屈昱晨，朱 珠，韓俊萍，毛嬌嬌，李躍東，潘 杰，施愛明

(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215004)

特重度燒傷是指體表燒傷面積50%以上或Ⅲ度燒傷面積超過20%的燒傷[1]，對于特重度燒傷患者，感染是最常見的并發(fā)癥和主要的死亡原因之一[2]。燒傷患者感染的致病菌以肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌為主，其中金黃色葡萄球菌對患者的危害更大[3]。燒傷病房中，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)在金黃色葡萄球菌中的分離率逐年增加，且其耐藥性強(qiáng)，易引起膿毒癥及多器官功能障礙等致死性并發(fā)癥。一項(xiàng)為期6年針對中國患者的回顧性研究[4]顯示，特重度燒傷患者分離的菌株中MRSA占18.7%。

萬古霉素是治療MRSA感染的首選藥物，對于MRSA感染的特重度燒傷患者，合理使用萬古霉素有助于最終控制感染并降低病死率。但萬古霉素治療指數(shù)低，治療窗窄，并存在明顯的腎毒性，臨床?；诮?jīng)驗(yàn)給藥方案與治療藥物監(jiān)測相結(jié)合的方法來調(diào)整萬古霉素的劑量。然而，對于特重度燒傷患者，其早期血流灌注量及腎功能的變化會(huì)對萬古霉素表觀分布容積及清除率產(chǎn)生明顯的影響[5-6]。研究[7]證實(shí)，在燒傷后48 h～14 d內(nèi)萬古霉素清除率明顯增加，常規(guī)給藥劑量(1 g q12h，靜脈滴注)谷濃度達(dá)標(biāo)率不足10%。目前，國內(nèi)對于特重度燒傷患者早期合理使用萬古霉素的分析鮮有報(bào)道，本研究回顧性分析某醫(yī)療機(jī)構(gòu)收治的15例特重度燒傷患者早期使用萬古霉素的資料，應(yīng)用4例數(shù)據(jù)記錄完整患者的萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，與文獻(xiàn)中公開發(fā)表的不同萬古霉素群體藥動(dòng)學(xué)模型的預(yù)測值比較，并應(yīng)用貝葉斯反饋進(jìn)行驗(yàn)證，最終選出最適模型。通過蒙特卡洛模擬，比較特重度燒傷患者萬古霉素不同給藥方式的優(yōu)劣，以期為特重度燒傷患者合理使用萬古霉素提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取江蘇省某三甲醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2014年8月收治的因粉塵爆炸使用萬古霉素治療的15例特重度燒傷患者為研究對象，回顧性調(diào)查患者病歷資料并進(jìn)行分析。

1.2 抗感染治療及萬古霉素血藥濃度監(jiān)測 所有患者在燒傷早期采用萬古霉素聯(lián)合亞胺培南/西司他丁進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，萬古霉素初始給藥方案為：燒傷48 h后2 g/d持續(xù)靜脈滴注或泵入，治療期間未根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥方式和藥物劑量。萬古霉素血藥濃度采用直接化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行測定，應(yīng)用西門子ADVIA Centaur CP檢測儀、萬古霉素測定試劑盒、質(zhì)控盒和標(biāo)準(zhǔn)曲線盒。準(zhǔn)確記錄萬古霉素給藥時(shí)間和抽血測定藥物濃度的時(shí)間。

1.3 群體藥動(dòng)學(xué)模型選擇及驗(yàn)證 選取文獻(xiàn)公開發(fā)表的4個(gè)重癥患者萬古霉素群體藥動(dòng)學(xué)模型(非燒傷患者模型)，采用NONMEM 7.2.0軟件對本研究中4例數(shù)據(jù)記錄完整、使用萬古霉素治療的特重度燒傷患者的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度進(jìn)行預(yù)測，同時(shí)運(yùn)用貝葉斯反饋進(jìn)行驗(yàn)證，最終選出特重度燒傷患者萬古霉素治療的最適模型，并應(yīng)用該模型對萬古霉素不同給藥方案進(jìn)行蒙特卡洛模擬，篩選出特重度燒傷患者萬古霉素治療的最優(yōu)給藥方案。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 15例患者年齡30～45歲，均未合并基礎(chǔ)疾病，燒傷后4 h內(nèi)入院，燒傷面積均≥80%體表面積。15例患者共分離79株革蘭陽性菌，其中燒傷14 d內(nèi)分離2株，燒傷14 d后分離77株；金黃色葡萄球49株，其中MRSA占93.88%(46/49)?；颊呷丝趯W(xué)信息、燒傷等級評估、感染相關(guān)血液檢查等結(jié)果見表1。

