唐婷婷綜述，廉應(yīng)濤，余 追審校

0 引 言

心搏驟停(cardiac arrest，CA)是常見臨床急癥，大部分CA后患者經(jīng)過心肺復(fù)蘇(cardiopulmonary resuscitation，CPR)能夠恢復(fù)自主循環(huán)(restoration of spontaneous circulation，ROSC)，但其最終治療結(jié)局仍不理想。據(jù)分析，全世界40年以來的接受CPR的院外心搏驟停(out-of-hospital cardiac arrest，OHCA)患者的ROSC率為29.7%，出院存活率僅為8.8%，而亞洲國家的ROSC率和出院存活率均較低[1]。在一項與我國心源性猝死有關(guān)的報告中，在記錄的病例中只有234(復(fù)蘇率4.0%)名患者復(fù)蘇成功[2]。CA后患者死亡的主要原因是復(fù)蘇后多器官功能障礙(post-resuscitation multi-organ dysfunction syndrome，PR-MODS)，衰竭器官數(shù)目越多，死亡率也就越高。在心搏驟停自主循環(huán)恢復(fù)后，由缺血和再灌注引發(fā)的免疫、炎癥以及凝血的激活等會引起一種驟停后的“類膿毒癥樣綜合征”，2008年國際復(fù)蘇聯(lián)絡(luò)委員會和美國心臟病協(xié)會等多個學(xué)會將這種能導(dǎo)致多器官功能障礙的病理生理狀態(tài)稱為“心搏驟停后綜合征”[3-4]。心、腦、腎是復(fù)蘇后的常見損傷器官，其功能障礙的程度以及出現(xiàn)的時間因其對缺血的敏感性不同而有所差異[5-7]，而各損傷器官之間又可相互影響，進一步引起患者病情的惡化。2010年的《美國心臟協(xié)會心肺復(fù)蘇和緊急心血管護理指南》建議醫(yī)師在心搏驟停復(fù)蘇患者的治療中“優(yōu)化心肺功能和增加重要器官灌注”以及“必要時降低多器官損傷風(fēng)險和支持器官功能”[8]。因此，針對CA后各器官功能損害及其相互聯(lián)系的探討有利于開發(fā)更多的治療手段。本文現(xiàn)對CA后心、腦、腎損傷的病理生理機制以及相互作用作一綜述。

1 CA后器官功能障礙

1.1 CA后心肌損傷CA后心肌功能障礙(post-arrest myocardial dysfunction，PAMD)短暫可逆，一般無需特殊治療。PAMD和心肺旁路后心肌損傷、應(yīng)激性心肌病、膿毒性心肌病具有相似的病理生理機制——心肌缺血再灌注損傷以及由于大量炎癥介質(zhì)和兒茶酚胺釋放導(dǎo)致的心肌毒性損傷[9]。PAMD是由預(yù)先存在的心臟病理與復(fù)蘇造成的多重疊加損傷共同造成的，例如充血性心衰病史、腎上腺素用量、除顫次數(shù)>4次、較長的復(fù)蘇持續(xù)時間以及低溫治療等[10]。PAMD的臨床表現(xiàn)包括低心輸出量、心室收縮或舒張功能障礙，約2/3的CA后復(fù)蘇患者會出現(xiàn)左室收縮功能障礙，超聲心動圖顯示為整體運動功能障礙(心肌頓抑)、局部室壁運動異常以及應(yīng)激性心肌功能障礙3種不同形式的一種，心肌頓抑是PAMD最常見的表現(xiàn)形式[11]。

