唐易然，黃小琴，羅 春

(內(nèi)江市第一人民醫(yī)院婦科，四川 內(nèi)江 641000)

卵巢惡性黑色素瘤是一種罕見的卵巢腫瘤，生長在皮膚黏膜來源于神經(jīng)外胚層組織的腫瘤，是一種罕見且術前難以診斷的疾病，其診斷主要依賴于組織學。術前易誤診為其他性質(zhì)惡性腫瘤，主要原因為：(1)臨床癥狀、體征與一般卵巢惡性腫瘤相似，不具有特異性；(2)無特異性血清標志物能夠準確提示卵巢成熟性畸胎瘤發(fā)生惡性黑色素瘤；(3)影像學檢查較容易診斷畸胎瘤，但還難以準確判斷良、惡性，更難以判斷發(fā)生惡性黑色素瘤[1]。故術前明確診斷較困難，但結合卵巢惡性腫瘤的一般臨床表現(xiàn)及其組織病理學特征可明確診斷。本文回顧性分析了1例原發(fā)性卵巢惡性黑色素瘤患者，結合相關文獻資料，期望為卵巢畸胎瘤黑色素瘤惡變的臨床診治提供參考。

1 臨床資料

1.1病例介紹 患者，女，38歲，因“腹痛10 h”入院。入院前10 h前患者無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，呈陣發(fā)性，伴肛門墜脹感。未伴其余臨床表現(xiàn)，否認既往有婦科及其他疾病病史，否認家族史、遺傳史。查體：神志清楚，皮膚鞏膜無黃染，全身皮膚未見明顯黑痣、色斑，瞼結膜無蒼白，淺表淋巴結未捫及腫大，頸阻陰性，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音，律齊，未聞及病理性雜音，雙下肢無水腫，活動正常。腹部形狀對稱、平坦，下腹部見一橫行愈合良好陳舊瘢痕，未見皮疹、腹壁靜脈曲張，未見腹股溝及腹壁疝、腹內(nèi)臟器輪廓。全腹軟，無壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未捫及Murphy征(-)，肝界正常，無肝區(qū)叩擊痛，雙腎區(qū)無叩痛，肝濁音界存在，移動性濁音陰性。腸鳴音正常。外陰：經(jīng)產(chǎn)式，皮膚黏膜正常；陰道：通暢，壁光，皮膚黏膜正常；宮頸：光滑，常大；宮體：前位，常大，活動，深壓痛；附件：盆腔左側捫及一大小約10+cm囊實性包塊，分界較清，欠活動，壓痛，張力不高。輔助檢查：超聲子宮呈前位，大小正常，左側附件區(qū)查見一大小約9.5 cm×5.0 cm的囊實性混合回聲團(圖1A)，實性部分大小約4.9 cm×4.4 cm×4.2 cm，邊界清楚，形態(tài)規(guī)則，實性部分血流信號豐富，可探及低速低阻動脈血流頻譜；囊性成分內(nèi)透聲差，囊性成分內(nèi)另見一些結節(jié)狀稍強回聲(圖1B、C)。CDFI：囊壁見較豐富條狀血流信號。盆腔內(nèi)查見深約1.9 cm的游離無回聲區(qū)，內(nèi)透聲差。盆腔CT：雙側附件區(qū)可見不規(guī)則囊實性等、低混雜密度腫塊影，大小分別約2.9 cm×2.2 cm、9.7 cm×5.9 cm，其中左側病灶內(nèi)可見脂肪密度結節(jié)影(大小約1.1 cm×0.6 cm)，病灶邊界尚清楚，增強后實性成分呈中等均勻強化，囊性部分未見強化，囊壁上可見中等強化不規(guī)則結節(jié)影；雙側附件區(qū)不規(guī)則囊實性等、低混雜密度腫塊，以左側明顯，多系腫瘤性病變，卵巢癌待排。入院后急診行腹腔鏡下左側附件切除術，術中見：左側卵巢增大約10+cm，與直腸粘連表面見一破口約2 cm大小，破口處見魚肉樣組織流出，血凝塊聚集，右側輸卵管、卵巢外觀正常，盆腹腔內(nèi)膀胱、盆壁及腸管表面均見散在黑色物質(zhì)黏附。大體標本：左側卵巢腫物，呈囊實性，分界欠清，包膜不完整，表面可見破口，破口處可見魚肉樣組織，質(zhì)脆。

A.可見囊實性混合回聲團，實性部分血流信號豐富，可探及低速低阻動脈血流頻譜；B、C.可見囊性成分內(nèi)另見一些結節(jié)狀稍強回示，囊壁見較豐富血流頻譜。圖1 超聲圖

