趙 華，晉 瑋，吳 昊，盧永屹，李 艷*

0 引言

非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的一種常見(jiàn)類型，多數(shù)患者確診時(shí)已為中晚期。由于化療導(dǎo)致胃腸道上皮細(xì)胞增殖抑制，黏膜屏障破壞，腸道微生態(tài)失衡，從而誘發(fā)腸道菌群失調(diào)及一系列相關(guān)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[1]。有報(bào)道，腸道微生物通過(guò)多種途徑參與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，腸道菌群對(duì)腫瘤的免疫治療具有重要作用[2]。臨床實(shí)踐表明，中醫(yī)藥在改善腸道菌群、調(diào)節(jié)腸道免疫方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，肺與大腸相表里作為一種臟腑相關(guān)理論代表，認(rèn)為肺與大腸通過(guò)經(jīng)脈絡(luò)屬形成表里關(guān)系，從而提出肺腸同治的理論，但其對(duì)NSCLC的療效仍未達(dá)成共識(shí)[3-4]。本研究基于肺與大腸相表里理論，采用健脾固腸方治療NSCLC患者，旨在探討其對(duì)患者腸道菌群及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年7月至2021年6月在我院呼吸內(nèi)科收治住院的NSCLC患者，共64例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)細(xì)胞、組織或病理學(xué)檢測(cè)確診，并符合中醫(yī)脾虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≤80歲，近1個(gè)月內(nèi)未接受腫瘤免疫治療，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月；③排除消化系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、糖尿病等代謝相關(guān)性疾病，或合并嚴(yán)重心肝腎功能障礙者。男38例，女26例；年齡44～77歲，平均(58.3±4.6)歲；病程2～14年，平均(6.1±1.8)年；病理類型：鱗癌23例，腺癌(無(wú)基因突變，或有基因突變，靶向治療后進(jìn)展)41例；病理分期：Ⅲ期9例，Ⅳ期55例。按照隨機(jī)數(shù)字表法，將64例患者分為觀察組和對(duì)照組，各32例。兩組在年齡、性別、病理類型、病理分期等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 所有患者均給予標(biāo)準(zhǔn)化化療治療，化療方案包括AP、GP、TP等。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，采用健脾固腸方行肺腸同治，主方：黃芪30 g，黨參、白術(shù)、白茯苓20 g、土茯苓、八月札15 g，炙甘草6 g。水煎300 ml口服，每日1劑，早晚飯后0.5 h溫服。療程為4周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腸道菌群檢測(cè) 收集兩組患者新鮮糞便4～6 g，置于-80 ℃冰箱冰凍保存，根據(jù)菌群的需氧和厭氧特點(diǎn)，選擇合適的培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)，鑒別菌落類型，并計(jì)算糞便稀釋液中細(xì)菌含量，菌落計(jì)數(shù)：每克樣本中的菌數(shù)(CFU/g)=(菌落數(shù)/涂布量)×稀釋倍數(shù)×稀釋液體積/重量，菌群數(shù)量經(jīng)對(duì)數(shù)換算，以lgCFU/g為結(jié)果表示每克糞便濕重中雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌的數(shù)量。治療前、后各檢測(cè)1次。

1.3.2 免疫功能指標(biāo) 抽取空腹靜脈血3 ml，置于枸櫞酸鹽抗凝管中，3 000 r/min高速離心10 min，留取上層清液備檢。采用Beckman Coulter Cytoflex S流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等T淋巴細(xì)胞亞群。治療前、治療后各檢測(cè)1次。

1.3.3 化療毒副反應(yīng) 根據(jù)世界衛(wèi)生組織《抗腫瘤藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)》，對(duì)惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腸道菌群情況比較 治療前，兩組患者乳酸菌、雙歧桿菌、腸球菌數(shù)目比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組乳酸菌、雙歧桿菌數(shù)目均較治療前明顯增加，腸球菌數(shù)目明顯減少，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者腸道菌群情況比較(lgCFU/g)

2.2 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群比較 治療前，觀察組和對(duì)照組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組CD3+、CD4+明顯升高(P<0.05)，CD8+、CD4+/CD8+較治療前均無(wú)明顯改變(P>0.05)，且觀察組T細(xì)胞亞群各指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群比較

2.3 兩組患者化療不良反應(yīng)比較 化療期間，觀察組惡心嘔吐、腹瀉的程度顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者化療不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