表1 15例特重度燒傷患者的基本資料

2.2 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果 15例患者萬古霉素平均用藥時(shí)間(11.07±1.71)d，除1例患者于入院當(dāng)天死亡外，其余14例患者共進(jìn)行29次血藥濃度監(jiān)測，均達(dá)穩(wěn)態(tài)谷濃度。穩(wěn)態(tài)谷濃度<10、10～20、>20 μg/mL分別為4、23、2例次，其中1例患者第10次給藥前監(jiān)測結(jié)果為42.05 μg/mL，且該患者出現(xiàn)了明顯的肝腎功能異常，在萬古霉素停藥后恢復(fù)正常。見表2。

表2 14例特重度燒傷患者萬古霉素血濃度監(jiān)測采集時(shí)間及檢測結(jié)果

2.3 萬古霉素群體藥動(dòng)學(xué)模型的選擇與驗(yàn)證 對文獻(xiàn)公開發(fā)表的30個(gè)萬古霉素群體藥動(dòng)學(xué)模型進(jìn)行篩選，最后選取4個(gè)具有代表性的重癥患者模型，對特重度燒傷患者萬古霉素治療后的谷濃度進(jìn)行預(yù)測和貝葉斯反饋驗(yàn)證。4個(gè)模型的具體參數(shù)見表3，其中模型1～3為一房室模型，模型4為二房室模型。

表3 4個(gè)具代表性的萬古霉素治療重癥患者群體藥動(dòng)學(xué)模型的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

特重度燒傷患者因長期臥床，體重信息缺失，使得部分患者原始病歷資料記錄不完整，因此無法用于模型預(yù)測。本研究選取4例病歷記錄完整、詳盡的特重度燒傷患者，收集患者體重、給藥及抽血時(shí)間、腎功能指標(biāo)等，代入上述4個(gè)模型進(jìn)行谷濃度預(yù)測，以預(yù)測誤差<30%為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。結(jié)果顯示，與實(shí)測值相比，模型3和模型4更適合用于燒傷患者萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度的預(yù)測。見表4。

表4 4個(gè)群體藥動(dòng)學(xué)模型對特重度燒傷患者萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度的預(yù)測結(jié)果

為了進(jìn)一步比較模型3和模型4的預(yù)測能力，本研究選取其中2例燒傷患者(住院期間進(jìn)行了2次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測)，運(yùn)用NONMEM軟件將首次谷濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)代入，應(yīng)用貝葉斯反饋調(diào)整個(gè)體參數(shù)和計(jì)算殘差，并進(jìn)行后續(xù)谷濃度監(jiān)測點(diǎn)的預(yù)測，見表5。與第2次實(shí)測值相比，模型4的預(yù)測誤差更小，更適用于重度燒傷患者萬古霉素血藥濃度的評估。

表5 2個(gè)模型貝葉斯反饋驗(yàn)證結(jié)果

2.4 蒙特卡洛模擬比較萬古霉素不同給藥方案 篩選獲得最適模型后，本研究基于該群體藥動(dòng)學(xué)模型和參數(shù)對三種不同給藥方案(0.5 g q6h，靜脈滴注；1 g q12h，靜脈滴注；2 g，24 h持續(xù)靜脈滴注)進(jìn)行蒙特卡洛模擬(n=1 000)。結(jié)果顯示，以15～20 μg/mL作為谷濃度的目標(biāo)范圍時(shí)，萬古霉素2 g，24 h持續(xù)靜脈滴注的給藥方案最優(yōu)。見圖1。