心肌頓抑是短暫心肌缺血導(dǎo)致的異常持久(數(shù)小時至數(shù)天)的但完全可逆的心肌收縮功能障礙，反映的是大量活性氧的產(chǎn)生以及心肌對鈣反應(yīng)性降低共同作用導(dǎo)致的再灌注損傷[12]。心肌頓抑可引起心肌收縮力減弱、心臟指數(shù)降低、左室舒張末壓上升等，發(fā)生機制包括氧自由基假說、鈣超載以及興奮-收縮解偶聯(lián)改變等[13-15]。目前被廣泛認(rèn)可的是氧自由基假說和鈣假說。①氧自由基假說：CA后線粒體功能障礙以及還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和黃嘌呤氧化酶的激活共同作用產(chǎn)生大量氧自由基，氧自由基通過破壞細胞骨架、損害肌漿網(wǎng)功能、引起細胞蛋白變性以及降低肌絲對鈣的反應(yīng)性等間接或直接影響心肌收縮功能；但是活性氧(reactive oxygen species，ROS)在缺血再灌注過程中同樣能激活與缺血預(yù)處理與后處理相關(guān)的信號通路以保護心肌[16-17]。目前與ROS有關(guān)的保護作用和傷害作用尚未完全了解。②鈣假說：CA后細胞膜離子泵功能障礙使細胞內(nèi)鈉離子增加，進而鈉-氫交換以及鈉-鈣交換增加，同時CA后大量ROS的產(chǎn)生導(dǎo)致肌漿網(wǎng)功能障礙，最終引起鈣超載；鈣同時能激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，促進線粒體氧自由基的生成，細胞內(nèi)鈣離子增加與氧自由基形成惡性循環(huán)。

1.2CA后腦損傷CA后缺血缺氧性腦損傷是ROSC后患者主要的致殘和死亡原因，包括原發(fā)和繼發(fā)性損傷[18]。原發(fā)性損傷是由CA后腦血流驟停引起，其病理生理機制包括能量代謝障礙、興奮性氨基酸毒性、氧自由基損傷、炎癥級聯(lián)反應(yīng)、線粒體損傷、細胞凋亡等[19-20]。繼發(fā)性損傷發(fā)生在缺血再灌注后最初數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)，病理生理機制包括持續(xù)性腦缺血、腦血流自主調(diào)節(jié)功能受損、血腦屏障破壞、腦水腫持續(xù)進展、癲癇發(fā)作、貧血、血氧及血二氧化碳紊亂、高熱等[21-24]。

腦水腫是繼發(fā)性腦損傷的重要發(fā)病機制。腦水腫在CA后數(shù)小時出現(xiàn)，大約3 d后最明顯，血腦屏障的破壞在其中起重要作用。①細胞毒性水腫：細胞毒性水腫發(fā)生在急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后數(shù)分鐘，其中星形膠質(zhì)細胞尤為突出。CA缺血缺氧導(dǎo)致腦組織神經(jīng)細胞鈉鉀泵等各種ATP依賴性離子通道受損以及離子濃度梯度改變，在使細胞內(nèi)外滲透壓重新平衡的過程中，離子和水進入神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞引起細胞毒性水腫，此時血腦屏障以及細胞間緊密連接完整。細胞毒性水腫不會導(dǎo)致組織水腫，但是它形成了離子和血管源性水腫的驅(qū)動力，而離子和血管源性水腫會導(dǎo)致組織腫脹。②血管源性水腫：血管源性水腫發(fā)生在原始性損傷后數(shù)小時，隨著缺血再灌注的進一步進展，毛細血管通透性增加、細胞功能障礙、炎癥因子和氧自由基釋放以及鈣超載等導(dǎo)致血腦屏障破壞，最終引起血管源性水腫。

1.3CA后腎損傷1/3的OHCA患者可出現(xiàn)腎功能不全，并且19%的患者可發(fā)展為急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)或急性腎衰竭[25]。根據(jù)改善全球腎疾病預(yù)后組織的定義，AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)是在48 h內(nèi)血肌酐水平增加≥0.3 mg/dL或在1周內(nèi)≥基礎(chǔ)值的1.5倍，且明確或經(jīng)推斷上述情況發(fā)生在7 d之內(nèi)；或尿量<0.5 mL/(kg·h)超過6 h[26]。根據(jù)血肌酐以及伴或不伴尿量改變，AKI還可進一步分成3期，其中3期 AKI在OHCA患者中發(fā)生率較高且預(yù)后差[26-27]。

