焦炳華 劉小宇 盧小玲 于豪冰 胡 波

1.海軍軍醫(yī)大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室 上海200433

2.海軍軍醫(yī)大學(xué) 海軍特色醫(yī)學(xué)中心海洋生物與極地醫(yī)學(xué)研究室 上海200433

海洋生物醫(yī)藥與生物制品產(chǎn)業(yè)是我國(guó)發(fā)展海洋戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的重點(diǎn)領(lǐng)域， 也是實(shí)現(xiàn)我國(guó)“藍(lán)色經(jīng)濟(jì)” 高質(zhì)量發(fā)展的重要內(nèi)容。 近年來(lái)， 我國(guó)的海洋生物醫(yī)藥與制品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步， 殼聚糖、 海藻酸鈉的產(chǎn)量占世界的80%以上[1]。 在國(guó)家863 和重點(diǎn)研發(fā)等計(jì)劃支持下， 特別是通過(guò)“十二五”“十三五” 兩輪國(guó)家海洋經(jīng)濟(jì)創(chuàng)新發(fā)展示范項(xiàng)目的支持， 一批科技成果產(chǎn)業(yè)化落地， 海洋生物酶類制劑如溶菌酶、 蛋白酶、 脂肪酶、 酯酶等實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化； 具有止血、 愈創(chuàng)、 抗菌和手術(shù)防粘連的海洋功能材料產(chǎn)品進(jìn)入了產(chǎn)業(yè)化實(shí)施階段； 海洋綠色農(nóng)用制劑寡糖農(nóng)藥展開了全面應(yīng)用； 海洋動(dòng)物疫苗如鰻弧菌疫苗、 遲鈍愛(ài)德華菌疫苗、 虹彩病毒疫苗等實(shí)現(xiàn)了自主研發(fā)；以系列魚油制品、 高附加值肽類制品為代表的海洋功能食品品種豐富； 海洋糖類藥物研發(fā)率進(jìn)入世界領(lǐng)先水平， 原創(chuàng)抗阿爾茨海默病新藥GV-971 （商品名“九其一”） 成功上市[2]。 據(jù)2020 年中國(guó)海洋經(jīng)濟(jì)統(tǒng)計(jì)公報(bào)顯示， 我國(guó)海洋生物醫(yī)藥研發(fā)力度不斷加大， 產(chǎn)業(yè)增勢(shì)穩(wěn)健， 原料藥延續(xù)較快發(fā)展態(tài)勢(shì)， 全年實(shí)現(xiàn)增加值451 億元， 比上年增長(zhǎng)8.0%[3]。 以上成果， 體現(xiàn)出我國(guó)海洋生物經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)各方面穩(wěn)步發(fā)展， 在中國(guó)海洋經(jīng)濟(jì)總產(chǎn)值中的比例不斷上升， 呈現(xiàn)出十分強(qiáng)勁的發(fā)展態(tài)勢(shì)。

