陳靜利綜述，劉義冰審校

0 引 言

全球癌癥統計報告顯示，2020年惡性腫瘤的發(fā)病率較2018年明顯升高，其中我國癌癥發(fā)病和死亡總數占全球總數的23.7%和30.2%；惡性腫瘤的患病率亦逐年上升，預計至2040年，全球癌癥負擔將達到2840萬例，比2020年增加47%[1]。大多數腫瘤患者以晚期就診，錯失根治治療的最佳時機，只能采用放、化療為主的姑息治療，但最終耐藥，預后較差。伴隨著帕博利珠單抗、納武利尤單抗等PD-1/PD-L1抑制劑等臨床研究相繼探索出，其單獨應用或聯合傳統治療等，較傳統治療明顯改善患者預后。雖現在已進入“免疫元年”，但PD-1/PD-L1抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI)在大多數癌癥類型的應答率仍低于40%[2]，提示其并非抗腫瘤的“萬金油”，具有特定使用人群，目前臨床常用篩查指標，主要是檢測PD-L1表達、腫瘤突變負荷(tumor mutation burden, TMB)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)等，但因具有取材不便、價格昂貴等缺點，急需更多指標預測ICI療效，本文就外周血細胞在ICI治療中的預測價值及外周血細胞與腫瘤微環(huán)境的相關性作一綜述。

1 ICI治療作用機制

研究發(fā)現，機體殺傷腫瘤細胞，主要通過腫瘤免疫循環(huán)途徑，其大致包括七步：①腫瘤細胞產生的抗原被樹突狀細胞(dendritic cells, DCs)加工，②DCs將主要組織相容性復合體I(major histocompatibility complex Ⅰ,MHCⅠ)和MHCⅡ分子上捕獲的抗原呈遞給T細胞，③效應T細胞反應的啟動和激活，④激活的效應T細胞運輸至腫瘤病灶，⑤效應T細胞浸潤腫瘤，⑥通過T細胞受體(TCR)、及PD-1等黏附分子識別、結合腫瘤細胞，⑦殺傷癌細胞，凋亡的癌細胞釋放腫瘤相關抗原進入①，增加后續(xù)循環(huán)中反應的廣度和深度[3]。其中PD-1主要表達于活化的T細胞表面，正常情況下，PD-L1主要由T細胞和B細胞、DCs、巨噬細胞的細胞表達[4-6]。在腫瘤組織中，腫瘤微環(huán)境局部釋放的炎癥因子可促進腫瘤細胞、造血細胞PD-L1高表達，PD-1與PD-L1結合可導致活化的T細胞處于“休眠狀態(tài)”，不能殺傷癌細胞。ICI的作用機制主要是阻斷腫瘤組織內PD-1與PD-L1結合，使先前活化T細胞恢復效應功能，殺傷腫瘤細胞[7]。目前11種ICI藥物于國內批準上市，包括8種作用于PD-1靶點的藥物:納武利尤單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumb)、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、派安普利單抗、賽帕利單抗；3種作用于靶點PD-L1的阿替利珠單抗、恩沃利單抗和度伐利尤單抗。目前在臨床上已用于多個癌種，具有較好的療效，但仍有部分患者治療效果欠佳[8]。

2 外周血細胞水平對ICI治療的預測價值

2.1 中性粒細胞(Neutrophils)中性粒細胞是外周血白細胞中數量最多的一種，是全身和局部炎癥過程的關鍵介質，經腫瘤細胞釋放的CXCL2、CXCL5等趨化因子誘導進入腫瘤微環(huán)境中[9]。為響應腫瘤內局部炎癥變化，中性粒細胞全身性地擴增，研究發(fā)現循環(huán)中性粒細胞數量增加與可溶性白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)和IL-17A細胞因子的增加呈正相關，在腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)中，中性粒細胞負荷的增加還與細胞毒性 T 細胞標志物的表達降低相關[10]。進入腫瘤微環(huán)境的腫瘤相關中性粒細胞(tumor associated neutrophils, TAN)，分為兩種類型，包括N1 TAN、N2 TAN，前者通過直接或間接的細胞毒性發(fā)揮抗腫瘤活性，后者通過細胞因子和趨化因子的釋放來刺激免疫抑制[11]。TAN的表型具有可塑性，研究發(fā)現在小鼠和人體中I型干擾素(interferon, IFN)可將中性粒細胞表型改變?yōu)榭鼓[瘤表型，在沒有IFN-β的情況下，表現為促腫瘤特性[12]。在TME中N2 TAN發(fā)揮重要的抗腫瘤作用，包括釋放基質金屬蛋白酶-9(metalloproteinase-9, MMP-9)促進血管生成、釋放的MMP-9等的其他酶降解細胞外基質調節(jié)腫瘤的遷移和侵襲、促進腫瘤細胞的增殖、釋放出大量細胞因子，作用于不同細胞類型，產生免疫抑制作用[13-14]。

