張 文,朱傳龍

0 引 言

肝移植是米蘭標(biāo)準(zhǔn)中肝硬化、肝功能失代償、急性肝衰竭和肝細(xì)胞癌患者的治療選擇[1]。目前，世界上已經(jīng)進(jìn)行了超過(guò)10 000例移植手術(shù)，而肝移植患者在第1年的存活率為80%～90%[2]。感染、心血管疾病、腎功能衰竭、代謝紊亂和新生腫瘤等是肝移植后導(dǎo)致患者死亡的主要不良反應(yīng)。雖然隨著肝移植技術(shù)逐步改善，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)以及術(shù)后排異得到一定程度解決；但免疫抑制狀態(tài)下的繼發(fā)感染仍舊是一個(gè)有待解決的問(wèn)題[3]。本文回顧近年來(lái)臨床常見(jiàn)免疫抑制藥物，通過(guò)介紹其免疫抑制的作用機(jī)制進(jìn)而探討增加肝移植后感染的風(fēng)險(xiǎn)，概述若干肝移植常見(jiàn)感染類(lèi)型，提出減少肝移植術(shù)后感染的研究方向。

1 現(xiàn)有肝移植后免疫抑制方案

免疫抑制藥物是減少肝移植后自身排斥反應(yīng)，提高移植成功率的關(guān)鍵因素。但同時(shí)，免疫抑制藥物的使用不可避免地降低了患者的免疫功能，增加了其術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)。自糖皮質(zhì)激素開(kāi)始，免疫抑制藥物經(jīng)過(guò)不斷的更新改進(jìn)，其抗排斥的有效性逐步增強(qiáng)。近年來(lái)，抗體療法因其具有更強(qiáng)的靶向性，并對(duì)肝移植受者免疫功能的打擊相對(duì)較小，從而成為免疫抑制藥物研究的熱門(mén)。但是抗體療法的進(jìn)一步實(shí)際應(yīng)用仍有待更多的實(shí)驗(yàn)室與臨床研究加以印證。

1.1糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素抑制抗體和補(bǔ)體結(jié)合，促進(jìn)IL-10的表達(dá)，減少T細(xì)胞IL-2、IL-6和干擾素的合成[4]。它們是免疫抑制的基礎(chǔ)，目前仍廣泛用于免疫抑制誘導(dǎo)，是大多數(shù)移植中心針對(duì)移植患者急性排斥反應(yīng)的一線治療[5]?？紤]到糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，目前公認(rèn)的用法是在移植后3～6個(gè)月內(nèi)逐漸脫離糖皮質(zhì)激素的使用[6]。不過(guò)，因自身免疫性肝病而接受移植的患者以及發(fā)生嚴(yán)重排斥反應(yīng)的患者為例外而受益于長(zhǎng)期使用低劑量的糖皮質(zhì)激素。2018年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析比較了移植后不使用(回避或停用)糖皮質(zhì)激素的免疫抑制方案與含糖皮質(zhì)激素的免疫抑制方案，發(fā)現(xiàn)急性排斥反應(yīng)和腎損害在糖皮質(zhì)激素回避組或停用組更為常見(jiàn)[7]。雖然當(dāng)前免疫抑制藥物的種類(lèi)與方案進(jìn)步顯著；但作為一種經(jīng)典用藥，糖皮質(zhì)激素對(duì)肝移植受者的遠(yuǎn)期作用以及術(shù)后感染并發(fā)癥的影響仍然有待進(jìn)一步研究。

1.2環(huán)孢素作為一種有效的免疫抑制，環(huán)孢素通過(guò)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)親環(huán)蛋白抑制T細(xì)胞的激活，從而減少鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活化。在鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶缺失的情況下，活化的T細(xì)胞的核因子無(wú)法轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，IL-2的產(chǎn)生也會(huì)停止。相反地，T細(xì)胞對(duì)Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)抗原的反應(yīng)顯著降低，排斥過(guò)程顯著減少[8]。環(huán)孢素在肝中由細(xì)胞色素P4503A4酶(CYP3A4)代謝，并通過(guò)膽汁清除[9]。環(huán)孢素可以靜脈注射或口服。由于靜脈注射生物利用度增加，劑量只需達(dá)到口服劑量的30%。近年來(lái)，隨著他克莫司免疫抑制的出現(xiàn)，環(huán)孢素在肝移植后免疫抑制方案中的使用逐漸變少。