圖1 3種不同給藥方案蒙特卡洛模擬結(jié)果

此外，為了使重度燒傷患者體內(nèi)萬古霉素更快地達(dá)到治療濃度范圍，本研究還進(jìn)一步探究了不同負(fù)荷劑量(2、3、4 g)給藥對重度燒傷患者萬古霉素達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間的影響。結(jié)果顯示，萬古霉素2 g，24 h持續(xù)靜脈滴注給藥時(shí)，首劑給予1.5倍負(fù)荷劑量(3 g)可縮短重度燒傷患者萬古霉素達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間，同時(shí)保證萬古霉素濃度在安全有效治療濃度范圍內(nèi)。見圖2。

圖2 負(fù)荷劑量對萬古霉素達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間的影響

3 討論

燒傷創(chuàng)面感染并發(fā)膿毒癥是特重度燒傷患者死亡的主要原因之一，且膿毒癥一般發(fā)生在燒傷后1～2周的急性感染期，因此，準(zhǔn)確了解此期感染菌群以及正確使用抗菌藥物，對控制特重度燒傷患者的感染并降低其病死率尤為重要。在嚴(yán)重?zé)齻缙?，?xì)菌主要來自腸道和創(chuàng)面，致病菌以銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等革蘭陰性菌，以及MRSA等革蘭陽性菌為主，且革蘭陰性菌的檢出率高于革蘭陽性菌及真菌。研究[12]表明，革蘭陽性菌除了金黃色葡萄球菌外，還包括溶血葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎腸球菌以及糞腸球菌。本研究15例患者共分離79株革蘭陽性菌，其中燒傷14 d內(nèi)分離2株，燒傷14 d后分離77株；金黃色葡萄球49株，其中MRSA占93.88%。15例患者在使用萬古霉素聯(lián)合亞胺培南/西司他丁治療前后均進(jìn)行了相關(guān)炎性指標(biāo)水平檢測，治療后，血清降鈣素原、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞比率均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)[13]，提示抗感染治療方案有效。

重度燒傷患者的機(jī)體生理病理改變主要分兩個(gè)階段：第一階段為燒傷性休克及低灌注階段，往往發(fā)生于燒傷后48 h內(nèi)。此階段，燒傷引起的毛細(xì)血管通透性增加，使得血管內(nèi)液體大量外滲至組織間隙，導(dǎo)致血容量、心輸出量及腎小球?yàn)V過量降低，萬古霉素分布速度減慢，同時(shí)腎清除率降低；此外，燒傷后血漿蛋白水平迅速下降，使得萬古霉素游離藥物濃度增加，藥物隨液體大量分布于第三間隙，最終使靶部位藥物濃度降低。第二階段為高代謝階段，表現(xiàn)為血容量和心輸出量增加，并伴隨腎灌注量增加，進(jìn)而使萬古霉素清除率增加[13]?！吨袊f古霉素治療藥物監(jiān)測指南(2020版)》[14]推薦萬古霉素的谷濃度范圍維持在10～20 μg/mL，而對于嚴(yán)重MRSA感染患者而言，建議將谷濃度范圍提升至15～20 μg/mL。本研究中14例進(jìn)行萬古霉素監(jiān)測的重度燒傷患者均為無基礎(chǔ)疾病的青中年人群，首次監(jiān)測結(jié)果(第3次給藥前)顯示僅1例未達(dá)標(biāo)，然而在未改變?nèi)f古霉素給藥方案的情況下，6例患者第10次給藥前監(jiān)測結(jié)果顯示僅2例達(dá)標(biāo)，其余4例患者中，除1例因腎功能嚴(yán)重受損導(dǎo)致萬古霉素濃度顯著增加外，另外3例均未達(dá)到有效治療濃度。因此，對于重度燒傷的患者，燒傷后期在考慮患者腎功能等參數(shù)的情況下，需對萬古霉素用藥劑量進(jìn)行必要調(diào)整，制定基于群體藥動(dòng)學(xué)模型的精準(zhǔn)給藥方案尤為重要。