體外培養(yǎng)人外周血中性粒細胞和胰腺導管腺癌細胞系,ELISA結果發(fā)現，中性粒細胞分泌大量TNF-α和轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)可增加胰腺導管腺癌細胞的轉移[15]。理論分析，外周血中較高的中性粒細胞可能提示惡性腫瘤預后不良。在肝癌患者手術、局部治療預后相關性研究中發(fā)現，基線中性粒細胞 ≥3100×106/L不僅與總生存期(overall survival, OS)降低相關，還與高腫瘤負荷、血管侵犯、肝外轉移和甲胎蛋白水平存在顯著相關性[16]。

外周血中性粒細胞數目也與ICI治療預后相關。一項回顧性單中心分析，納入接受單藥PD-1抑制劑作為二線以上治療的154例晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者，發(fā)現在基線、第二和第三周期免疫治療時，絕對中性粒細胞計數(absolute neutrophil counter, ANC)升高是無進展生存期(progress free survival, PFS)的獨立陰性預后因素，且與更差的 OS 相關[17]。在接受 nivolumab 作為晚期 NSCLC的二線治療中發(fā)現，較低的絕對中性粒細胞計數(<5840/L)OS 和 PFS 顯著改善[18]?；€ANC濃度高，提示ICI治療預后差，但在另一項納入32名經ICI治療的轉移性NSCLC患者的回顧性隊列研究中，認為基線ANC沒有任何預后價值，僅可預測ICI治療的反應，ANC≤4200/mm3的患者更可能產生反應[19]。但該研究所納入的樣本量較少，不能排除存在誤差，需擴大樣本量后再行驗證。

2.2淋巴細胞(Lymphocyte)淋巴細胞在腫瘤免疫循環(huán)中發(fā)揮核心作用，主要包括T淋巴細胞，B淋巴細胞，自然殺傷細胞。B細胞、NK細胞在骨髓中發(fā)育成熟后，釋放至外周血，繼而到達外周免疫器官；T細胞是骨髓中的始祖T細胞進入胸腺發(fā)育為初始T細胞后，隨外周血至外周免疫器官，當固有免疫細胞提呈抗原給淋巴細胞后，誘導其進入TME中殺傷腫瘤，其中發(fā)揮殺傷力的細胞為CD8+T淋巴細胞[3]。在TME中還有另一種豐富的淋巴細胞為調節(jié)性T細胞(regulatory T cell, Treg)，與腫瘤進展、侵襲性以及轉移相關，發(fā)揮免疫抑制作用，這種細胞的顯著特征是轉錄因子Foxp3的表達[20]。研究發(fā)現，在眾多種類的淋巴細胞中，腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)與惡性腫瘤的預后相關。一項NSCLC的薈萃分析共納入了45項研究，11 448例患者，匯總分析表明，TIL密度高表明OS和PFS更長，在亞組分析中發(fā)現，腫瘤巢中高密度的CD4+TIL、CD8+TIL提示患者預后較好；若腫瘤基質中Foxp3 TILs為高密度，提示NSCLC患者的復發(fā)/無復發(fā)生存率較差[21]。這也證實了Treg與其它淋巴細胞在惡性腫瘤免疫中發(fā)揮相反作用。對比健康對照者、肝硬化患者，肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者外周血凋亡CD8+ T淋巴細胞占總CD8+ T淋巴細胞的比例為25.3%±6.5%，明顯高于健康對照組(12.1%±6.5%，t=7.555,P<0.001)和肝硬化組(13.6%±5.8%，t=5.213,P<0.001)，認為腫瘤細胞存在免疫逃逸[22]。提示外周血中的淋巴細胞與腫瘤預后相關。