1 海洋藥物

1.1 海洋藥物研發(fā)概況

世界上近60%的臨床應(yīng)用藥物都直接或間接來(lái)源于天然產(chǎn)物。 海洋高鹽、 高壓、 缺氧、 少光照等特殊生境使海洋生物的次生代謝途徑與陸地生物有著巨大的差異， 導(dǎo)致海洋生物能夠產(chǎn)生一些化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎、生物活性多樣的次級(jí)代謝產(chǎn)物， 這些化合物為海洋創(chuàng)新藥物的研發(fā)提供了大量的模式結(jié)構(gòu)和藥物前體[4]。從20 世紀(jì)90 年代開始， 海洋天然產(chǎn)物相關(guān)研究進(jìn)入快速增長(zhǎng)階段， 特別是從2008 年開始， 每年有超過(guò)1 000 個(gè)海洋天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)[5]。 截至目前， 各國(guó)科研人員已從不同海洋生物資源中發(fā)現(xiàn)超過(guò)2 萬(wàn)個(gè)海洋天然產(chǎn)物， 其中包含數(shù)百個(gè)結(jié)構(gòu)新穎、 具有顯著廣譜生物學(xué)活性和重要應(yīng)用前景的海洋分子[6]。 美國(guó)是世界上最早開展海洋藥物研究的國(guó)家， 在這一研究領(lǐng)域占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)， 其次為西班牙、 德國(guó)和日本。 據(jù)資料顯示， 現(xiàn)階段基于海洋天然產(chǎn)物或其衍生物開發(fā)而成功上市的藥物有17 種， 進(jìn)入III 期、 II 期、 I 期臨床研究的活性物質(zhì)分別有8 種、 12 種、 8 種， 約75%的海洋創(chuàng)新藥物出現(xiàn)在21 世紀(jì)之后， 并且絕大多數(shù)是國(guó)外的研發(fā)產(chǎn)品， 我國(guó)相對(duì)落后[7]。 不難看出， 海洋藥物相關(guān)研究已經(jīng)成為國(guó)際研究熱點(diǎn)， 基于“藍(lán)色海洋藥庫(kù)” 的創(chuàng)新藥物研制已成為當(dāng)今醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的重要方向， 各國(guó)也紛紛成立了海洋藥物研究機(jī)構(gòu)， 并對(duì)海洋天然產(chǎn)物的研究投入大量科研資金。 例如美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health， NIH） 每年投于海洋藥物研究的科研經(jīng)費(fèi)占全部天然藥物研究經(jīng)費(fèi)的一半以上， 巨大的投入已獲得豐厚的回報(bào)， 牢牢占據(jù)海洋創(chuàng)新藥物研究的第一把交椅， 近幾年除了一大批有應(yīng)用前景的海洋候選藥物外， 正在進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)的海洋抗癌藥物至少有7 個(gè)[6]。 盡管我國(guó)很早就有海洋藥物的使用歷史和經(jīng)驗(yàn)， 但目前我國(guó)的海洋創(chuàng)新藥物研制水平落后于西方發(fā)達(dá)國(guó)家。 為壯大海洋經(jīng)濟(jì)， 加強(qiáng)海洋生物醫(yī)藥、 海洋生物制品、 海洋生物材料的研究發(fā)展， 建立了以青島、 長(zhǎng)三角、 廈門、廣州為中心的海洋生物技術(shù)和海洋藥物研究機(jī)構(gòu)， 以加快我國(guó)海洋天然產(chǎn)物研究的步伐， 目前， 每年有超過(guò)200 個(gè)活性新分子從中國(guó)海域被發(fā)現(xiàn)， 這些海洋活性新天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)， 為我國(guó)后續(xù)海洋創(chuàng)新藥物研發(fā)的騰飛打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)[6-7]。

1.2 已上市的海洋藥物的情況

頭孢菌素C （Cephalosporin C） 實(shí)際上是最早發(fā)現(xiàn)的海洋藥物， 來(lái)源于海洋真菌， 目前已發(fā)展成系列的頭孢類抗生素， 在臨床上得到廣泛應(yīng)用。 20 世紀(jì)60 年代的抗結(jié)核一線藥物利福霉素（Rifamycin） 亦源自海洋細(xì)菌。 此后， 歐洲、 美國(guó)、 日本等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)相繼批準(zhǔn)了一系列海洋生物藥物上市[8]。 截至2021 年6 月， 國(guó)外批準(zhǔn)上市的海洋藥物大約有13 種（見表1）， 含10 種小分子， 1 種多糖及2 種蛋白類， 聚焦于抗腫瘤、 抗病毒、 抗菌、 鎮(zhèn)痛等領(lǐng)域[9-14]。

表1 全球批準(zhǔn)上市的海洋藥物（統(tǒng)計(jì)至2021 年6 月）

另外， 除了已上市的海洋藥物外， 還有幾十種海洋活性物質(zhì)或其衍生物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 這些藥物源于海洋真菌、 放線菌的化合物有2 個(gè)， 均進(jìn)入II 期臨床試驗(yàn)； 來(lái)自海洋藻類的活性物質(zhì)有1 個(gè)進(jìn)入III 期臨床試驗(yàn)， 1 個(gè)進(jìn)入I 期臨床試驗(yàn)； 來(lái)自海綿有11 個(gè)，5 個(gè)進(jìn)入II 期臨床試驗(yàn)， 4 個(gè)進(jìn)入I 期臨床試驗(yàn)， 2 個(gè)停滯于I 期臨床試驗(yàn)； 來(lái)自海洋軟體動(dòng)物的化合物有8 個(gè)， 1 個(gè)進(jìn)入III 期臨床試驗(yàn)， 4 個(gè)進(jìn)入II 期臨床試驗(yàn)， 3 個(gè)進(jìn)入I 期臨床試驗(yàn)； 來(lái)自棘皮動(dòng)物門的活性物質(zhì)1 個(gè)進(jìn)入III 期臨床試驗(yàn)； 從海洋尾索動(dòng)物門發(fā)現(xiàn)的化合物有2 個(gè)， 1 個(gè)進(jìn)入III 期臨床試驗(yàn)， 1 個(gè)止步于II 期臨床試驗(yàn)； 提取自節(jié)肢動(dòng)物門的化合物有2個(gè)， 均進(jìn)入II 期臨床試驗(yàn)； 從海洋紐形動(dòng)物門提取的活性物質(zhì)有1 個(gè)， 但止步于II 期臨床； 在海洋脊椎動(dòng)物發(fā)現(xiàn)的化合物有3 個(gè)， 2 個(gè)進(jìn)入III 期臨床試驗(yàn)，1 個(gè)進(jìn)入II 期臨床試驗(yàn)。 這些藥物的治療涉及臨床不同的疾病， 顯示出獨(dú)特療效[4，7]。