CA后腎功能受損的機制復(fù)雜，包括缺血再灌注引起的一系列氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮受損、凝血異常以及引起腎小管細胞不完全修復(fù)和纖維化形成在內(nèi)的異常修復(fù)過程[28]。①炎癥反應(yīng)：CA后缺血缺氧，腎細胞產(chǎn)生的大量氧自由基降解細胞膜磷脂產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，趨化中性粒細胞黏附于血管內(nèi)皮，中性粒細胞在參與炎癥反應(yīng)的同時又釋放趨化物質(zhì)，進一步加重組織損傷[29]。炎癥介質(zhì)和白細胞的募集會損傷內(nèi)皮細胞和腎小管細胞，腎內(nèi)炎癥過程又可引起其他非腎器官的炎癥改變，如心、肺、肝等。②內(nèi)皮功能障礙：全身炎癥反應(yīng)可引起內(nèi)皮結(jié)構(gòu)變化和糖萼破壞，導(dǎo)致內(nèi)皮通透性增加。同時內(nèi)皮活化，表面黏附分子表達增加，白細胞與內(nèi)皮作用增加，進一步損傷內(nèi)皮，白細胞離開管周毛細血管后誘導(dǎo)小管細胞損傷。在此過程中，受損的內(nèi)皮細胞和小管細胞持續(xù)釋放炎癥因子。③微循環(huán)障礙：腎微循環(huán)包括腎小球和管周微循環(huán)，炎癥和內(nèi)皮功能障礙均可導(dǎo)致微循環(huán)障礙。④腎小管損傷：炎癥、微循環(huán)障礙、直接接觸管中濾液中的毒性物質(zhì)都可導(dǎo)致腎小管受損；位于近端小管的線粒體在缺血缺氧時易發(fā)生功能障礙，其產(chǎn)生的自由基和細胞因子可引起小管細胞死亡。

2 CA后心、腦、腎相互作用

2.1 腦損傷對心、腎的影響

2.1.1 腦損傷對心臟的影響早在1947年，就有人發(fā)現(xiàn)腦部疾病能引起心肌功能障礙[30]，并且腦卒中患者出現(xiàn)急性心肌梗死、心衰等心血管事件的風(fēng)險更高[31]。腦損傷后可出現(xiàn)心肌短暫收縮功能障礙、心房顫動、應(yīng)激性心肌病以及心肌肥大等[32]，交感亢進、下丘腦-垂體-腎上腺軸激活、腸道失調(diào)、免疫炎癥等是腦損傷后腦-心軸失調(diào)的主要病理機制[33-34]。Kopelainen等[35]首次對缺血性腦卒中患者的心率變異性進行前瞻性研究，研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者的心血管交感和副交感自主調(diào)節(jié)功能均受損，在之后的1個月和6個月的隨訪中梗死后急性階段的心率變異性都明顯降低，并且與神經(jīng)功能損害的嚴(yán)重程度呈線性相關(guān)，表明自主神經(jīng)系統(tǒng)與腦損傷后心臟功能障礙相關(guān)。腦心交互作用不僅僅局限于神經(jīng)系統(tǒng)損傷，炎癥也在卒中后心功能障礙中發(fā)揮重要作用，腦損傷后炎性細胞浸潤心臟，并釋放炎癥因子，誘導(dǎo)心臟結(jié)構(gòu)重塑，而抑制炎癥因子的釋放有助于改善腦損傷后心功能。Yan等[36]采用光栓性腦卒中模型誘導(dǎo)了小鼠皮質(zhì)梗死，結(jié)果顯示卒中后小鼠出現(xiàn)明顯的左心室擴大和心功能不全；與單獨卒中小鼠相比較，脾切除術(shù)伴卒中組可以改善卒中小鼠的心功能障礙和神經(jīng)功能，并且與假手術(shù)組相比較，脾切除術(shù)伴卒中組小鼠心臟巨噬細胞浸潤減少，白細胞介素-1β、白細胞介素-6和單核細胞趨化蛋白-1基因表達水平均降低，心功能明顯改善。腦損傷后的心功能障礙既會加重原有的腦損傷，也會導(dǎo)致新的腦損傷，腦心相互作用，使患者治療更復(fù)雜。