回顧性分析1681例確診的HCC患者的外周炎細胞數據、患者和腫瘤特征，在單變量和多變量分析中均發(fā)現，中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞計數是較差OS的獨立預后指標，低淋巴細胞計數(<1640×106/L)與 OS 降低顯著相關(P<0.05)。且隨著巴塞羅那臨床肝癌分期的增加，淋巴細胞計數下降(P<0.001)，及外周淋巴細胞(absolute lymphoblastic counter，ALC)計數低與血管侵襲相關[16]。在TME中淋巴細胞發(fā)揮重要的抗腫瘤作用，同樣外周血中的數目變化也能反應腫瘤細胞對ICI治療的反應。晚期NSCLC患者≥二線接受單藥抗PD-1抑制劑治療，將基線臨界值設為ALC≥2200/μL，發(fā)現ALC增加是PFS是一個獨立的陽性預后因素，但并未證實基線ALC與OS相關[17]。波士頓醫(yī)學中心回顧性評估接受nivolumab治療的22例晚期NSCLC患者，將外周血計數與總生存期和總治療時間相關聯，發(fā)現基線ALC和ANC/ALC比率分別與nivolumab上的OS呈正相關和負相關，治療6周時的ALC和ALC/WBC比值與OS呈正相關，基線及第6周的Kaplan-Meier分析顯示，ALC最高的患者組的OS顯著增加[23]。淋巴細胞在適應性免疫應答中起核心作用，ICI主要是與腫瘤細胞表面PD-L1受體結合或淋巴細胞表面PD-1受體結合，喚醒“休眠狀態(tài)”淋巴細胞發(fā)揮作用，可將外周血中淋巴細胞數量水平變化最為預測機體對ICI反應的指標，有助于篩選出對ICI敏感的機體。

2.3單核細胞(Monocyte)單核細胞是由骨髓中造血干細胞在粒-巨噬細胞集落刺激因子和巨噬細胞集落刺激因子刺激產生，釋放入血液，進入血液的細胞尚未成熟，在血液停留10余小時后遷移至組織發(fā)育為巨噬細胞及樹突狀細胞等，發(fā)揮吞噬作用及免疫調節(jié)作用，并合成分泌多種細胞因子，包括集落刺激因子、IL、TNF、IFN等。在腫瘤患者中，癌細胞產生的趨化因子(如 CCL2)促進外周血單核細胞向TME中募集，從而促進單核細胞從骨髓募集到外周血,隨后進入TME中[24]。腫瘤釋放的大量炎癥介質，包括細胞因子和趨化因子，影響腫瘤相關巨噬細胞(tumor associated monocyte, TAM)的功能表型的特征，如IFN-γ，可觸發(fā)M1極化，M1細胞具有明顯的促炎、免疫刺激和抗腫瘤作用，細胞因子如IL-4、IL-13和IL-10促進M2極化，M2細胞參與免疫抑制、促血管生成和促進轉移過程，發(fā)揮促進腫瘤生長作用，TAM具有較高的可塑性，M1/M2極化態(tài)在體內并不穩(wěn)定，在許多癌癥中，不論腫瘤的相對豐度如何，TAM在很大程度上極化為M2表型，表現為TME免疫抑制表型[25]。