許多海洋來(lái)源的天然活性物質(zhì)， 具有極其強(qiáng)烈的細(xì)胞毒活性， 但正因?yàn)槿绱耍?實(shí)際應(yīng)用中有可能存在著治療窗口窄等問(wèn)題， 限制了該類藥物的進(jìn)一步開發(fā)和利用。 近些年來(lái)， 抗體偶聯(lián)藥物（ Antibodyconjugated Drugs， ADC） 的提出， 使大量的細(xì)胞毒類海洋天然活性物質(zhì)有了更好的用武之地。 2011 年上市的海洋藥物泊仁妥西布凡多汀AdcetrisR是第一個(gè)海洋ADC 藥物， 它利用具有強(qiáng)烈細(xì)胞毒性的海兔毒素作為癌細(xì)胞殺傷彈頭， 發(fā)揮了很好的治療作用， 成為海洋ADC 藥物成功開發(fā)的典范。 目前已上市和進(jìn)入臨床的ADC 藥物中， 主要是以海兔毒素及其衍生物作為“彈頭” 的詳情見表2[15]。

表2 已上市和進(jìn)入臨床的海洋來(lái)源抗體偶聯(lián)藥物概況（統(tǒng)計(jì)至2021 年6 月）

2021 年6 月18 日， 百時(shí)美施貴寶和衛(wèi)材達(dá)成了獨(dú)家全球戰(zhàn)略合作意向， 共同合作開發(fā)ADC 藥物MORAb-202。 MORAb-202 的彈頭部分為已上市的海洋藥物艾日布林， 目前研究尚在繼續(xù)中。

1.3 我國(guó)海洋藥物研究現(xiàn)狀

我國(guó)已上市的海洋藥物共有10 種， 化學(xué)結(jié)構(gòu)類型以多糖類為主， 自1985 年藻酸雙酯鈉片成為我國(guó)首個(gè)具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的海洋類功能原創(chuàng)肝素藥物后， 相繼又上市了用于降血脂的甘露六煙酯片、 甲殼胺、 角鯊烯、 海麒舒肝、 海昆腎喜、 甘糖酯、 甘露醇煙酸酯片和甘露特鈉膠囊（GV-971） 等， 主要用于心腦血管疾病、 肝病、 慢性腎衰竭及阿爾茲海默癥等的治療（表3）[16-17]。

表3 國(guó)內(nèi)自主研發(fā)批準(zhǔn)上市的海洋藥物

此外， 一些低分子量海洋硫酸多糖藥物幾丁糖酯、 螺旋藻糖肽（ K-001） 、 D- 聚甘酯和玉足海參多糖等均進(jìn)入Ⅲ期臨床研究， 主要用于動(dòng)脈粥樣硬化、 晚期胰腺癌和防治腦缺血等的治療。 另外， 緊跟國(guó)際藥物開發(fā)潮流， 我國(guó)海洋來(lái)源ADC 藥物的研發(fā)也正蓬勃興起， 目前也有數(shù)款以海兔毒素為彈頭的ADC 藥物進(jìn)入臨床研究（表4）[15]。

表4 國(guó)內(nèi)在研的海洋小分子彈頭抗體偶聯(lián)藥物

與世界其他國(guó)家不同的是， 海洋中藥是我國(guó)海洋藥物研究的一大特色和亮點(diǎn)。 海洋中藥是指來(lái)源于海洋、 在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下用于防治疾病的藥物， 我國(guó)從20 世紀(jì)70 年代開始進(jìn)行現(xiàn)代海洋藥物研究， 先后對(duì)1 667 種海洋藥用動(dòng)植物和18 種海洋礦物開展了現(xiàn)代藥理學(xué)、 化學(xué)研究， 取得了系列研究成果， 并據(jù)此修訂了12 種海洋中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)， 新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分收錄于2020 版的《中國(guó)藥典》 中。 在成方制劑方面， 2020 版《中國(guó)藥典》 收錄了145 首方劑， 涉及10 余味海洋中藥， 以珍珠母、 珍珠、 牡蠣的使用頻次最多， 含牡蠣的成方制劑如烏雞白鳳丸等216 個(gè)， 含珍珠的成方制劑如安宮牛黃丸等125 個(gè)， 含珍珠母的成方制劑如清開靈等41 個(gè)。 內(nèi)服制劑占比94.44%，丸劑數(shù)量最多， 功效以清熱解毒、 止痛、 安神為主，臨床應(yīng)用報(bào)道2 539 篇[18]。

