng)估參志苓治療抑郁癥效果的標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散是常用的抗抑郁方劑，組方中的藥物均具有抗抑郁作用[31]；曹美群等[32]研究發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激大鼠海馬中miR-298、miR-130b等9個(gè)miRNA的表達(dá)水平下調(diào)，而miR-7a、miR-212等5個(gè)miRNA的表達(dá)水平上調(diào)，柴胡疏肝散可恢復(fù)miR-125a、miR-182的表達(dá)水平，改善抑郁癥模型大鼠的晝夜節(jié)律紊亂和抑郁癥狀。

2.2 中藥通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA改善神經(jīng)元可塑性 研究結(jié)果顯示，抑郁癥患者的海馬、杏仁核、前額葉皮質(zhì)等區(qū)域因神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)發(fā)生減少而出現(xiàn)體積變小，從而引起不同程度的認(rèn)知和情緒障礙，而藥物可促進(jìn)這些區(qū)域的神經(jīng)元生成而達(dá)到治療作用，因此神經(jīng)元可塑性降低被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)生的重要機(jī)制。BDNF是大腦中主要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在神經(jīng)分化、再生和可塑性中起著關(guān)鍵作用。一些學(xué)者指出，miRNA可直接與BDNF的3′-端非編碼區(qū)結(jié)合，調(diào)節(jié)BDNF并參與神經(jīng)元可塑性。例如，miR-134可促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclic 3′，5′-adenosinemono phosphate response element binding protein，CREB)/BDNF信號(hào)通路、BDNF/絡(luò)氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B，TrkB)/CREB信號(hào)通路的表達(dá)，改善大鼠抑郁行為，減輕神經(jīng)元損傷[33-34]。Fan等[35]的研究結(jié)果顯示，人參皂甙Rg1可下調(diào)miR-134表達(dá)水平，增加Lim域激酶1/絲切蛋白信號(hào)通路相關(guān)蛋白的含量及磷酸化水平，而miR-134可介導(dǎo)與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)可塑性。miRNA是神經(jīng)元可塑性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，它們與多種mRNA存在調(diào)節(jié)關(guān)系，共同影響大腦功能、神經(jīng)可塑性相關(guān)基因及信號(hào)通路的表達(dá)[36]。慢性壓力會(huì)損傷神經(jīng)元，抑制神經(jīng)發(fā)生，導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)回路破壞，而抑郁癥患者大腦海馬體積變小與神經(jīng)元丟失、再生減少密切相關(guān)[37]。在嚙齒類動(dòng)物中，miRNA通過(guò)控制神經(jīng)發(fā)生來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，如miR-10家族、miR-34家族、miR-9家族和miR-124均可調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性相關(guān)信號(hào)通路及相關(guān)基因的表達(dá)[38-40]。miR-34家族在大腦中廣泛表達(dá)，在神經(jīng)元分化、機(jī)體急性應(yīng)激適應(yīng)及神經(jīng)可塑性等方面具有重要作用，且與精神疾病關(guān)系密切[18，23]。