2.1.2腦損傷對腎的影響正常生理條件下，神經(jīng)系統(tǒng)和腎通過各種方式相互聯(lián)系，如下丘腦/垂體后葉分泌加壓素促進腎對水的吸收以及腎感覺傳入神經(jīng)和交感傳出神經(jīng)與腎一起通過抑制性腎反射維持體內(nèi)鈉平衡[37]。腦損傷后腦腎之間可以通過交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)系統(tǒng)以及糖皮質(zhì)激素激活的神經(jīng)-內(nèi)分泌途徑交流，炎癥和免疫系統(tǒng)的激活是腦損傷后AKI發(fā)生的主要機制。腦損傷后交感亢進導(dǎo)致腎血管收縮、腎灌注減少和腎小球濾過率降低，同時腎自身調(diào)節(jié)受損進一步降低腎血流，相關(guān)研究已經(jīng)證明位于腦干和下丘腦的室旁核中的神經(jīng)元能夠影響交感神經(jīng)對腎的信號輸出，并且下丘腦室旁核的去抑制作用可以降低腎小球濾過率、尿鈉排泄、尿流量和腎血漿流量[38]。交感興奮激活RAAS導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ和醛固酮的增加，血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子和激活腎小球細胞因子、炎癥和纖維化因子從而引起腎小球和間質(zhì)纖維化，甚至影響腎血流動力學(xué)；醛固酮誘導(dǎo)線粒體功能障礙刺激腎產(chǎn)生活性氧參與腎纖維化和炎癥[39]。然而目前涉及腦和腎之間交互作用的研究主要集中在腎損傷在誘導(dǎo)腦功能障礙中的作用，而腦損傷對腎功能的影響仍相對較少[40]。

2.2心肌損傷對腦、腎的影響

2.2.1 心肌損傷對腦的影響心臟功能受損可以影響大腦的結(jié)構(gòu)和功能，神經(jīng)-心臟之間的反饋信號又會加劇心臟功能障礙[41]。CA/CPR會引起腦缺血再灌注損傷，CA時的腦自動調(diào)節(jié)功能受損使得腦血流直接依賴于心臟功能，左室收縮舒張功能障礙加劇腦缺血缺氧，影響CA后患者神經(jīng)功能恢復(fù)。然而CA/CPR后心肌頓抑是短暫可逆的，并且相關(guān)研究表明CA后的心肌功能障礙與神經(jīng)功能預(yù)后關(guān)系不大[42]。

2.2.2心肌損傷對腎的影響由心功能急劇惡化引起的AKI是急性心血管疾病的常見合并癥，血流量、交感神經(jīng)、RAAS系統(tǒng)以及一些心臟治療藥物等都可以聯(lián)系心臟與腎。CA后腎自身調(diào)節(jié)功能受損，心輸出量減少以及心外按壓引起的胸腔內(nèi)壓力增加降低心臟前負(fù)荷和舒張末期容積共同導(dǎo)致腎前性低灌注，腎小球濾過率降低；交感、RAAS激活，兒茶酚胺、醛固酮增加引起持續(xù)性水鈉潴留以及腎功減退，最終發(fā)生AKI。43%的CA患者會發(fā)生AKI，AKI的發(fā)生主要與先前存在的心腎疾病、CA后長時間復(fù)蘇、更嚴(yán)重的血流動力學(xué)改變以及腎毒性藥物的使用有關(guān)[27]，而心輸出量的減少與AKI的發(fā)生無關(guān)[43]。CA后AKI可進一步發(fā)展成慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)，Matsushita等[44]通過復(fù)制小鼠氯化鉀心臟驟停模型首次研究了CA/CPR后CKD的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)在CA/CPR后7周小鼠出現(xiàn)了以腎功能喪失、蛋白尿和腎細胞外基質(zhì)積累為特征的CKD；并且TGF-β信號通路和Wnt信號通路在其發(fā)展過程中起重要作用[45]。

2.3腎損傷對心、腦的影響

2.3.1 腎損傷對心臟的影響AKI后心臟損傷的病理生理尚不完全清楚，其潛在機制包括局部免疫炎癥、線粒體功能改變引起的細胞能量代謝改變以及心臟局部纖維化的發(fā)展。AKI后，循環(huán)中的炎癥因子和趨化因子增加引起心臟結(jié)構(gòu)功能改變，如IL-1β可抑制心肌收縮力，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細胞介素-1使左室舒張末和收縮末直徑增加等[46]；AKI誘導(dǎo)心肌線粒體損傷引起細胞凋亡和心肌舒張功能障礙，F(xiàn)ox等[47]通過夾閉小鼠腎蒂22 min誘發(fā)缺血性AKI，并在術(shù)后4 h、24 h和7 d檢測了124種代謝物，結(jié)果表明AKI后24 h心臟表現(xiàn)出氨基酸消耗、氧化應(yīng)激增加、代謝形式向厭氧轉(zhuǎn)變，AKI后24 h以及72 h ATP水平顯著降低以及超聲心動顯示心臟舒張功能障礙。相關(guān)研究表明AKI與患者死亡風(fēng)險的增加和長期心血管并發(fā)癥相關(guān)，AKI患者的心血管死亡率和主要心血管事件發(fā)生率分別上升86%和38%，心衰(發(fā)病率升高58%)和急性心肌梗死(發(fā)病率升高40%)發(fā)生風(fēng)險持續(xù)升高[48]；與小鼠雙側(cè)腎缺血再灌注模型有關(guān)的研究也發(fā)現(xiàn)AKI 后1、3、6、9、12個月后心肌舒張功能障礙持續(xù)存在并且血壓持續(xù)升高，采用組蛋白去乙?；敢种苿㊣TF2357治療能明顯改善AKI后的心功能[49]。