1.2術后病理 “左側卵巢包塊”查見腫瘤成分，結合免疫組化：“左側卵巢包塊”惡性黑色素瘤。IHC：Melan-A+++、S-100(++)、HMB-45(+++)、CK-P(-)、EMA(-)、CK7(-)、NSE(-)、CgA(-)、Ki67陽性率大于95%。AE/AE3(-),Vimentin(+，0),SMA(-),WT-1(-),P35(+,10%),CD34(-),BECL-2(+),CD117(-),desmin(-)，CD99(-),CK19(-),STAT6(+,胞漿)。“乙狀結腸表面包塊”查見腫瘤成分。病理圖見圖2。

A、B.HE染色瘤細胞可見清晰大紅核仁；C.瘤細胞HMB-45+++。圖2 病理圖(200×)

1.3術后完善PET/CT 腫瘤腹膜廣泛種植轉移，右側附件區(qū)病變不除外為原發(fā)病灶；腹腔中量積液，左側腎上腺病變未伴糖代謝增高，多系腺瘤；右腎囊腫。右肺中葉結節(jié)傾向良性。左側蝶竇炎。結合術中所見及術后病理檢查及術后PET/CT結果，診斷：左側卵巢惡性黑色素瘤ⅢB期。擬予以化療后再次行分期手術，術后于2019年1月16日開始予以氮烯咪胺 300 mg 靜脈用藥D1～5+放腹水同時順鉑 90 mg 腹腔灌注化療?；熀蠡颊呷苑磸透雇锤姑洸贿m，于2019年2月12日復查全腹部CT考慮：下腹部、盆腔內(nèi)散在囊實性團塊、結節(jié)影，大團塊約11.8 cm×8.6 cm×8.5 cm，伴腹膜區(qū)、腸系膜脂肪間隙彌漫性結節(jié)，考慮惡性腫瘤性病變伴腹膜廣泛轉移可能，治療效果欠佳，考慮短時間復發(fā)及轉移，后患者擬擇期返院行第2次化療，因未來院，電話隨訪患者家屬，患者于發(fā)病后100余天因“多器官衰竭”于當?shù)蒯t(yī)院搶救無效而死亡。

2 討 論

2.1卵巢惡性黑素瘤概念 惡性黑色素瘤為生長在皮膚黏膜來源于神經(jīng)外胚層組織的腫瘤，即胚胎在發(fā)育過程中神經(jīng)外胚層細胞遷徙停留于各組織,在長期靜止后惡變,是極少見的惡性腫瘤,其特征是產(chǎn)生黑色素。通常發(fā)生于皮膚、腎上腺，常見部位為腦、肺，少數(shù)轉移到卵巢。而原發(fā)女性生殖道的黑色素瘤則不產(chǎn)生黑色素，也稱為女性生殖道無色素黑色素瘤，屬于黑色素瘤的特殊類型，甚是罕見。其發(fā)病年齡為11～75歲[2]，平均年齡38歲，大約 1/3為雙側累及，腫瘤平均直徑為10 cm，大體常無特異性，僅見少部分病例為黑色或褐色，切面常可見小囊狀結構，罕見有顯著的囊[3]。預后較差，根據(jù)綜合文獻報道其發(fā)病時間最短可僅10余天，最長有20余年，而報道轉移性病例中約20%原發(fā)腫瘤的病史大于5年[4]但其總體生存期一般不超過2年。女性生殖道的黑色素瘤首先于由PAOLA等[5]提出，在女性生殖系統(tǒng)好發(fā)外陰、陰道等部位，因正常卵巢不含黑色素母細胞，而卵巢畸胎瘤內(nèi)的皮膚、腦膜、視網(wǎng)膜及幼稚神經(jīng)脊等可含有黑色素母細胞，故大多數(shù)來源于成熟畸胎瘤的惡變，但也有部分原發(fā)于卵巢的惡性黑色素瘤不伴畸胎瘤成分[6]。而卵巢畸胎瘤中成熟性畸胎瘤和未成熟性畸胎瘤較常見，成熟性畸胎瘤惡變本身少見，常見惡變類型為鱗癌，其次為腺癌，惡變?yōu)楹谏亓鰟t更少見，有文獻報道其發(fā)生率為0.2%～0.8%[7]。至今國內(nèi)外報道該病病例數(shù)少，截至 2017 年國內(nèi)外有完整臨床病理資料的報道累計68例[8]，通過檢索文獻，2018-2021年新增8例，且報道病例大部分為卵巢畸胎瘤惡變?yōu)閻盒院谏亓?，本例病理切片中未見畸胎瘤的成分，考慮為卵巢原發(fā)性黑色素瘤，故更是罕見。

