梅 杰，范宏宏，施雨欣，楊雪晶，許雋穎

0 引 言

晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者主要接受以化療、放療為主的個體化綜合治療；而以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)的引入在一定程度上改變了對晚期NSCLC的治療策略[1]。免疫檢查點抑制劑不同于傳統(tǒng)腫瘤治療藥物，是通過激活機體自身的抗腫瘤免疫功能進而發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用，目前已在多種實體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性疾病治療中彰顯出卓越的效果[2-4]。在NSCLC治療領域，最為廣泛使用的免疫檢查點抑制劑有帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)等[5-7]。

與此同時，免疫檢查點抑制劑治療NSCLC的療效預測生物標志物逐漸成為免疫治療領域的熱門話題。腫瘤細胞PD-L1的表達目前被認為是抗PD-1/PD-L1治療的優(yōu)勢人群選擇的最合理標志物。然而，PD-L1表達作為生物標志物本身存在一定的局限性[8-9]；加之免疫治療聯(lián)合化療對PD-L1表達缺乏明確要求，探究簡單、有效的療效預測方法在臨床工作中至關重要。研究表明，血尿酸水平在NSCLC患者化療、靶向治療的療效上存在一定預測價值[10-11]；但血尿酸水平是否與NSCLC患者免疫治療的療效存在相關性仍未被關注。本研究回顧性分析83例接受免疫治療的Ⅲ、Ⅳ期晚期NSCLC患者，旨在探討尿酸基線水平及其動態(tài)變化與NSCLC患者免疫治療療效的關系，提高臨床醫(yī)師在診療過程中對血尿酸水平的關注度。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2019年1月—2021年6月我院收治的接受免疫治療的Ⅲ、Ⅳ期NSCLC病例83例。分期標準參照美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Commission for Cancer，AJCC)第8版的分期標準。納入標準：①年齡18～85歲；②病理證實腺癌、鱗癌、腺鱗癌及大細胞癌；③接受帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗及信迪利單抗單藥或以其為基礎的聯(lián)合治療方案；④依據(jù)RECIST 1.1標準，治療前至少有1個可測量病灶存在。排除標準：①治療耐受性差，中途因各種原因中斷治療；②存在第二原發(fā)腫瘤；③治療前或治療2個周期后缺乏尿酸檢測數(shù)據(jù)；④治療前或治療2個周期后缺乏可評估的影像資料；⑤治療期間服用降尿酸藥物或利尿劑或存在中重度腎功能不全(GFR<60 mL/min)。患者資料病例資料均在我院病例系統(tǒng)檢索查閱。本研究經(jīng)過南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審批[南醫(yī)大倫審(2020)383號]。

1.2觀察指標以免疫治療前尿酸水平中位數(shù)對患者分組，其中尿酸基線水平≤325 μmol/L患者43例，>325 μmol/L患者40例。收集患者臨床資料，包括年齡、分期、病理類型、BMI指數(shù)、中性粒細胞/淋巴細胞比率(NLR)、血小板/淋巴細胞比率(PLR)值等臨床資料。以胸部CT為主的影像學手段對目標病灶及非目標病灶進行療效評價，并按照RECIST 1.1標準將療效進行定義。①完全緩解(complete response，CR)：所有目標病灶和非目標病灶均消失，且腫瘤標志物正常；②部分緩解(partial response，PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30%；③疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：縮小未達PR或增加未到PD，1個或多個非目標病灶和(或)標志物異常；④疾病進展(progressive disease，PD)：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶，或/和非目標病灶進展。以CR + PR + SD 代表疾病控制(disease control，DC)。隨訪患者的總生存期(overall survival，OS)指患者開始治療至患者死亡或末次隨診時間。采用門診、住院復查及電話隨訪結合的隨訪方法對患者進行隨訪，隨訪時間截止至2021年12月，失訪或存活數(shù)據(jù)作為截尾數(shù)據(jù)。

2 結 果

2.1 治療前尿酸基線水平與臨床病例特征的關系本組83例患者基線資料見表1。尿酸值的基線高低與性別、年齡、BMI指數(shù)、KPS得分等常見的臨床特征差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但與療效存在顯著相關性(P=0.003)。見表2。

表 1 本組83例NSCLC患者臨床特征分析

表 2 患者尿酸基線水平與臨床特征的關系

2.2治療前尿酸基線水平與患者免疫治療療效的關系療效為SD及PR的患者尿酸基線水平顯著高于療效為PD的患者(P=0.001、P=0.004)，但療效為SD和PR的患者尿酸基線水平差異無統(tǒng)計學意義(P=0.978)，見圖1a。患者尿酸基線水平與可測量病灶最大徑總和的變化呈顯著負相關(R=-0.261，P=0.017)，見圖1b；高尿酸基線患者接受免疫治療后的OS顯著優(yōu)于低基線患者(P=0.047)，見圖1c。