2 海洋生物制品

2.1 海洋生物酶和功能蛋白

生態(tài)環(huán)境和產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的調(diào)整使我國(guó)酶制劑市場(chǎng)顯示了比世界市場(chǎng)高得多的增長(zhǎng)速度（年平均增長(zhǎng)率達(dá)21%）， 酶制劑用于催化和轉(zhuǎn)化的生物制造產(chǎn)業(yè)被列為我國(guó)中長(zhǎng)期科技規(guī)劃發(fā)展綱要優(yōu)先支持發(fā)展的重點(diǎn)領(lǐng)域[19]。 自“九五” 時(shí)期開始， 我國(guó)對(duì)海洋生物酶的開發(fā)利用開展了系統(tǒng)的研究， 經(jīng)過(guò)多年的積累， 目前， 獲得了多種活性強(qiáng)、 理化性質(zhì)特殊， 具有優(yōu)良應(yīng)用前景的海洋生物酶類， 這些海洋生物酶與現(xiàn)有的陸地來(lái)源酶相比具有低溫和室溫下活性高、 抗氧化、 在復(fù)雜體系中穩(wěn)定性良好等優(yōu)越的性質(zhì)， 在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)具有較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)， 其中已有部分酶制劑在開發(fā)和應(yīng)用關(guān)鍵技術(shù)方面取得重大突破， 進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化實(shí)施階段[20]。

目前我國(guó)重點(diǎn)開發(fā)工業(yè)用、 食品用、 醫(yī)藥用等海洋新型酶類及酶制劑。 工業(yè)用酶制劑主要包括低溫堿性脂肪酶、 低溫堿性蛋白酶、 低溫中性纖維素酶等；食品用酶制劑主要包括淀粉酶、 蛋白酶、 脂肪酶等；醫(yī)藥用酶制劑主要包括尿素酶、 膠原酶、 溶菌酶等；飼料用酶制劑主要包括多糖酶、 纖維素酶、 蛋白酶、中性植酸酶等[21]。 此外， 嗜冷、 嗜熱、 嗜堿及耐有機(jī)溶劑等海洋極端酶在手性合成中的應(yīng)用前景十分廣闊， 將是未來(lái)綠色化學(xué)工業(yè)發(fā)展的重要方向之一[22-23]。

蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎(chǔ)， 是生物有機(jī)體生長(zhǎng)、繁殖及新陳代謝不可缺少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。 海洋生物的多樣性及海洋環(huán)境復(fù)雜性使得海洋生物成為地球上最大的天然蛋白質(zhì)庫(kù)。 海洋生物中不同種類蛋白質(zhì)的識(shí)別功能研究及規(guī)模制備工藝等是海洋生物資源高值化綜合利用的重要研究?jī)?nèi)容， 也是海洋蛋白質(zhì)資源深度開發(fā)的基礎(chǔ)。 目前， 我國(guó)在海洋漁業(yè)部分副產(chǎn)物中的蛋白質(zhì)資源的綜合利用已達(dá)到相當(dāng)大的規(guī)模， 制備了多種海洋膠原蛋白、 貝類蛋白、 海藻蛋白、 海洋微藻蛋白等， 作為食品原料、 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、 黏合劑、 材料表面改性劑以及應(yīng)用在再生醫(yī)學(xué)和組織工程、 生化試劑或診斷材料等領(lǐng)域[24]。