Zhan等[41]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可調(diào)節(jié)miR-34b-5p和 miR-470-5p的表達(dá)進(jìn)而靶向調(diào)節(jié)BDNF的表達(dá)，促進(jìn)海馬神經(jīng)元生長(zhǎng)，從而減輕CUMS小鼠的抑郁行為。miR-124是成人大腦中含量豐富的miRNA之一，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中特異性表達(dá)，參與神經(jīng)發(fā)生、促進(jìn)中樞系統(tǒng)神經(jīng)元再生，并可調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性、小膠質(zhì)細(xì)胞的活化及神經(jīng)炎癥，在抑郁癥的發(fā)病中發(fā)揮一定作用[42-43]。應(yīng)激可引起海馬miR-124表達(dá)異常，導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)發(fā)生減少，而中藥可通過(guò)靶向調(diào)節(jié)miR-124來(lái)影響神經(jīng)發(fā)生，提高神經(jīng)元可塑性。四逆散是有效、安全的抗抑郁方劑，該方對(duì)功能性消化不良伴抑郁、產(chǎn)后抑郁、中風(fēng)后抑郁等不同類型的抑郁癥均具有良好功效，其可能通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)含量、保護(hù)神經(jīng)元等機(jī)制發(fā)揮抗抑郁作用[44]。黃云玲[45]研究發(fā)現(xiàn)，CUMS大鼠海馬中miR-124-3p表達(dá)呈動(dòng)態(tài)變化，在造模后第5～6周大鼠海馬中miR-124-3p表達(dá)水平升高且伴有明顯的抑郁行為，而造模后第7～8周大鼠海馬中miR-124-3p表達(dá)水平顯著降低，并伴隨著海馬神經(jīng)元生成障礙；而加味四逆散可抑制上述現(xiàn)象，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，減少大鼠抑郁行為。羅武龍等[46]研究發(fā)現(xiàn)，加味四逆散可顯著增加CUMS大鼠海馬中miR-124的表達(dá)水平，降低羧基端小結(jié)構(gòu)域磷酸酶1(small carboxy-terminal domain phosphatase 1，SCP1)和RE1-沉默轉(zhuǎn)錄因子(RE1-silencing transcription factor，REST)蛋白的表達(dá)水平，從而改善抑郁行為，其作用機(jī)制可能與通過(guò)REST-SCP1環(huán)路調(diào)控miR-124表達(dá)水平，繼而促進(jìn)大鼠海馬神經(jīng)發(fā)生有關(guān)。此外，柴胡疏肝散具有一定的抗抑郁作用，可下調(diào)miR-124表達(dá)[31-32]。范大華等[47]報(bào)告，海馬神經(jīng)元細(xì)胞中miR-124的表達(dá)增加可抑制CREB磷酸化水平，降低BDNF的表達(dá)水平，而柴胡疏肝散含藥血清可抑制海馬神經(jīng)元中miR-124的表達(dá),促進(jìn)CREB磷酸化，從而影響海馬神經(jīng)元可塑性。馮毅菲等[48]的研究結(jié)果顯示，柴胡疏肝散或可作用于miR-124，從而調(diào)控下游相關(guān)蛋白及信號(hào)通路的表達(dá)，影響神經(jīng)元發(fā)育、增殖和分化等過(guò)程。

2.3 中藥通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA影響突觸可塑性 突觸是神經(jīng)連接的功能單位突觸可塑性，與學(xué)習(xí)、記憶等的形成密切相關(guān)。慢性應(yīng)激可導(dǎo)致杏仁核、海馬、前扣帶回等區(qū)域的體積和突觸發(fā)生改變，出現(xiàn)快感缺乏行為和焦慮情緒等[49-50]。miRNA可調(diào)節(jié)突觸可塑性及其基本過(guò)程，從而改善認(rèn)知障礙，這對(duì)抑郁癥的機(jī)制研究具有重要意義[51-52]。Yoshino等[53]研究發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥患者大腦背外側(cè)前額葉皮層區(qū)域內(nèi)的突觸體大量表達(dá)miRNA，因此他們推測(cè)重度抑郁癥患者大腦中miRNA的表達(dá)在突觸局部受到抑制，這對(duì)突觸的形態(tài)和功能調(diào)節(jié)具有重要意義。Li等[54]發(fā)現(xiàn)抑郁癥大鼠海馬齒狀回中的miR-26a-3p表達(dá)下調(diào)可抑制微型和自發(fā)的興奮性突觸后電流(即海馬微電路中齒狀回錐體神經(jīng)元的突觸傳遞)，導(dǎo)致樹突棘顯著減少，出現(xiàn)神經(jīng)元損傷、細(xì)胞凋亡。Shen等[55]研究發(fā)現(xiàn)miR-134可靶向作用于沉默信息調(diào)節(jié)因子1從而減輕認(rèn)知功能障礙，并可通過(guò)調(diào)控CUMS大鼠海馬突觸蛋白如BDNF、突觸素和突觸后密度蛋白95等，來(lái)影響樹突的結(jié)構(gòu)，提高突觸可塑性，從而改善認(rèn)知功能障礙。柴胡疏肝散可提高CUMS大鼠海馬突觸后密度蛋白95和谷氨酸受體亞單位蛋白的表達(dá)水平，從而提高突觸可塑性[56]。Liu等[57]發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散可下調(diào)miR-124表達(dá)，解除miR-124對(duì)促分裂原活化蛋白激酶14和谷氨酸受體亞基3信號(hào)通路的抑制作用，增加這兩個(gè)蛋白的表達(dá)水平，促進(jìn)海馬突觸形成，從而發(fā)揮抗抑郁作用。