2.3患者免疫治療療效與治療前后尿酸變化的關系治療反應為PR的患者在治療2個周期后尿酸水平進一步升高(P=0.004)。治療反應為SD及PD的患者在治療2個周期后尿酸水平無明顯變化(P=0.464，P=0.577)。見圖2。

a：不同療效患者尿酸基線水平的比較；b：尿酸基線水平與可測量病灶最大徑總和變化值的相關性；c：尿酸基線水平與患者OS的關系

a：PR患者；b：SD患者；c：PD患者

2.4其他療效相關指標和尿酸基線水平的療效預測價值比較尿酸基線水平對PD和DC(PR+SD)療效有較高的預測價值(AUC=0.836，P<0.001)，而其他3項指標無顯著預測價值，見圖3。

圖 3 尿酸基線水平、BMI指數(shù)、NLR值、PLR值在預測PD和DC(PR+SD)療效間的ROC曲線分析

3 討 論

目前，臨床常用的免疫檢查點抑制劑療效預測生物標記物有PD-L1和腫瘤突變負荷、微衛(wèi)星不穩(wěn)定等[9, 12]。然而，這些生物標記物存在諸多不足之處。以PD-L1表達為例。首先，PD-L1表達受多種因素調控[13]，不僅細胞癌變過程中的信號通路可調控其表達，如EGFR、MAPK等通路，而且吸煙[14]、運動[15]等生活習慣也會影響腫瘤細胞PD-L1表達；其次，PD-L1可同時表達于腫瘤細胞和免疫細胞，檢測的PD-L1可能是腫瘤細胞、免疫細胞或兩者共同表達的水平[16]，且PD-L1檢測平臺及抗體眾多，不同檢測平臺及抗體對PD-L1的檢出率常常不同[17]。此外，受PD-L1糖基化修的影響，常規(guī)檢測結果往往會表現(xiàn)為假陰性，導致免疫獲益人群的遺漏[8]。更為重要的是，由于目前免疫治療聯(lián)合化療對PD-L1表達沒有明確的要求，大部分患者在免疫治療前并未進行PD-L1表達評估。因此，探索以臨床指標為療效預測的生物標記物對篩選獲益人群有積極、切實的作用。

既往有研究嘗試利用簡便、易獲取的臨床指標作為免疫治療標志物。Nishioka等[18]提出根據(jù)腰大肌面積對接受免疫治療的NSCLC患者進行分組，肌肉少的患者治療預后明顯更差。此外，BMI指數(shù)、NLR及PLR值也被證明可以反映NSCLC患者免疫治療的療效和預后[19-21]。尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，具有抗氧化與促氧化的雙重作用，與代謝性疾病、心血管疾病、腫瘤等多種疾病相關[22-23]。然而，尿酸水平與患者免疫治療療效的相關性未被關注。本研究收集患者基線及治療2個周期后的尿酸數(shù)據(jù)，分析尿酸水平與免疫治療療效的相關性。結果表明尿酸基線水平高的患者治療療效更好，在治療后尿酸水平進一步升高與較好的治療反應和更長的OS密切相關。此外，我們發(fā)現(xiàn)與BMI指數(shù)、NLR及PLR值相比，尿酸基線水平對PD和DC(PR+SD)療效有較高的預測價值，而其他3項指標沒有明顯的預測價值。

研究表明尿酸是免疫系統(tǒng)的危險信號，在體外通過增加共刺激分子CD80和CD86的表達，促進樹突狀細胞的成熟[24]。Kuhn等[25]聯(lián)合尿酸和恥垢分枝桿菌對黑色素瘤、乳腺癌等小鼠模型進行局部治療，可有效抑制腫瘤生長。此外，尿酸作為佐劑顯著增強了以樹突狀細胞為基礎的腫瘤疫苗的抗腫瘤活性[26]。這些發(fā)現(xiàn)表明尿酸可能對腫瘤免疫微環(huán)境的活化起到一定的輔助作用。大量研究表明尿酸是一種損傷相關的分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMP)，由缺血組織釋放[27]。尿酸與腫瘤治療療效的相關性既往曾被關注。血尿酸水平的升高與結直腸癌對貝伐株單抗、NSCLC對厄洛替尼的良好反應均有關[10, 28]。這或可解釋免疫治療反應較好的患者在治療后尿酸水平進一步升高。

綜上所述，我們在本研究中發(fā)現(xiàn)尿酸基線水平及動態(tài)變化與免疫治療療效存在一定程度相關性，尿酸基線高及治療后尿酸水平升高均可預測患者具有較好的預后。然而，本研究有一定的缺陷，本研究是一項單中心回顧性分析，樣本量有限，需進一步擴大樣本量進行分析或完善與之相關的細胞實驗及動物實驗。