近年來(lái)，惡性腫瘤的治療重點(diǎn)已由靶向治療向免疫治療轉(zhuǎn)移，免疫治療在NSCLC中的作用愈發(fā)引起重視。有研究指出，腸道菌群可通過(guò)腸-肺軸誘發(fā)肺部炎癥，促進(jìn)細(xì)胞異型增生，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變，同時(shí)腸道菌群的多樣性也可能對(duì)腫瘤免疫治療療效及不良反應(yīng)產(chǎn)生直接影響[5]。Routy等[6]研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過(guò)增加腫瘤組織中CCR9+、CXCR3+、CD4+T淋巴細(xì)胞募集實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床療效。中醫(yī)基礎(chǔ)理論與現(xiàn)代微生態(tài)學(xué)存在共通之處，而呼吸與腸道微生態(tài)菌群具有同源性，通過(guò)腸-肺軸建立肺腸病變聯(lián)系，其在中醫(yī)理論中歸納為“肺與大腸相表里”。

“肺與大腸相表里”最早源自《靈樞·本輸》“肺合大腸”說(shuō)法，從臟腑、經(jīng)絡(luò)等多個(gè)方面強(qiáng)調(diào)呼吸系統(tǒng)與消化系統(tǒng)在生理、病理上相互協(xié)調(diào)、影響，治療上相互為用，是藏腑學(xué)說(shuō)中代表性的臟腑相關(guān)理論。李晶等[7]從胚胎學(xué)、呼吸代謝、腸源性內(nèi)毒素等角度均證實(shí)肺與大腸關(guān)系密切，對(duì)于肺癌靶向藥物相關(guān)性腹瀉的治療可借鑒“肺病治腸、腸病治肺、肺腸同治”以提升臨床治療效果?；熕幬镄岸局缕⑽甘軗p，濁氣不降，清氣不升，運(yùn)化失常，加之癌癥邪毒留聚、正氣內(nèi)虛，虛毒夾雜，致腸道黏膜炎性、腠理疏松[8]。本研究遵循“肺腸同治”的原則，方中黃芪為君，補(bǔ)氣固表、托毒排膿，改善腸道炎癥，增強(qiáng)腸道免疫功能；黨參、白茯苓、白術(shù)為臣，健脾益肺、養(yǎng)血生津，助黃芪補(bǔ)氣之功；土茯苓為佐使，化濕解毒；八月札疏肝和胃、活血散結(jié)。諸藥合用，全方共奏益氣健脾、化濕散結(jié)之功，正對(duì)化療所致脾虛之病機(jī)。

研究表明，肺癌患者腸道菌群的豐富度、多樣性均較正常人群明顯下降，菌群降低[9]。本研究顯示，觀察組治療后優(yōu)勢(shì)腸道菌如乳酸菌、雙歧桿菌數(shù)目均較治療前明顯升高，致病菌群如腸球菌數(shù)目明顯降低，且明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明健脾固腸方可有效調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，對(duì)胃腸道具有保護(hù)作用。在免疫功能方面，本研究觀察組治療后CD8+、CD4+/CD8+較治療前均無(wú)明顯改變，但CD3+、CD4+則明顯升高，且T細(xì)胞亞群各指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，與歸崎峰等[10]研究結(jié)果基本一致，進(jìn)一步證實(shí)健脾固腸方有利于提高NSCLC患者化療期間的免疫力，考慮與調(diào)節(jié)化療所致腸道菌群失調(diào)，改善腸道屏障功能有關(guān)。有研究顯示，化療所致胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)70%～95%，不僅引起化療敏感組織損傷，還可損害腸道屏障功能，影響腸黏膜修復(fù)，破壞腸道菌群平衡與免疫屏障功能[11]。本組化療期間，觀察組惡心嘔吐、腹瀉的程度顯著低于對(duì)照組，健脾固腸方可明顯減少化療相關(guān)胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生。吳婷婷等[12]研究指出，健脾固腸方能保護(hù)惡性腫瘤化療患者腸道屏障功能，改善臨床癥狀，提高生存質(zhì)量。

綜上所述，基于肺與大腸相表里理論的健脾固腸方治療NSCLC患者，不僅有助于調(diào)節(jié)胃腸道菌群平衡，還可改善免疫功能狀態(tài)，減輕化療所致毒副反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。鑒于本研究納入樣本量有限，觀察時(shí)間尚短，所得結(jié)論尚需積累更多樣本，完善研究設(shè)計(jì)進(jìn)一步論證。