1.3他克莫司他克莫司最初用于環(huán)孢素治療失敗的患者，近年來(lái)則成為免疫抑制中的主流。它通過(guò)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)蛋白和抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性來(lái)抑制T淋巴細(xì)胞激活，其效力是環(huán)孢素的100倍[10]。此外，他克莫司通過(guò)抑制早期淋巴細(xì)胞的聚集并阻止已經(jīng)聚集的淋巴細(xì)胞對(duì)其他炎癥細(xì)胞的趨化作用，干擾T細(xì)胞的活化和多種細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄。他克莫司還可抑制B細(xì)胞的增生，也可以減輕足細(xì)胞的損傷，減少鈣離子內(nèi)流對(duì)細(xì)胞的損傷和蛋白尿的形成。這種雙重抑制的作用性質(zhì)不僅可以防止免疫反應(yīng)的發(fā)生，又可以治療已經(jīng)發(fā)生的免疫反應(yīng)和自身免疫性疾病[11]。已有多項(xiàng)研究將他克莫司與環(huán)孢素進(jìn)行了比較[7,12-14]，免疫抑制在移植后前5年提高患者生存率以及減少移植物丟失、急性排斥反應(yīng)和類(lèi)固醇耐藥排斥反應(yīng)方面具有優(yōu)勢(shì)。2種免疫抑制方案的淋巴增生性疾病的發(fā)生率相似，但免疫抑制方案的糖尿病新發(fā)則更為常見(jiàn)。不過(guò)，目前指南中對(duì)于他克莫司的用法更多考慮其濃度對(duì)于抗排斥作用的效果，對(duì)于長(zhǎng)期使用他克莫司的肝移植受者血藥濃度對(duì)于遠(yuǎn)期感染的影響鮮有報(bào)道，有待于進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)。

1.4哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)抑制劑哺乳動(dòng)物雷帕霉素抑制劑靶蛋白(mammalian target of rapamycin inhibitors，mTOR-i)是mTOR復(fù)合物的選擇性抑制劑。mTOR復(fù)合物是一種在細(xì)胞代謝中起關(guān)鍵作用的絲氨酸-蘇氨酸激酶[15]。目前mTOR-i主要包括西羅莫司與依維莫司。西羅莫司結(jié)構(gòu)與免疫抑制相似，并與相同的靶點(diǎn)結(jié)合蛋白結(jié)合[16]。西羅莫司并不抑制鈣調(diào)磷酸酶，而是阻斷IL-2受體的轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖，從而抑制mTOR絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的激活[17]。一項(xiàng)小型臨床研究表明，當(dāng)西羅莫司作為單藥治療時(shí)，排斥率較高[18]。依維莫司是西羅莫司的羥基衍生物。其作用機(jī)制與西羅莫司相似。與西羅莫司相比，EVR具有更短的半衰期，能夠更快地達(dá)到穩(wěn)態(tài)低谷水平。由于這些特性，它的劑量易于調(diào)整，其治療窗口相對(duì)狹窄，僅為3～8 ng/mL[19]。與免疫抑制相比，其優(yōu)勢(shì)在于腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)更低[20]。