2.2 海洋生物材料

甲殼素/殼聚糖、 海藻酸鹽、 瓊膠、 卡拉膠、 膠原蛋白、 褐藻酸等海洋生物大分子具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和功能， 在生物材料開發(fā)應(yīng)用方面具有諸多優(yōu)點(diǎn)[25-26]。甲殼素、 殼聚糖及其衍生物具有成膠性、 成膜性、 可紡性等， 可制成適合臨床應(yīng)用的不同形態(tài)、 性質(zhì)和功能的材料產(chǎn)品。 目前， 國(guó)內(nèi)以殼聚糖及其衍生物開發(fā)生產(chǎn)生物醫(yī)用材料產(chǎn)品的企業(yè)超過(guò)80 家， 獲產(chǎn)品批文超過(guò)100 個(gè)， 其中生產(chǎn)三類醫(yī)療器械產(chǎn)品的企業(yè)為6 家， 產(chǎn)品功能涉及手術(shù)止血和防術(shù)后粘連兩個(gè)品種，其他屬二類醫(yī)療器械產(chǎn)品， 用于皮膚損傷創(chuàng)面的止血、 愈創(chuàng)、 抑菌、 消炎等。 目前國(guó)家食品藥品監(jiān)管部門共頒發(fā)180 個(gè)殼聚糖相關(guān)的注冊(cè)證， 其中以上海昊海生物科技有限公司生產(chǎn)的用于防粘連及骨科的殼聚糖產(chǎn)品、 杭州協(xié)合醫(yī)用品有限公司生產(chǎn)的生物外科手術(shù)用防粘連沖洗液以及山東賽克賽斯生物科技股份有限公司生產(chǎn)的產(chǎn)品手術(shù)防粘連液（賽必妥） 等為代表產(chǎn)品。

海藻酸鈉是從褐藻中獲得的海洋生物大分子，其結(jié)構(gòu)中的β-D-甘露糖醛酸和α-D-甘露糖醛酸， 具有明顯的抗腫瘤活性作用， 基于此特性開發(fā)的腫瘤血管栓塞劑“海藻酸鈉微球栓塞劑” 三類醫(yī)療器械投入市場(chǎng)應(yīng)用多年， 除此之外， 以褐藻酸鈣纖維生產(chǎn)皮膚創(chuàng)面功能敷料的生產(chǎn)廠家有30 余家， 褐藻酸鹽用于組織工程的細(xì)胞支架材料、 載藥緩釋微球材料也有研究[25]。 但是， 褐藻酸鹽在體內(nèi)沒(méi)有有效的水解酶類， 體內(nèi)降解時(shí)間長(zhǎng)。 褐藻酸鹽在生物醫(yī)用材料方面的應(yīng)用， 現(xiàn)尚不及甲殼素/ 殼聚糖研究得深入， 使得其應(yīng)用面還不夠廣。 因此， 還需結(jié)合褐藻酸鹽的性質(zhì)特點(diǎn)， 進(jìn)行系統(tǒng)深入的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用評(píng)價(jià)。

海洋動(dòng)物的膠原蛋白也是生物醫(yī)用材料研究發(fā)展的一個(gè)重要資源。 這種材料相對(duì)易于提取純化， 無(wú)陸地哺乳動(dòng)物原料可能攜帶病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)， 目前在創(chuàng)傷止血材料方面有一定的研究， 還未能形成有效的產(chǎn)業(yè)前景。

2.3 農(nóng)用生物制劑

我國(guó)是農(nóng)業(yè)大國(guó)， 利用豐富的海洋生物資源， 尤其是海洋中的甲殼素、 殼聚糖、 褐藻膠等多糖資源，各種微生物資源及其代謝產(chǎn)物， 海洋微藻等各種生物資源等， 可以開發(fā)出系列綠色高效的農(nóng)用制劑， 作為生物肥料、 生物農(nóng)藥、 飼料添加劑和餌料應(yīng)用于農(nóng)業(yè)的各個(gè)方面。

近年來(lái)， 我國(guó)已開發(fā)出甲殼寡糖、 殼寡糖等一系列海洋寡糖、 農(nóng)肥產(chǎn)品， 并成功實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化， 針對(duì)糧食作物、 水果、 蔬菜和經(jīng)濟(jì)作物進(jìn)行了大規(guī)模推廣應(yīng)用， 累計(jì)推廣面積近億畝， 創(chuàng)造了直接和間接經(jīng)濟(jì)效益數(shù)百億元， 部分產(chǎn)品已銷往國(guó)外（表5）。 除了傳統(tǒng)的防病抗病、 促生長(zhǎng)作用之外， 在研究與實(shí)際應(yīng)用推廣過(guò)程中抗逆（低溫、 干旱）、 ?；ū９?、 提高品質(zhì)、降低農(nóng)殘、 采后保鮮等新功能也被發(fā)現(xiàn)， 這使得寡糖產(chǎn)品的應(yīng)用面越來(lái)越廣， 前景越來(lái)越廣闊， 為后期開發(fā)高端產(chǎn)品奠定基礎(chǔ)。 此外， 在國(guó)際上率先提出了糖鏈植物疫苗的概念， 認(rèn)為此類產(chǎn)品作用“防勝于治”，為其應(yīng)用模式及應(yīng)用方法提供了理論依據(jù)。