2.3.2腎損傷對腦的影響如前所述，腎與神經(jīng)系統(tǒng)通過多種方式相互聯(lián)系。CA后腎功能損害可能會增加神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的發(fā)生率。Dutta等[50]的研究表明在伴有AKI 的CA患者中神經(jīng)功能良好預(yù)后(即CPC評分≤2分)為17.2%，低于不伴有AKI 的CA患者(33.1%)。AKI可能是通過引起炎癥反應(yīng)、血腦屏障功能障礙以及增強腦組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)影響大腦功能恢復(fù)。Liu等[51]通過誘導(dǎo)小鼠雙側(cè)腎缺血60 min并在24 h后檢測大腦功能，發(fā)現(xiàn)實驗組小鼠血腦屏障破壞、大腦皮層和海馬中炎癥因子增多以及運動活性中重度下降，表明嚴(yán)重的AKI可能會導(dǎo)致大腦炎癥反應(yīng)和功能改變。Chou等[52]通過研究小鼠雙側(cè)腎缺血60 min，再灌注24 h發(fā)現(xiàn)小鼠海馬固縮神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞增加，并且利用微陣列分析發(fā)現(xiàn)小鼠海馬中與炎癥相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生改變。大部分研究腎損傷的動物模型都是通過夾閉腎動脈造成的，且100%會發(fā)生急性腎損傷，然而在CA后的重癥AKI發(fā)生少見，即使損傷通常也是短暫可逆的，腎功能會隨著ROSC的時間延長逐漸恢復(fù)[53]，一般在72 h即可恢復(fù)正常。

3 結(jié) 語

CA后PR-MODS是ROSC后患者死亡的主要原因，常見損傷器官包括心、腦、腎，其病理生理機制復(fù)雜，包括CA后缺血再灌注損傷引起的免疫炎癥、氧化應(yīng)激、微循環(huán)障礙以及廣泛的內(nèi)皮損傷和細胞凋亡等，而損傷器官之間相互作用使患者病情進一步惡化，使其治療更加復(fù)雜化。相關(guān)研究表明與IL-6和降鈣素原有關(guān)的炎癥水平與CA后死亡率的增加獨立相關(guān)[54]，IL-6受體拮抗劑托珠單抗可顯著減少CA后全身炎癥反應(yīng)和心肌損傷[55]，烏司他汀可通過降低IL-6、TNF-α的表達改善CA后器官損傷，近期研究表明脾切除術(shù)能顯著改善卒中后小鼠的心功能障礙和神經(jīng)功能[36]。也有研究發(fā)現(xiàn)CA復(fù)蘇后采用常氧治療能夠改善CA后神經(jīng)功能和保護器官免受氧化應(yīng)激損傷[56]，并且適度的過氧化氫后處理可通過激活STAT3和抑制線粒體鈣單轉(zhuǎn)運蛋白減輕缺血再灌注引起的鈣超載以保護心臟免受缺血再灌注損傷[16]。目前只有治療性低溫被證實能有效改善患者臨床預(yù)后，相關(guān)研究證實維持恒定亞低溫對能通過抑制CA后的豬腎小管細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)揮腎保護作用，然而還沒有一種實驗性藥物成功應(yīng)用于臨床[57]。因此針對炎癥反應(yīng)相關(guān)因子如IL-6、TNF-α以及ROS的研究可能成為改善CA后器官功能障礙的新方向，從而有助于開發(fā)更多的治療手段和藥物用于CA后患者的治療。