1.5抗體療法目前抗體療法多用于在移植后初期誘導(dǎo)階段，當(dāng)需要避免鈣調(diào)磷酸酶抑制劑時(shí)使用，或作為類(lèi)固醇抵抗性排斥反應(yīng)的治療中使用[21]。在肝移植中使用的抗體療法包括單克隆抗體與多克隆抗體。CD3單克隆抗體是首個(gè)被批準(zhǔn)用于實(shí)體器官移植的單克隆抗體，針對(duì)成熟T細(xì)胞上的cd3抗原復(fù)合物。由于移植后淋巴增生性疾病的發(fā)生和其他不良反應(yīng)的結(jié)果存在爭(zhēng)議，目前較少使用[22]?？剐叵偌?xì)胞球蛋白和抗淋巴細(xì)胞球蛋白具有多種細(xì)胞抗原的多克隆抗體，包括CD2、CD3、CD4和CD8，通過(guò)中心靜脈給藥。它們被用于誘導(dǎo)和治療類(lèi)固醇抵抗性排斥反應(yīng)。目前抗體療法在臨床實(shí)踐中并沒(méi)有廣泛的應(yīng)用，其未來(lái)的治療前景以及對(duì)于肝移植受者術(shù)后免疫抑制效果與副作用仍然需進(jìn)一步驗(yàn)證[23]。

2 肝移植中常見(jiàn)感染

術(shù)后免疫抑制的存在使得肝移植后感染的發(fā)生部位具有不確定性。手術(shù)部位、靜脈通路以及尿管等均存在較高的感染風(fēng)險(xiǎn)，并導(dǎo)致患者手術(shù)失敗、敗血癥、感染性休克以及死亡。此外，機(jī)會(huì)性感染以及院內(nèi)感染的可能性也高于常人，因此需要在診斷及統(tǒng)計(jì)研究中加以注意。對(duì)于肝移植受者，移植后時(shí)長(zhǎng)也影響著受者的環(huán)境、基本狀況以及免疫抑制的治療方案，從而在移植后不同時(shí)期呈現(xiàn)出不同的感染學(xué)特征。

2.1手術(shù)部位感染手術(shù)部位感染是肝移植過(guò)程圍手術(shù)期常見(jiàn)感染，即術(shù)后的2周內(nèi)患者自身的循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等受到外來(lái)打擊，同時(shí)為避免術(shù)后排異反應(yīng)會(huì)使用較高劑量的免疫抑制藥物，加上術(shù)后可能存在的傷口護(hù)理不當(dāng)?shù)纫蛩兀中g(shù)部位感染成為了肝移植后圍手術(shù)期常見(jiàn)的感染，主要為細(xì)菌感染[24]。手術(shù)部位感染的患者有較高的移植物喪失率。盡管近年來(lái)在移植后護(hù)理、預(yù)防策略和免疫抑制方面取得了進(jìn)展，但手術(shù)部位感染的發(fā)生率并無(wú)明顯下降[25]。在一項(xiàng)大型多中心研究中，手術(shù)傷口感染發(fā)生率9%～21.5%，膽管炎發(fā)生率為6%～18%，腹膜炎發(fā)生率為6.3%～9%，膿腫發(fā)生率為4%～12.9%[26]。雖然患者移植前的健康狀況影響移植后手術(shù)部位感染的發(fā)生，但有研究顯示手術(shù)部位感染發(fā)生率與術(shù)中情況和移植后事件的關(guān)系更為密切[27]。致病菌主要包括革蘭陽(yáng)性球菌(金黃色葡萄球菌、腸球菌屬、凝固酶陰性葡萄球菌和鏈球菌)和革蘭陰性桿菌(腸桿菌科、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌)[28-29]。嚴(yán)格的術(shù)前術(shù)后消毒流程以及術(shù)中的無(wú)菌觀念是減少手術(shù)部位感染的基礎(chǔ)；而目前仍然可以通過(guò)對(duì)肝移植手術(shù)術(shù)式的改進(jìn)研究縮短手術(shù)時(shí)長(zhǎng)，減小手術(shù)創(chuàng)口以及對(duì)移植物更好更快地建立血流灌注，以此減少手術(shù)部位感染的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2血流感染血流感染是肝移植受者發(fā)病和死亡的主要原因[30]。大多數(shù)血流感染發(fā)生在移植后的1個(gè)月內(nèi)，范圍為19%～33%[31-32]。留置中心導(dǎo)管及免疫抑制藥物的使用是血流感染的主要來(lái)源，導(dǎo)管的留置時(shí)間是顯著的危險(xiǎn)因素[33]。據(jù)報(bào)道，肝移植受者發(fā)生血流感染后14日死亡率為24%，30日死亡率為27.8%[31,34-35]。大腸桿菌、肺炎克雷伯菌以及腸球菌屬是肝膽、胃腸道源性血流感染的常見(jiàn)病原菌[34,36-37]。產(chǎn)生廣譜β-內(nèi)酰胺酶和碳青霉烯酶的多重耐藥革蘭陰性桿菌感染率呈上升趨勢(shì)[38]。針對(duì)疑似血流感染的經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)包括抗生素的革蘭陽(yáng)性菌覆蓋，以及在存在留置中心導(dǎo)管的情況下，廣泛的革蘭陰性菌覆蓋?？股氐倪x擇應(yīng)取決于當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)和患者的微生物學(xué)證據(jù)。同時(shí)，早期的診斷以及對(duì)血液培養(yǎng)檢測(cè)手段的進(jìn)步，提高血培養(yǎng)陽(yáng)性率，更好地明確血流感染病原體及其藥敏試驗(yàn)，是減少血流感染死亡率的有效方法，并值得更進(jìn)一步的研究與創(chuàng)新。