將人類外周血單核細胞或人類單核細胞樣細胞系 THP-1和 U-937行體外培養(yǎng)，發(fā)現來自外周血單核細胞或 THP-1 或 U-937 細胞的條件培養(yǎng)基可刺激卵巢癌細胞的生長，當用抗體中和IL-1、TNF-α、IL-6活性后仍可促進癌細胞生長，說明當單核細胞被吸引到產生巨噬細胞集落刺激因子的卵巢癌時，IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子和其他單核細胞因子由單核細胞旁分泌刺激卵巢癌細胞的生長[26]。取168 名Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者術后標本行免疫組織化學，以評估TAM在癌癥微環(huán)境中的表達，并在手術前診斷時獲取術前血樣，發(fā)現與低 TAM 組相比，高 TAM組的無進展生存率和總生存率顯著較低(分別為P=0.0012 和P=0.0207)，外周單核細胞計數與 TAM 的數量相關(r=0.202，P=0.047)，TAM 的密度創(chuàng)造了有利于癌癥發(fā)展的微環(huán)境，并與不良預后相關[24]。提示外周單核細胞變化可間接反映TAM變化。在HCC中高單核細胞(≥470×106/L)計數與OS降低顯著相關(P<0.05)，單核細胞與分期、腫瘤負荷、血管侵犯、肝外轉移有關[16]。在ICI治療中，對轉移性NSCLC患者進行了一項小樣本量(n=32)的回顧性隊列研究，在ICI治療有應答的患者中，較高的基線AMC與較短的中位緩解時間(P=0.03)相關，且AMC>700/mm3的患者中位緩解時間顯著短于AMC≤700/mm3(8周vs12周,P=0.048)[19]。同樣，對 157 例接受抗 PD-1 抗體治療的晚期 NSCLC 患者回顧性登記數據進行了分析，發(fā)現接受抗 PD-1 治療的患者中較高AMC與較差的臨床結果相關，高的基線 AMC與死亡風險(HR=1.71)和進展(HR=1.50)顯著相關[27]。在腫瘤免疫微環(huán)境中TAM主要為免疫抑制作用，TAM能更準確預測ICI治療療效，但直接應用TAM為研究對象，需取腫瘤標本，在多數腫瘤患者中取材標本，并不方便，并且也引起患者的恐懼感，外周單核細胞與TAM密度相關，可用外周單核細胞替代TAM預測ICI療效，多項研究已證明外周單核細胞與ICI治療效果及預后相關。

2.4嗜酸性粒細胞(Eosinophilic Granulocyte)嗜酸性粒細胞在外周血中僅有少量存在，主要存在與組織中，約為血液中100倍左右，主要參與Ⅰ型超敏反應及對寄生蟲免疫。但在炎癥誘導的結直腸癌中，發(fā)現嗜酸性粒細胞可被招募到腫瘤中，其是獨立于CD8+T細胞的腫瘤排斥反應所必需的，在結直腸癌中發(fā)揮抗腫瘤作用，其存活時間可被TME延長[28]。研究發(fā)現粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor GM-CSF)-轉錄因子5(interferon regulatory factor5，IRF5)軸是嗜酸性粒細胞在結直腸癌中發(fā)揮抗腫瘤活性的關鍵驅動器，其中IL-10可通過GM-CSF能對抗IRF5激活[29]。生長刺激表達基因2蛋白(growth stimulation expressed gene 2,ST2)是IL-1受體超家族成員，在黑色素瘤中IL-33/ST2軸發(fā)揮抗腫瘤作用，IL-33通過激活嗜酸性粒細胞，從而有效殺死目標黑色素瘤細胞[30]。研究發(fā)現IL-33介導腫瘤浸潤和嗜酸性粒細胞抗腫瘤活性的機制，是通過刺激腫瘤細胞源性趨化因子間接招募嗜酸性粒細胞，而其直接激活嗜酸性粒細胞，上調CD69、黏附分子ICAM-1和CD11b/CD18以及脫顆粒標記物CD63，激活的嗜酸性粒細胞與靶腫瘤細胞建立了大量穩(wěn)定的細胞結合物，嗜酸性粒細胞效應蛋白(ECP、EPX和顆粒酶-B)和CD11b/CD18極化至免疫突觸，導致有效的接觸依賴性脫顆粒和腫瘤細胞殺傷，在荷瘤小鼠中，也觀察到IL-33誘導腫瘤壞死區(qū)域內大量的脫顆粒嗜酸性粒細胞聚集，阻斷CD11b/CD18信號顯著降低IL-33激活的嗜酸性粒細胞的結合和隨后對腫瘤細胞的殺傷[31]。也有研究發(fā)現腫瘤相關嗜酸性粒細胞可通過調節(jié)免疫細胞組成和/或活性、生長因子和基質金屬蛋白酶的分泌以及促進血管生成，在TME中具有間接的促腫瘤活性[32]。