2.4 中藥通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA影響炎癥反應(yīng) 心理應(yīng)激可致小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能異常，增加促炎細(xì)胞因子釋放。此外，應(yīng)激還會(huì)通過(guò)miRNA介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，以及直接調(diào)節(jié)神經(jīng)炎性因子的表達(dá)，來(lái)影響小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，從而促進(jìn)抑郁癥的發(fā)生。Lou等[58]研究發(fā)現(xiàn)CUMS小鼠海馬中miR-124可通過(guò)靶向作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子3來(lái)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，進(jìn)而改善CUMS小鼠的抑郁樣行為。Liu等[59]發(fā)現(xiàn)，miR-146a 可通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和神經(jīng)炎癥因子的表達(dá)來(lái)改善抑郁模型小鼠的抑郁行為。Brás等[60]的研究表明，成年應(yīng)激雄性大鼠海馬中miR-342的表達(dá)上調(diào)，miR-342的表達(dá)水平與腫瘤壞死因子α表達(dá)、小膠質(zhì)細(xì)胞激活和被動(dòng)應(yīng)對(duì)反應(yīng)呈正相關(guān)，其可作為驅(qū)動(dòng)腫瘤壞死因子α激活小膠質(zhì)細(xì)胞的重要介質(zhì)，由此認(rèn)為miR-342可作為炎癥相關(guān)抑郁癥的潛在治療靶點(diǎn)。此外，miR-497[61]、miR-532-5p[62]、miR-142-3p[63]等均可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，影響神經(jīng)炎癥因子的表達(dá)。

中藥能夠調(diào)節(jié)miRNA及炎癥因子而達(dá)到抗抑郁的效果，如白藜蘆醇可調(diào)節(jié)miRNA表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[64]。白藜蘆醇是中藥決明子、虎杖、何首烏、毛藜蘆所含的天然多酚類化合物，其可上調(diào)CREB和BDNF的表達(dá)來(lái)改善CUMS大鼠的抑郁樣行為和認(rèn)知功能障礙，從抗炎、抗氧化應(yīng)激等層面發(fā)揮抗抑郁作用[65-66]。Shen等[67]的研究表明，白藜蘆醇可激活CUMS大鼠海馬中沉默信息調(diào)節(jié)因子1/miR-134途徑，降低miR-134表達(dá)水平，增強(qiáng)CUMS大鼠海馬中BDNF的表達(dá)水平，從而改善大鼠的抑郁樣行為及認(rèn)知障礙。孫曉花等[68]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可下調(diào)抑郁模型小鼠的miR-155表達(dá)水平，抑制中樞神經(jīng)炎癥因子(如細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制分子1、吲哚胺二氧化酶和腫瘤壞死因子-α)的表達(dá)，從而發(fā)揮抗抑郁功效。柴胡是常用的抗抑郁中藥，其所含有的柴胡皂苷可調(diào)節(jié)神經(jīng)活性，可提高叉頭框家族轉(zhuǎn)錄因子1的磷酸化水平，抑制Toll樣受體4的激活，從而抑制抑郁模型大鼠海馬中炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁作用。Chao等[69]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷D可降低大鼠海馬中細(xì)胞核因子κB、miR-155的表達(dá)水平，并增加成纖維細(xì)胞樣生長(zhǎng)因子2的表達(dá)水平，緩解大鼠的抑郁行為。Jia等[70]發(fā)現(xiàn)柴胡舒肝散可上調(diào)CUMS大鼠肝臟和前額葉皮層中miR-155的表達(dá)水平，抑制Toll樣受體4/骨髓分化因子88/細(xì)胞核因子κB 通路和核苷酸結(jié)合寡聚體化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎性體的激活，抑制肝臟和前額皮質(zhì)炎癥反應(yīng)，從而改善大鼠的抑郁樣行為。