表5 我國(guó)主要的海洋來(lái)源農(nóng)用生物制劑

另外， 在海洋微生物農(nóng)藥研發(fā)領(lǐng)域， 我國(guó)近年來(lái)也取得了較大成績(jī)。 海洋枯草芽孢桿菌、 海洋鏈霉菌和海洋細(xì)菌生物制劑等蔬菜真菌病害防治藥劑均已上市推廣或已進(jìn)入產(chǎn)品報(bào)批階段。 也發(fā)掘了海洋木霉、海洋放線菌、 萎縮芽孢桿菌等新資源， 獲得了新的有效品種。

但是， 在農(nóng)用生物制劑方面， 我國(guó)還存在諸多需要解決的問(wèn)題， 已上市的產(chǎn)品種類少、 產(chǎn)能有限， 在研的海洋生物農(nóng)用制品規(guī)模化生產(chǎn)工藝尚有待改進(jìn)，海洋生物農(nóng)用制品作用機(jī)制尚不明確， 海洋生物農(nóng)用制品應(yīng)用技術(shù)體系還不完善， 海洋生物農(nóng)用制品市場(chǎng)認(rèn)知度不足等問(wèn)題。

2.4 疫苗及佐劑

我國(guó)雖是世界水產(chǎn)養(yǎng)殖大國(guó)， 但魚類疫苗學(xué)研究起步較晚， 也十分薄弱， 特別是商業(yè)化開發(fā)遲遲難以取得實(shí)質(zhì)性突破。 近年來(lái)， 隨著我國(guó)以海水魚類養(yǎng)殖為代表的水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)向工業(yè)化轉(zhuǎn)型的加速， 以及國(guó)內(nèi)外消費(fèi)市場(chǎng)對(duì)于安全水產(chǎn)品的消費(fèi)認(rèn)知度日趨提高，我國(guó)對(duì)于水產(chǎn)品安全問(wèn)題的管控愈發(fā)嚴(yán)格。 這給以疫苗接種為核心的新型水產(chǎn)養(yǎng)殖病害防控技術(shù)的加速發(fā)展提供了充分的產(chǎn)業(yè)機(jī)遇。 在過(guò)去的10 年間， 經(jīng)過(guò)國(guó)家“十二五” 時(shí)期和“十三五” 時(shí)期各項(xiàng)研發(fā)計(jì)劃的支持， 我國(guó)的海水魚類疫苗的基礎(chǔ)研發(fā)和商業(yè)開發(fā)都取得了長(zhǎng)足發(fā)展和推進(jìn)。

2011 年， 海洋魚類鰻弧菌基因工程減毒活疫苗獲得我國(guó)首例魚用活疫苗《農(nóng)業(yè)轉(zhuǎn)基因生物安全證書（生產(chǎn)應(yīng)用）》， 開啟了我國(guó)海洋動(dòng)物基因工程活疫苗的商業(yè)化開發(fā)基礎(chǔ)。 2015 年國(guó)際上首個(gè)商業(yè)許可的大菱鲆遲緩愛(ài)德華菌活疫苗獲得國(guó)家一類獸藥注冊(cè)證， 隨后2016 年該疫苗獲得生產(chǎn)文號(hào)， 準(zhǔn)予商業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用， 實(shí)現(xiàn)了我國(guó)海水魚類疫苗商品化零的突破。 2016 年， 大菱鲆鰻弧菌基因工程活疫苗正式向農(nóng)業(yè)農(nóng)村部提交新獸藥注冊(cè)申報(bào)。 同時(shí)， 一大批新的海水魚類疫苗相繼完成臨床前研發(fā)， 進(jìn)入臨床階段和產(chǎn)品注冊(cè)環(huán)節(jié)。 未來(lái)5 年里， 我國(guó)的海水魚類疫苗的商品化將迎來(lái)井噴式成果， 這些疫苗的陸續(xù)上市， 將為我國(guó)以海水魚類為代表的水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的可持續(xù)健康發(fā)展提供可靠的病害防控技術(shù)與配套產(chǎn)品支持， 從而助力我國(guó)由水產(chǎn)養(yǎng)殖大國(guó)向強(qiáng)國(guó)轉(zhuǎn)變。