2.3呼吸道感染呼吸道病毒感染是肝移植受者發(fā)病和死亡的一項(xiàng)重要原因主要病原體包括流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、鼻病毒、人偏肺病毒和冠狀病毒[39-40]。臨床表現(xiàn)可從輕微或不典型癥狀，包括無(wú)發(fā)熱，鼻粘膜輕度充血到較嚴(yán)重的氣管炎、細(xì)支氣管炎或肺炎。此外，細(xì)菌也是肝移植術(shù)后常見(jiàn)呼吸道感染的病原體，如銅綠假單胞菌、大腸桿菌、克雷伯菌、不動(dòng)桿菌和金黃色葡萄球菌，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。在活體供體肝移植受者中，顯著的危險(xiǎn)因素是糖尿病、美國(guó)器官分享網(wǎng)絡(luò)肝功能評(píng)分Ⅰ或ⅡA狀態(tài)、手術(shù)失血量> 10 L和免疫抑制藥物的使用[41]。在免疫抑制藥物使用的情況下，病原體特異性治療對(duì)呼吸道感染的治療至關(guān)重要。呼吸道感染發(fā)生的時(shí)間包括肝移植受者術(shù)后的各個(gè)時(shí)間段。早期主要的感染原因包括氣管插管對(duì)呼吸道的損傷，以及術(shù)后呼吸機(jī)使用時(shí)的機(jī)會(huì)感染，一般常見(jiàn)于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)。而對(duì)于肝移植術(shù)后6個(gè)月以上患者，免疫抑制藥物的長(zhǎng)期使用可能會(huì)對(duì)患者免疫功能造成一定影響，此時(shí)病毒感染是呼吸道感染中常見(jiàn)的病原體。然而有研究也表明，移植腎功能良好且免疫穩(wěn)定的患者出現(xiàn)呼吸道感染的可能性與非肝移植患者相似[42]。

2.4泌尿系統(tǒng)感染肝移植中常見(jiàn)的感染并發(fā)癥是泌尿系統(tǒng)感染，占所有感染的45%～72%[43]。常見(jiàn)的引起尿路感染的病原體是革蘭陰性桿菌[44]；此外，腸球菌和金黃色葡萄球菌也是較為多見(jiàn)的病原體。真菌引起的泌尿系感染中，念珠菌屬是最為常見(jiàn)；但目前尚無(wú)治療肝移植后泌尿系統(tǒng)念珠菌感染的臨床試驗(yàn)[45]。大多數(shù)泌尿系統(tǒng)感染常見(jiàn)于肝移植術(shù)后1個(gè)月內(nèi)。此時(shí)肝移植受者常需要留置尿管，對(duì)尿道微環(huán)境的破壞以及侵入性的操作使泌尿系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加。而免疫抑制藥物的使用則進(jìn)一步增加了感染的機(jī)會(huì)。減少肝移植術(shù)后患者的臥床時(shí)間以及盡早的恢復(fù)術(shù)后患者的自主排尿功能，從而降低尿管留置時(shí)間，是減少泌尿系統(tǒng)感染的必要手段。