目前國內(nèi)文獻(xiàn)尚無重度燒傷患者萬古霉素群體藥動(dòng)學(xué)模型報(bào)道，因此對于此類患者萬古霉素的給藥缺少相關(guān)預(yù)測參數(shù)。本研究由于病例少，且一些患者體重等參數(shù)記錄缺失，因此未進(jìn)行群體藥動(dòng)學(xué)模型的擬合，改為使用文獻(xiàn)中公開報(bào)道的重癥患者群體藥動(dòng)學(xué)模型進(jìn)行模擬后用本研究中重度燒傷患者預(yù)測值驗(yàn)證的方法，篩選重度燒傷患者萬古霉素治療最適模型。查閱文獻(xiàn)，搜索到目前報(bào)道的萬古霉素群體藥動(dòng)學(xué)模型30個(gè)[15]，其中重癥患者模型13個(gè)，去除手術(shù)重癥、血濾重癥及體外膜肺氧合重癥模型，本研究最終選取分別針對中國人群(模型1)及高加索人群(模型2～4)的4個(gè)重癥患者萬古霉素群體藥動(dòng)學(xué)模型[8-11]進(jìn)行特重度燒傷患者萬古霉素給藥后穩(wěn)態(tài)谷濃度的預(yù)測和驗(yàn)證，其中模型1～3為一級消除的一房室靜脈給藥模型，而模型4為一級消除的二房室靜脈給藥模型。驗(yàn)證結(jié)果顯示，Medellín-Garibay等[11]建立的創(chuàng)傷患者的二房室靜脈給藥模型對重度燒傷患者萬古霉素靜脈給藥穩(wěn)態(tài)谷濃度預(yù)測能力最佳。

萬古霉素屬于時(shí)間依賴性抗生素，相比于間歇靜脈滴注，持續(xù)靜脈滴注能夠在相同劑量的情況下達(dá)到更穩(wěn)定的血藥濃度，進(jìn)而避免濃度過大引起不良反應(yīng)[16]。此外，相比于間歇靜脈滴注，持續(xù)靜脈滴注時(shí)能降低萬古霉素中介金黃色葡萄球菌檢出率[17]，Elligsen等[7]推薦，萬古霉素3.75 g/d持續(xù)靜脈滴注，能提高燒傷患者48 h～14 d內(nèi)萬古霉素的達(dá)標(biāo)率。本研究中，15例患者均采用萬古霉素2 g/d持續(xù)靜脈滴注的給藥方案，使用前期萬古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)率高，而使用后期達(dá)標(biāo)率明顯下降，此時(shí)應(yīng)通過調(diào)整萬古霉素給藥劑量達(dá)到目標(biāo)治療濃度。本研究結(jié)果還表明，萬古霉素2 g，24 h靜脈滴注持續(xù)給藥時(shí)，給予首劑1.5倍負(fù)荷劑量可減少重度燒傷患者萬古霉素達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間，并能保證萬古霉素濃度在治療濃度范圍內(nèi)，此對該類患者萬古霉素初始給藥方案的制定具有一定的參考意義。

本研究存在一定的局限性，首先由于本研究納入的患者例數(shù)較少，且所有患者均是未合并基礎(chǔ)疾病的青中年人群，因此人群代表性不足，對于合并基礎(chǔ)疾病人群或老年燒傷患者，還需根據(jù)患者個(gè)體狀況對初始給藥方案進(jìn)行調(diào)整；此外，由于患者體重信息的缺失，本文用于模型驗(yàn)證的病例數(shù)較少，研究結(jié)果可能存在一定的偏倚，后續(xù)還需收集更多的樣本進(jìn)行評估。盡管本研究存在諸多局限性，但由于目前國內(nèi)還沒有研究結(jié)合群體藥動(dòng)學(xué)模型對中國特重度燒傷患者萬古霉素初始給藥方案及后續(xù)給藥調(diào)整方案進(jìn)行探究，因此本研究具有一定的新穎性及臨床參考價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。