研究發(fā)現外周血中嗜酸性粒細胞對ICI治療具有一定預測價值。一項研究分析32名接受“雙免”治療的黑色素瘤患者循環(huán)嗜酸性粒細胞和相關血清炎性因子，發(fā)現ICI治療的臨床反應與外周血中嗜酸性粒細胞的積聚有關，ICI治療可導致嗜酸性粒細胞基因和活化譜的改變、腫瘤組織中嗜酸性粒細胞脫顆粒增強，在治療期間血清IL-16濃度升高與外周血嗜酸性粒細胞頻率增加有關，嗜酸性粒細胞和CD8+T細胞浸潤之間呈正相關，認為嗜酸性粒細胞水平可作為黑色素瘤患者的一種新的預測標志物[33]。nivolumab作為二線治療的晚期 NSCLC 患者中也發(fā)現，具有較高的嗜酸性粒細胞計數(>90/L)的患者OS 和 PFS 顯著改善[18]?；仡櫡治隽?5例nivolumab治療的鉑類難治性復發(fā)或轉移性頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)患者，多變量Cox比例風險分析中選擇出相對嗜酸性粒細胞計數、嗜酸性粒細胞增加率和東部腫瘤協作組工作狀態(tài)(ECOG PS)作為影響預后評分的變量，使用基于風險比的評分算法進行加權，將患者分為不同組別，發(fā)現其與OS相關，證明嗜酸性粒細胞可有效預測接受nivolumab治療的HNSCC患者的預后[34]。外周血嗜酸性粒細胞絕對計數(absolute eosinophilic granulocyte counter，AEC)不僅可預測經ICI治療后反應，也可預測免疫相關不良反應發(fā)生率，一項研究納入300例接受ICIs治療的符合條件的NSCLC患者，ICI肺炎患者的基線AEC水平高于非ICI肺炎患者(P=0.013),AEC高的患者有更高的ORR和更長的PFS[35]。雖大量研究已證實AEC與ICI治療預后及不良反應相關，但在回顧性分析nivolumab治療的晚期腎癌患者中，并未發(fā)現AEC與OS和PFS相關[36]。因外周血中嗜酸性粒細胞的生理特點易受時間、體內激素影響，晝夜周期波動較大，清晨與午夜數值差異可達40%左右，當血液糖皮質激素濃度較高時，嗜酸性粒細胞數量減低；且嗜酸性粒細胞在TME中具有抗腫瘤及促腫瘤的雙重作用。在晚期腎癌患者中未發(fā)現AEC與預后相關，不能排除是否受這些因素影響，亦不能排除在晚期腎癌中嗜酸性粒細胞抗腫瘤、促腫瘤作用相當，兩者抵消所致。應該增加樣本量及規(guī)定嚴格的抽血條件，再次分析。在其它癌種的研究中，發(fā)現外周血嗜酸性粒細胞增加在腫瘤ICI治療中具有陽性預測價值，但需嚴格掌控抽血條件。

2.5嗜堿性粒細胞(Basophils)成熟的嗜堿性粒細胞數量較少，主要存在于外周血中。當發(fā)生炎癥時受趨化因子的誘導可進入組織，可被變應原激活脫顆粒釋放組胺、白三烯、前列腺素等介質參與Ⅰ型超敏反應。在TME中具有少量的嗜堿性粒細胞(0.4%)[37]。在腫瘤免疫中，活化的嗜堿性粒細胞釋放多種促血管生成分子發(fā)揮促腫瘤作用，同時也可通過釋放顆粒酶B、TNF-α和組胺發(fā)揮抗腫瘤作用[38-39]。在小鼠模型中發(fā)現，腫瘤內嗜堿性粒細胞通過產生趨化因子CCL3和CCL4增強CD8+T細胞浸潤[40]。

但外周血中嗜堿性粒細胞對腫瘤預后的影響尚不清楚。但在具有不同腫瘤組織學和治療史的卵巢癌患者的血液中發(fā)現嗜堿性粒細胞群，認為循環(huán)嗜堿性粒細胞數量增多、腫瘤中存在的活化嗜堿性粒細胞均與卵巢癌生存率的提高有關，提示活化的循環(huán)和腫瘤浸潤性嗜堿性粒細胞可能是潛在的生物標志物[41]。納入569例I-III期結直腸癌患者，發(fā)現術前嗜堿性粒細胞<0.015×106/L是OS、無病生存期(disease free survival, DFS)的獨立預后因素[42]。復旦大學癌癥中心納入1029名符合基本標準的I-III期大腸癌患者，發(fā)現術前嗜堿性粒細胞計數<0.025×106/L與較高的T分期、較高的N分期、靜脈侵犯、神經周圍侵犯、血清CEA水平升高以及由此導致的生存率低下密切相關(P<0.05)，術前嗜堿性粒細胞計數低的患者的DFS明顯較差[43]。嗜堿性粒細胞對膠質母細胞瘤患者預后也有影響，嗜堿性粒細胞≥0.015×106/L與更好的PFS相關，并為PFS的獨立預后因素[44]。雖上訴研究都發(fā)現嗜堿性粒細胞計數對惡性腫瘤傳統治療的預后具有陽性預測價值，但并未使用統一的臨界值，且因腫瘤相關嗜堿性粒細胞既有抗腫瘤作用，又有促腫瘤作用，該指標是否同樣在ICI治療中適用，目前尚不能得出結論，仍需臨床研究加以探索。