2.5腹腔感染肝移植后腹腔感染往往由于手術(shù)后并發(fā)癥引起，一般發(fā)生在手術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，較常見(jiàn)的如肝膿腫、膽道并發(fā)癥和腹膜炎等。臨床上往往不易與肝排斥反應(yīng)鑒別。對(duì)腹腔積液的培養(yǎng)、菌血癥的確診或肝活檢有毛細(xì)膽管周?chē)准?xì)胞浸潤(rùn)則可做出可靠診斷。選擇抗生素應(yīng)兼顧革蘭陰性菌與厭氧菌。腹膜炎是肝移植后腹腔感染中較嚴(yán)重的并發(fā)癥，常伴發(fā)于腹腔膿腫、膽管炎或繼發(fā)于膽漏或內(nèi)臟破裂[46]。最常見(jiàn)病原菌為腸球菌屬和革蘭陰性桿菌，葡萄球菌屬和念珠菌屬亦非少見(jiàn)。治療包括適當(dāng)抗生素使用、膿腫引流及修補(bǔ)膽漏等。腹腔感染與多次移植手術(shù)、手術(shù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或手術(shù)吻合口破裂有關(guān)。改進(jìn)手術(shù)術(shù)式，同時(shí)提高肝移植術(shù)者自身的手術(shù)規(guī)范意識(shí)和手術(shù)技能是避免腹腔感染的有效方法。

3 預(yù)防肝移植感染的應(yīng)對(duì)措施

肝移植較其他移植手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)、技術(shù)難度相對(duì)更大，并且常發(fā)生嚴(yán)重的術(shù)中、術(shù)后出血。此外，肝移植受者接受手術(shù)前已發(fā)生肝功能衰竭，伴有營(yíng)養(yǎng)缺乏與嚴(yán)重的代謝異常。因此，肝移植后感染的發(fā)生率較其他實(shí)體器官移植后感染的發(fā)生率更高，且是目前肝移植后死亡的主要因素。不過(guò)，通過(guò)肝移植術(shù)式的革新、積極的護(hù)理、恰當(dāng)?shù)目垢腥局委?，能夠降低其死亡概率。肝移植術(shù)式的改進(jìn)減少了手術(shù)時(shí)間以及對(duì)肝內(nèi)膽管、血管的損傷，有效地降低了術(shù)中及術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)。肝移植耐受是近年來(lái)提出的新的預(yù)防肝移植感染的研究方向，旨在通過(guò)自體對(duì)肝移植物的耐受，減少對(duì)免疫抑制劑藥物的依賴?，F(xiàn)有的研究表明，這是未來(lái)可行的一種發(fā)展方向[47]。

3.1術(shù)前準(zhǔn)備及術(shù)后護(hù)理有研究指出，某些移植后感染可通過(guò)適當(dāng)?shù)牟呗灶A(yù)防，包括移植術(shù)前準(zhǔn)備以及術(shù)中術(shù)后的護(hù)理[48]。因?yàn)楦我浦埠竺庖咭种频拇嬖?，術(shù)前術(shù)后的準(zhǔn)備工作對(duì)降低移植后感染就顯得尤其重要。敗血癥及肺炎是肝移植的絕對(duì)禁忌證[49]。活體和死亡供體的感染篩查是必要的。圍手術(shù)期48 h內(nèi)使用抗生素是一種廣泛采用的預(yù)防細(xì)菌感染的方案。有研究表明預(yù)防性的抗生素治療可以降低手術(shù)創(chuàng)口感染率[50]。術(shù)前采用調(diào)整腸道菌群以及選擇性腸道凈化患者，其術(shù)后感染的發(fā)生率降低[51]。另一些研究中，選擇性腸道凈化、腸道菌群調(diào)整或粒細(xì)胞集落刺激因子使用，在減少手術(shù)部位感染及術(shù)后并發(fā)癥方面并未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)[52]。術(shù)后護(hù)理，如早期更換、移除不必要的中心靜脈導(dǎo)管，對(duì)降低血流感染具有一定必要性。