2.5 中藥通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA影響5-羥色胺系統(tǒng) 5-羥色胺是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的作用靶點(diǎn)，5-羥色胺及其受體一直是抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究的重點(diǎn)。研究表明，抑郁癥的發(fā)生不僅與5-羥色胺相關(guān)，還與5-羥色胺受體有關(guān)，抑郁癥患者腦內(nèi)5-羥色胺受體的數(shù)量及敏感性少于/低于健康人群。研究結(jié)果顯示，5-羥色胺至少有7種類型的受體，其中5-羥色胺1A、5-羥色胺2C、5-羥色胺7的受體與抑郁癥的發(fā)生均有密切關(guān)系[71]。隨著對(duì)miRNA研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)miRNA可調(diào)節(jié)5-羥色胺及其受體的表達(dá)，從而影響抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展。Zurawek等[72]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)原的CUMS大鼠海馬中miR-18a-5p表達(dá)水平降低，同時(shí)海馬背側(cè)部分5-羥色胺1A受體數(shù)量顯著增加，而上調(diào)miR-18a-5p表達(dá)后5-羥色胺1A受體mRNA的表達(dá)水平降低。Lo Iacono等[73]發(fā)現(xiàn)氟西汀治療可通過(guò)改變抑郁模型小鼠大腦中miR-34a表達(dá)來(lái)提高5-羥色胺2C受體活性，從而發(fā)揮抗抑郁功效。Volpicelli等[74]研究發(fā)現(xiàn)，miR-29a可作為5-羥色胺7R受體mRNA的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子，miR-29a表達(dá)上調(diào)可降低5-羥色胺7受體的表達(dá)水平，下調(diào)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路的表達(dá)，并可影響5-羥色胺7受體神經(jīng)元的伸長(zhǎng)和重塑。

中藥可通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA的表達(dá)來(lái)影響5-羥色胺相關(guān)生物過(guò)程，從而發(fā)揮抗抑郁功效。朱維煜等[75]研究發(fā)現(xiàn)，定志小丸可上調(diào)miR-16表達(dá)水平，解除miR-16對(duì)靶基因5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制作用，進(jìn)而抑制5-羥色胺的重?cái)z取過(guò)程，增加腦內(nèi)和突觸間隙5-羥色胺的含量而發(fā)揮抗抑郁作用。

3 小 結(jié)

諸多研究表明，miRNA可參與應(yīng)激、神經(jīng)元可塑性、突觸可塑性、神經(jīng)炎癥等生物途徑，其通過(guò)調(diào)節(jié)上述途徑中的多條信號(hào)通路和基因的表達(dá)，并形成了復(fù)雜的miRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)參與抑郁癥的發(fā)生，而中藥可調(diào)節(jié)miRNA的表達(dá)水平從而影響抑郁癥的病理過(guò)程，改善抑郁行為和癥狀。本文就中藥抗抑郁癥的miRNA機(jī)制研究提出一些建議：首先，由于miRNA的種類和數(shù)量龐大，且其調(diào)控的下游基因網(wǎng)絡(luò)十分復(fù)雜，同時(shí)中藥及其復(fù)方含有的多種成分可多靶點(diǎn)、多層次地作用于抑郁癥發(fā)病機(jī)制，今后可在此方面予以關(guān)注。其次，由于目前的研究多以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，且納入研究的中藥較少，未來(lái)需要將更多的中藥納入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，以明確中藥靶向調(diào)節(jié)miRNA及其調(diào)控信號(hào)通路的具體機(jī)制，為中藥治療抑郁癥提供科學(xué)依據(jù)。