2.6血小板(Platelet)血小板是骨髓成熟的巨核細胞胞質裂解脫落的小塊胞質，在生理性止血過程中發(fā)揮重要作用。也參與腫瘤微環(huán)境的形成，腫瘤細胞釋放趨化因子，吸引血小板進入TME中。在TME中，血小板主要發(fā)揮兩方面作用，一方面通過血小板腫瘤聚集體負責中性粒細胞的募集，另一方面，從血小板遞送的細胞因子可對增殖的腫瘤細胞誘導細胞毒性作用，甚至增強細胞凋亡[45]。在結直腸腫瘤細胞中，血小板可滲入腫瘤微環(huán)境與腫瘤細胞相互作用，誘導血小板擴散，釋放其顆粒內容物，并產生的微粒，微粒在TME中，可釋放趨化因子RANTES，MIF，CCL2和CXCL12募集巨噬細胞、及通過IFNγ和IL-4激活其腫瘤細胞殺傷能力，導致腫瘤細胞以p21依賴性方式被細胞周期阻滯；在外周血中，所釋放微?？杉せ顑绕ぜ毎脱“?，并誘導腫瘤細胞從上皮向間充質轉化，從而促進轉移[46]。體內及小鼠血小板研究中，血小板糖蛋白VI和腫瘤細胞之間的相互作用，通過免疫受體酪氨酸激活基序信號觸發(fā)血小板活化，導致顆粒釋放[47]。在卵巢癌小鼠模型中，發(fā)現血小板上的P2Y12[二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)受體之一]、癌細胞與血小板界面的ADP濃度影響小鼠原發(fā)性卵巢癌腫瘤的生長[48]。在TME中血小板抑制腫瘤生長，在外周血中則促進腫瘤細胞生長和侵襲。

外周血中血小板數值變化可預測惡性腫瘤預后。NSCLC患者的隊列回顧性分析顯示，血小板增多癥可預測伴有轉移性疾病的腺癌患者的低生存率，但在鱗狀細胞癌患者中并不明顯[49]。在接受ICI聯合化療的晚期肺癌患者中，發(fā)現血小板絕對計數與治療反應相關，但并未發(fā)現于OS相關[50]。血小板與其他血指標聯合也可發(fā)揮預測價值，在惡性黑色素瘤患者中發(fā)現ICI治療的應答者治療前血小板與淋巴細胞比率低[51]。血小板不僅可用于預測ICI治療療效，也可用于預測免疫相關不良反應的發(fā)生及超進展。研究發(fā)現外周血血小板計數與非小細胞肺癌經ICI治療后超進展狀態(tài)顯著相關[52]。血小板計數>145 k/μL、以及血小板與淋巴細胞的比率≤534應用ICI的惡性腫瘤患者發(fā)生免疫相關不良反應的發(fā)生機率較高[53]。外周血小板數值增高提示腫瘤預后差，及經免疫治療效果欠佳。因在外周血中血小板易受多種因素，波動較大，臨床上多于其他指標聯合。

3 結語與展望

ICI治療前外周血中血小板、中性粒細胞、單核細胞計數偏高，淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞計數偏低，提示ICI治療效果不佳；但在不同的研究其臨界值不同，尚未發(fā)現最佳臨界值，仍需大樣本量臨床研究探索；因單個指標絕對數值的變化，易受檢測水平等其它因素影響，若將不同的指標加以組合，可減小偏差，但仍需臨床研究探索；每一類血細胞在TME中都扮演著作用相反的雙重角色，可以通過促進抗腫瘤、抑制促腫瘤信號機制，研制更多有效的抗腫瘤藥物。