目前研究的疫苗佐劑中， 殼聚糖是報(bào)道最多的多糖材料。 殼聚糖可以激活巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子， 而且具有很好的黏膜黏附性及促滲透吸收性， 可以促進(jìn)抗原的滲透吸收[27]。 褐藻酸是另一種重要多糖材料，褐藻酸鹽可以與二價(jià)陽(yáng)離子形成凝膠， 可作為抗原儲(chǔ)庫(kù)， 通過(guò)緩慢釋放抗原， 延長(zhǎng)抗原的作用時(shí)間， 以獲得更好的免疫效果。 褐藻酸還可作為口服疫苗的抗原載體， 避免抗原受到較強(qiáng)酸性胃液的破壞， 實(shí)現(xiàn)在腸道的定點(diǎn)釋放。 此外， 研究發(fā)現(xiàn)多種來(lái)源于海洋的多糖及皂苷等物質(zhì)同樣具有免疫調(diào)節(jié)作用。 在未來(lái)， 伴隨對(duì)海洋生物資源的進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)和深人研究， 將有助于開發(fā)更多的天然藥物佐劑， 并為海洋生物材料的高值化利用開辟新的途徑。

2.5 海洋功能食品

海洋生物多樣性決定海洋生物活性組分的多樣性， 海洋生物活性物質(zhì)具有儲(chǔ)量大、 種類繁多、 活性強(qiáng)及副作用小等特點(diǎn)， 為研制開發(fā)海洋功能食品提供了有利條件[28-30]。 隨著基礎(chǔ)研究工作取得的相關(guān)成績(jī)，海洋功能食品產(chǎn)業(yè)逐漸發(fā)展成為海洋經(jīng)濟(jì)的重要組成部分。 多生物活性蛋白、 多肽、 多糖和脂肪酸等已經(jīng)實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)并成為功能食品的重要組成部分， 產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益（表6）。

表6 我國(guó)主要的海洋功能食品

另外， 許多海洋多糖還用于膠凝劑、 穩(wěn)定劑、 增稠劑、 分散懸浮劑或成膜劑等， 起著增加食品黏度、賦予食品黏滑而富有彈韌性的口感等功能， 如由紅藻中提取的瓊脂主要用于增稠和膠凝； 皺波角藻等提取的卡拉膠主要用于增稠、 乳化和成膜， 以改善食品外觀； 褐藻膠也在多種食品中用作助劑等。

3 未來(lái)發(fā)展展望

近年來(lái)， 我國(guó)的海洋生物經(jīng)濟(jì)呈現(xiàn)出蓬勃的發(fā)展勢(shì)頭， 但與歐美、 日本等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)相比， 我國(guó)仍然存在很多不足。 首先， 我國(guó)擁有的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和重要?jiǎng)?chuàng)新性的海洋生物制品核心關(guān)鍵技術(shù)相對(duì)較少， 需要進(jìn)一步加強(qiáng)源頭創(chuàng)新； 其次， 海洋生物資源的高值化開發(fā)利用的比率偏低， 急需加大研究力度與擴(kuò)大開發(fā)范圍， 提高新型高端海洋生物制品的種類和數(shù)量； 第三， 海洋生物經(jīng)濟(jì)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程， 目前我國(guó)在前期的基礎(chǔ)研究、 后期的技術(shù)集成和企業(yè)的參與度不夠。 基礎(chǔ)研究的缺乏， 使得創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)力不足， 技術(shù)集成和企業(yè)參與度不夠， 制約了技術(shù)和成果的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

當(dāng)前， 海洋生物資源的高效、 深層次開發(fā)利用，尤其是海洋高端生物產(chǎn)品的研究與產(chǎn)業(yè)化已成為發(fā)達(dá)國(guó)家競(jìng)爭(zhēng)最激烈的領(lǐng)域之一。 隨著“海洋強(qiáng)國(guó)” 戰(zhàn)略的實(shí)施和面向海洋戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展的國(guó)家需求，發(fā)展海洋生物產(chǎn)品創(chuàng)新技術(shù)， 實(shí)施海洋生物資源高值化開發(fā)戰(zhàn)略， 建設(shè)高技術(shù)密集型海洋生物新興產(chǎn)業(yè)，是我國(guó)海洋生物資源開發(fā)利用發(fā)展的必然之路。

3.1 指導(dǎo)思想

面向人口健康、 資源環(huán)境、 工業(yè)和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的國(guó)家重大需求， 利用可持續(xù)發(fā)展的海洋生物資源， 瞄準(zhǔn)重大產(chǎn)品和關(guān)鍵技術(shù)的國(guó)際前沿， 突破海洋生物資源高效、 可持續(xù)利用的核心和關(guān)鍵技術(shù)， 研制具有顯著海洋資源特色、 擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和國(guó)際市場(chǎng)前景良好的海洋創(chuàng)新藥物和高值化海洋生物制品； 建立國(guó)際先進(jìn)的海洋生物資源開發(fā)利用技術(shù)、 符合國(guó)際規(guī)范的產(chǎn)品創(chuàng)新體系、 功能完備的產(chǎn)品研發(fā)技術(shù)平臺(tái)與產(chǎn)業(yè)化基地， 形成在國(guó)際技術(shù)前沿具有創(chuàng)新能力和影響力的研發(fā)隊(duì)伍。 為建成2035 年世界中等海洋生物科技強(qiáng)國(guó)、 2050 年世界強(qiáng)國(guó)提供高技術(shù)支撐。

