楊 劍，朱君飛，牟冰瑤

0 引言

哮喘是一種呼吸內(nèi)科常見疾病，目前我國20歲及以上人群的哮喘患病率為4.2%，其中5%～10%為重度哮喘，其醫(yī)療資源的需求及醫(yī)療費用比輕中度哮喘高得多[1-2]。奧馬珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，亦是治療中重度哮喘的首個靶向藥物[3]。奧馬珠單抗可與游離IgE結(jié)合，使機體炎癥細胞IgE高親和力受體(FcεRI)及低親和力受體(CD23)信號通路受阻，進而改善Th2型炎癥免疫反應(yīng)[4]。奧馬珠單抗有助于改善哮喘癥狀、減少糖皮質(zhì)激素的使用、提高生活質(zhì)量，在重度哮喘中具有較好的應(yīng)用前景[5]。但既往臨床實踐發(fā)現(xiàn)，并非所有重度哮喘患者對奧馬珠單抗都有反應(yīng)，治療失敗的原因仍未明確。因此，本研究分析采用奧馬珠單抗治療無效的患者特征，旨在為重度哮喘的臨床治療工作提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選擇2018年3月-2021年2月臺州市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科接受奧馬珠單抗治療的重度哮喘患者作為研究對象。納入標準：①年齡≥18歲；②哮喘病情嚴重程度分級為4級(即重度持續(xù))，需采用第4級或第5級治療方案[1]；③點刺試驗或驗血提示常年性過敏原呈陽性≥1種；④經(jīng)臨床醫(yī)生評估符合生物治療指征；⑤奧馬珠單抗治療持續(xù)時間≥16周。排除標準：①研究期間參與新藥研究者；②特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥；③獲得性或先天性免疫缺陷；④合并惡性腫瘤者。共入選118例患者，男35例，女83例；年齡39～68歲，平均(50.23±9.79)歲；體重指數(shù)19.17～25.79 kg/m2，平均(22.54±3.82)kg/m2；吸煙情況：從不吸煙86例，既往吸煙30例，目前吸煙2例。

1.2 方法

1.2.1 奧馬珠單抗治療方案 以治療前基線測定的體重及血清IgE為參考，為患者制定個體化的奧馬珠單抗用藥方案。用藥劑量為150～600 mg/次，用藥方法均為皮下注射，每隔2周或4周再次給藥；初次給藥后要求患者留院觀察2 h及以上，后續(xù)再次給藥則最少觀察30 min。持續(xù)使用奧馬珠單抗治療16周以上后，結(jié)合患者病情改善情況決定是否繼續(xù)用藥。

1.2.2 奧馬珠單抗治療效果評估 持續(xù)治療16周后，采用全球治療有效性評估標準(Global evaluation of treatment effectiveness，GETE)判斷患者是否為奧馬珠單抗治療失?。辉摿勘戆Y狀嚴重程度、藥物使用及肺活量等方面，最終將哮喘的治療有效性分為極好(哮喘完全控制)、好(哮喘顯著改善)、中等(有控制的改善)、差(無顯著變化)以及惡化[6]。將奧馬珠單抗治療有效組定義為癥狀控制極好、好的患者，治療無效組定義為中等、差以及惡化的患者。

1.2.3 資料收集 從病歷系統(tǒng)中收集并記錄入選患者的年齡、性別、體重指數(shù)、合并癥、奧馬珠單抗治療持續(xù)時間、吸煙狀況、基線IgE水平、基線嗜酸性粒細胞計數(shù)、基線呼出氣一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)、糖皮質(zhì)激素使用情況等。耳鼻喉科合并癥包含嗜酸性粒細胞型慢性鼻-鼻竇炎(Eosinophilic chronic rhinosinusitis，ECRS)和嗜酸粒細胞性中耳炎(Eosinophilic otitis media，EOM)，均由耳鼻喉專科醫(yī)生確診。

1.3 觀察指標 比較兩組患者的臨床特征，評估與奧馬珠單抗治療失敗相關(guān)的因素，并分析停用奧馬珠單抗后接受替代治療患者的臨床結(jié)局。

2 結(jié)果

2.1 患者奧馬珠單抗治療情況 118例重度哮喘患者中，使用第4級治療方案者50例，第5級治療方案者68例。奧馬珠單抗持續(xù)治療中位時間為52周(19～82周)，開始奧馬珠單抗治療時同時口服糖皮質(zhì)激素者97例，占比82.20%(97/118)；持續(xù)治療16周后，46例經(jīng)GETE療效評估(38.98%)為極好，33例(27.97%)為好，20例(51.28%)為中等，15例(38.46%)為差，4例(10.26%)為惡化。

2.2 兩組患者臨床特征比較 兩組患者奧馬珠單抗治療時間、使用糖皮質(zhì)激素、合并ECRS以及合并EOM情況比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 奧馬珠單抗治療有效組和無效組臨床特征比較