2.2臨床表現(xiàn)及診斷 卵巢惡性黑色素瘤臨床表現(xiàn)、體征可因病變浸潤范圍、大小、位置、轉移部位不同而異。臨床表現(xiàn)上輕者可無明顯癥狀，而重者可因盆腔占位范圍大有明顯種植、轉移時，表現(xiàn)為盆腔腫物、腹脹、腹痛、偶出現(xiàn)惡液質(zhì)。而其轉移一般先經(jīng)淋巴道轉移，中晚期很快經(jīng)血道轉移，轉移的部位很廣泛，但很少侵犯心內(nèi)膜、脾臟、睪丸，并可從母體通過胎盤轉移至胎兒，并有親血管性惡性黑色素瘤，早期即行血管轉移。其臨床表現(xiàn)可因腫瘤擴散或轉移引起腹水、胸水、黑尿，常有肺、肝、腎功能衰竭等癥狀，若有腦轉移則出現(xiàn)顱內(nèi)壓力增高等癥狀。而輔助檢查中可常發(fā)現(xiàn)盆腹腔包塊、積液等。故卵巢惡性黑色素瘤因其臨床癥狀及輔助檢查缺乏特異性，術前診斷明確困難，且卵巢原發(fā)性惡性黑色素瘤組織結構和細胞形態(tài)復雜多變，在診斷時還應排除卵巢其他惡性腫瘤，當診斷困難時，可借助免疫組化確診。現(xiàn)多采用FELDMAN[9]提出的：(1)沒有卵巢外病灶；(2)單側卵巢腫瘤有畸胎瘤成分；(3)有黑色素細胞的診斷依據(jù)，如鏡下瘤細胞核深染、核仁明顯，免疫組化陽性等；(4)有其他卵巢惡性腫瘤的相似臨床癥狀及臨床特點，如：發(fā)病年齡、腹痛、腹脹病史。本例患者38歲，有腹痛癥狀，體格檢查、影像學檢查均提示左側附件囊實性、低混雜密度腫塊影，血供豐富。有典型的卵巢惡性腫瘤臨床表現(xiàn)及臨床特點，術中見左側卵巢大包塊，組織脆、包膜已破裂，盆腹腔內(nèi)膀胱、盆壁及腸管表面均見散在黑色物質(zhì)黏附，對側卵巢未見病灶累及，術后病理檢查結合免疫組化診斷為卵巢惡性黑色素瘤。雖然此病理切片中未見畸胎瘤成分，但免疫組化中HMB45、S-100、Vimentin 3項確診黑色素瘤關鍵指標均呈陽性反應。故本例診斷卵巢惡性黑色素瘤診斷充分。但仍需注意，岳育楊等[10]研究提示，粒層細胞瘤與卵巢惡性黑色素瘤之間可能會有交叉免疫表型，粒層細胞瘤S-100可呈陽性反應，卵巢惡性黑色素瘤也可能HMB45陰性反應，故在形態(tài)學檢查中可盡量使用多種標志物聯(lián)合檢測。

2.3治療和預后 原發(fā)性卵巢惡性黑色素瘤治療以手術治療為主，通常采取腫瘤細胞減滅術，有生育要求的患者，可行保留生育功能的分期手術，術后輔以放、化療或免疫治療。但若保留生育功能，需與患者充分溝通，即便保留生育功能，患者也可能因生存期短不能完成生育。卵巢黑色素瘤目前沒有既定的治療指南，化療方案可按照生殖細胞惡性腫瘤的方案進行，如BEP、VAC方案等[11]。但也有文獻報道部分卵巢原發(fā)性惡性黑色素瘤并不含畸胎瘤成分，組織來源尚不明確，且具有惡性黑色素瘤的生物學特點，故應采用惡性黑色素瘤的化療方案，如順鉑、替莫唑胺、紫杉醇、達卡巴嗪等藥物單藥或聯(lián)合化療[12]。此外，還可加用免疫治療藥物抗-CTLA4療法和抗-PD-1療法[13]。現(xiàn)惡性黑色素瘤治療指南指出：BRAF突變陽性的惡性黑色素瘤輔助治療可使用BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑。但哪種治療方案更適合原發(fā)性卵巢惡性黑色素瘤有待進一步研究。

本例病例38歲，結合患者臨床表現(xiàn)、體格檢查、相關輔助檢查、病理檢查考慮卵巢原發(fā)惡性黑色素腫瘤診斷證據(jù)充分。該病預后差，治療后總體生存期一般低于2年，且其預后與是否浸潤、擴散及轉移、囊壁是否破裂等因素相關。該患者發(fā)現(xiàn)晚、起病急，分期晚，自發(fā)病到死亡歷時3個月余。目前，惡性黑色素瘤的研究熱點在于運用生物標志物進行早期診斷和藥物反應預測，隨著研究的進一步深入，有望實現(xiàn)其個體化和靶向治療[14]。目前，早期診斷及治療仍是診治該病的重點。