3.2 總體目標(biāo)

圍繞海洋生物科學(xué)前沿和藍(lán)色經(jīng)濟(jì)發(fā)展需求， 本著“深遠(yuǎn)近海聯(lián)動(dòng)、 保護(hù)開發(fā)并重、 科學(xué)技術(shù)融合”的原則， 針對(duì)海洋特有的群體資源、 遺傳資源、 產(chǎn)物資源， 在科學(xué)前沿、 關(guān)鍵技術(shù)、 產(chǎn)業(yè)示范3 個(gè)層面，一體化布局海洋生物資源開發(fā)利用重點(diǎn)任務(wù)創(chuàng)新鏈，全面提升海洋生物資源可持續(xù)開發(fā)創(chuàng)新能力， 培育與壯大我國(guó)海洋生物產(chǎn)業(yè)。 通過(guò)重點(diǎn)任務(wù)的部署和實(shí)施， 將顯著提高我國(guó)深海生物資源勘探、 獲取和開發(fā)能力； 全面提升遠(yuǎn)洋漁業(yè)資源開發(fā)能力， 促進(jìn)南極磷蝦產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展， 構(gòu)建遠(yuǎn)海養(yǎng)殖示范模式， 拓展養(yǎng)殖空間， 實(shí)現(xiàn)“屯漁戍邊”； 在我國(guó)典型海域建立一批生物資源養(yǎng)護(hù)示范區(qū)和生態(tài)牧場(chǎng)， 開發(fā)一批創(chuàng)新海洋藥物， 推進(jìn)一批高端海洋生物制品和功能食品產(chǎn)業(yè)化， 發(fā)展和壯大我國(guó)海洋生物戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。

4 戰(zhàn)略部署

（1） 深海生物資源。 重點(diǎn)突破深海生物及其基因資源的原位檢測(cè)、 樣品采集、 培養(yǎng)、 保藏等關(guān)鍵技術(shù)瓶頸； 開展深海生物多樣性全球性調(diào)查與評(píng)估； 獲得一批具有研究和潛在開發(fā)價(jià)值的深海生物和基因資源， 完善深海生物及其基因資源庫(kù)； 開展深海（深部生物圈） 生命起源與適應(yīng)性機(jī)制、 與地球系統(tǒng)進(jìn)化和演化以及全球變化關(guān)系等前沿基礎(chǔ)研究； 系統(tǒng)開展深海生物基因資源應(yīng)用潛力評(píng)價(jià)研究， 發(fā)展和壯大有國(guó)際影響力的深海生物產(chǎn)業(yè)。

（2） 海洋創(chuàng)新藥物。 重點(diǎn)發(fā)展海洋天然化合物的發(fā)現(xiàn)、 活性篩選、 靶標(biāo)確認(rèn)、 規(guī)模化制備、 成藥性評(píng)價(jià)等新技術(shù)， 形成完善的海洋藥物發(fā)現(xiàn)—中試—產(chǎn)業(yè)化研發(fā)鏈； 創(chuàng)制一批針對(duì)重大疾病、 具有廣闊市場(chǎng)前景的創(chuàng)新海洋藥物， 建成若干個(gè)全球有影響力的海洋藥物企業(yè)。

（3） 海洋生物制品。 重點(diǎn)發(fā)展海洋生物來(lái)源功能分子的發(fā)現(xiàn)、 活性確認(rèn)、 規(guī)?；苽?、 產(chǎn)業(yè)化工程等技術(shù)， 研制和開發(fā)一批有廣闊市場(chǎng)前景的高附加值海洋生物制品（海洋生物功能材料、 海洋新型生物酶制劑、 海洋動(dòng)物疫苗、 海洋健康相關(guān)食品等）； 建成若干個(gè)全球有影響力的海洋生物制品企業(yè)。

目前我國(guó)正大力推動(dòng)科技體制改革， 加強(qiáng)和推動(dòng)海洋生物制品的基礎(chǔ)研究、 技術(shù)研究和產(chǎn)業(yè)化開發(fā)的全創(chuàng)新鏈設(shè)計(jì)， 一體化組織實(shí)施， 將極大地推動(dòng)我國(guó)海洋生物制品的研究、 開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化， 推動(dòng)我國(guó)海洋生物產(chǎn)業(yè)的健康高質(zhì)量發(fā)展。