2.3 奧馬珠單抗治療失敗的相關(guān)因素多因素分析 除奧馬珠單抗治療時間外(本研究遵循指南于持續(xù)治療16周后評估，該因素在本研究中無實際臨床意義)，將奧馬珠單抗治療有效組和無效組有統(tǒng)計學意義的指標納入Logistic回歸模型，發(fā)現(xiàn)合并ECRS以及合并EOM均為奧馬珠單抗治療失敗的獨立影響因素。見表2。

表2 奧馬珠單抗治療失敗的相關(guān)因素多因素分析

2.4 奧馬珠單抗治療無效組再次治療情況 39例治療無效的患者中，有15例(38.46%)在治療無效后接受了其他生物類藥物(美泊利單抗、貝那利珠單抗、杜匹魯單抗)或支氣管熱成形術(shù)治療，其他患者再次治療資料缺失。15例再次治療患者中，接受美泊利單抗和貝那利珠單抗治療者的哮喘病情及嗜酸性粒細胞合并癥癥狀均得到有效改善，2例美泊利單抗治療后給予杜匹魯單抗者的哮喘病情及嗜酸性粒細胞合并癥均得到有效改善，具體見表3。

表3 奧馬珠單抗治療無效后再次治療的15例患者具體情況

3 討論

自奧馬珠單抗在中國上市以來，為中重度哮喘患者帶來了福音[7]。但該藥在國內(nèi)應(yīng)用時間短，臨床經(jīng)驗和相關(guān)數(shù)據(jù)仍十分缺乏[3]。本研究發(fā)現(xiàn)33.05%的重度哮喘患者使用奧馬珠單抗治療后無法有效控制病情，與國外Humbert等[8]發(fā)表的一項大型研究結(jié)果類似，提示既往使用奧馬珠單抗治療無效的重度哮喘患者占比較高，臨床中需引起足夠重視，并及時分析治療失敗的患者特征，為今后治療提供指導。

目前，國內(nèi)關(guān)于重癥哮喘使用奧馬珠單抗治療失敗的相關(guān)因素研究仍然少見。國外已有多項研究分析了奧馬珠單抗治療重度哮喘效果的預測因素，但存在一定爭議。Campo等[9]研究表明，基線時嗜酸性粒細胞計數(shù)、FeNO、白介素(IL)-12水平增高的重癥哮喘患者，使用奧馬珠單抗治療的應(yīng)答率更高，治療后哮喘發(fā)作頻率顯著降低。而其他學者則發(fā)現(xiàn)，重度哮喘血嗜酸性粒細胞計數(shù)增高、合并鼻息肉等會導致病情控制不佳，從而降低奧馬珠單抗的治療反應(yīng)[10-11]。本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)，耳鼻喉科的嗜酸性粒細胞合并癥(ECRS、EOM)與奧馬珠單抗治療失敗有關(guān)。雖然奧馬珠單抗能部分改善Th2型嗜酸性粒細胞炎癥，但可能無法完全對上呼吸道嗜酸性粒細胞炎癥形成抑制，導致無法有效控制病情，進而導致奧馬珠單抗治療失敗。有研究也證實，奧馬珠單抗治療后，血嗜酸性粒細胞較高與哮喘控制不佳和肺功能受損有關(guān)[12]。盡管本研究沒有在奧馬珠單抗治療后評估所有患者血液中的嗜酸性粒細胞計數(shù)，但嗜酸性粒細胞合并癥(特別是ECRS)有可能導致嗜酸性粒細胞增多持續(xù)存在，導致患者對奧馬珠單抗的治療反應(yīng)不佳[13]。另外，ECRS和EOM導致的血嗜酸性粒細胞計數(shù)和FeNO水平增高雖然不是本研究的預測因素，但這些參數(shù)有可能受到現(xiàn)有治療方法的影響(如本研究有82.20%患者在奧馬珠單抗治療開始時定期使用了糖皮質(zhì)激素)，可能低估了治療有效組和治療無效組相關(guān)指標的差異。

針對重度哮喘奧馬珠單抗治療無效后再次治療方面，本研究大多數(shù)合并ECRS以及EOM的患者通過使用美泊利珠單抗或貝那利珠單抗治療后均顯示有效。Chapman等[14]針對奧馬珠單抗治療未控制的重度嗜酸性粒細胞哮喘患者，采用美泊利單抗替代治療后，也發(fā)現(xiàn)病情獲得了有效控制，表明嗜酸性粒細胞靶向治療對伴有嗜酸性粒細胞合并癥的重度哮喘有效，而且上呼吸道炎癥的充分治療可能有助于改善下呼吸道炎癥[4]。杜匹魯單抗是一種抗IL-4Rα人源化單克隆抗體，已有多項研究表明，其可有效阻止IL-4和IL-13的結(jié)合，對治療嚴重慢性鼻竇炎伴鼻息肉的效果顯著[15-16]。因此，可考慮將其作為治療嗜酸性粒細胞合并癥的重度哮喘患者的候選藥物，但該藥國內(nèi)臨床研究尚未廣泛開展，有效性仍需進一步驗證。

綜上所述，合并ECRS、EOM可能會導致重度哮喘患者使用奧馬珠單抗治療無法有效控制病情，建議此類患者考慮采用抗白介素(IL)-5抗體或抗IL-5Rα抗體治療。