3.2手術(shù)技術(shù)手術(shù)技術(shù)的更新是擴(kuò)大肝移植的適應(yīng)證范圍、減少諸如術(shù)后感染等不良預(yù)后并提高肝移植受者生活方式的重要舉措。目前常用的肝移植手術(shù)方式包括原位經(jīng)典式肝移植、靜脈轉(zhuǎn)流原位經(jīng)典式肝移植、背馱式肝移植[53]。有研究表明，背馱式肝移植因?yàn)楸Ａ艋颊呦虑混o脈，使患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定，移植后的并發(fā)癥，包括術(shù)后感染，相對(duì)前2種手術(shù)方式概率更低[54]。此外，諸如無(wú)缺血肝移植[55]、異種肝移植[56]、脾窩異位輔助性肝移植[58]以及我國(guó)科學(xué)家近年實(shí)現(xiàn)的多米諾交叉輔助肝移植[58]等新式的移植技術(shù)，在提高移植成功率，減少免疫抑制藥物依賴從而降低術(shù)后感染等并發(fā)癥的研究中取得了良好的進(jìn)展。其進(jìn)一步應(yīng)用與推廣有待進(jìn)一步的臨床研究。

3.3肝移植耐受近年來(lái)有研究表明，肝移植患者的急性和慢性排斥反應(yīng)率均低于其他實(shí)體器官移植患者。在接受肝移植的死亡患者中，只有1.7%可歸因于排斥反應(yīng)[59]。因?yàn)楦蔚碾p血管供應(yīng)結(jié)構(gòu)、肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)以及Kupfer細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞等肝細(xì)胞群的存在，通過(guò)誘導(dǎo)耐受以降低肝移植患者對(duì)免疫抑制藥物的依賴是一種可行的預(yù)防術(shù)后感染的手段[60-63]。具體措施包括脾切除術(shù)、造血干細(xì)胞移植以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞富集產(chǎn)物移植[64-65]。肝移植耐受是目前尚未在臨床上大規(guī)模實(shí)施，減少肝移植受者免疫抑制副作用的新技術(shù)；但是現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)室研究支持肝移植患者對(duì)免疫抑制藥物脫依賴的有效性，因此不失為一種有待進(jìn)一步研究，并存在較好的研究前景的技術(shù)[66]。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

免疫抑制藥物的發(fā)展、手術(shù)術(shù)式的更新以及護(hù)理的進(jìn)步促進(jìn)了肝移植的推廣與發(fā)展，但肝移植術(shù)后并發(fā)的感染成為了新的影響手術(shù)成功率與移植生存率的問(wèn)題；而因?yàn)槊庖咭种扑幬锏拇嬖?，移植后感染是研究者不可忽視的一個(gè)重點(diǎn)。近年來(lái)，新的免疫抑制藥物研發(fā)、對(duì)腸道微環(huán)境以及肝耐受相關(guān)的系列研究均旨在降低肝移植患者對(duì)免疫抑制藥物的依賴，保證患者自身的免疫功能，從而達(dá)到降低肝移植后感染的發(fā)生率的效果。目前有一些研究成果，如上文中提及的抗體療法、肝耐受相關(guān)研究，以及多米諾交叉移植等新式移植技術(shù)，已經(jīng)切實(shí)地取得了一定的研究成果，但其后續(xù)的推廣以及大規(guī)模的臨床應(yīng)用，仍需要更多的研究跟進(jìn)。