苗麗麗，蔣士卿，翟怡然

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

腦瘤是原發(fā)或繼發(fā)于腦部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的一類疾病。據(jù)不完全統(tǒng)計，2020年全球新發(fā)腦瘤30余萬例，約占新發(fā)惡性腫瘤病例的1.6%[1]。據(jù)《2015年中國腦瘤發(fā)病與死亡分析》顯示，腦瘤居于我國惡性腫瘤發(fā)病譜的第9位，死亡譜的第8位。腦瘤可發(fā)于各年齡人群，其中以年老者居多，發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，且死亡率較高[2]。

腦瘤多因腦部腫瘤壓迫或侵及神經(jīng)系統(tǒng)而出現(xiàn)頭痛、復(fù)視甚至昏迷等癥狀，中醫(yī)將其歸屬于“頭痛”“眩暈”“虛勞”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腦瘤是先天或后天因素導(dǎo)致的正氣虧虛，腦失所養(yǎng)，使邪入而成疾[3]。腦瘤患者臨床常表現(xiàn)為頭痛、視物異常、聽力減退、惡心、嘔吐、發(fā)育遲緩、便秘、遺尿等腎、腸及其他臟腑功能失衡癥狀，并伴發(fā)認(rèn)知功能障礙、生長發(fā)育障礙、腸道菌群紊亂等問題[4-5]。近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可通過腦-腸軸影響腦瘤的發(fā)生發(fā)展[6]。以上研究提示我們，腦瘤和腸、腎相關(guān)。臨床實踐表明，中藥硫黃治療腎陽虛型腦瘤效果顯著[7]。本文擬基于腦-腸軸與腦瘤的關(guān)系，結(jié)合腦瘤的病因病機(jī)，通過現(xiàn)代相關(guān)醫(yī)學(xué)研究，探討硫黃治療腎陽虛型腦瘤的作用機(jī)理，旨在為治療腦瘤提供更豐富的中醫(yī)相關(guān)理論依據(jù)。

1 腸道菌群與腦瘤的發(fā)病機(jī)制

現(xiàn)代研究認(rèn)為，腸道與大腦通過迷走神經(jīng)與脊髓纖維等連接進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，形成腦-腸軸，影響機(jī)體生命活動[8]。腸道菌群是機(jī)體內(nèi)腸道微生物的主要組成部分，包括細(xì)菌、真菌、病毒等，是影響機(jī)體代謝和發(fā)育的關(guān)鍵因素，在免疫系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[9]。異常的菌群會導(dǎo)致機(jī)體穩(wěn)態(tài)失調(diào)，可通過免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌、迷走神經(jīng)以及短鏈脂肪酸等途徑改變體內(nèi)相關(guān)因子、激素，引起體內(nèi)應(yīng)激水平變化而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后[8]。腸道生物失調(diào)是細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)的一種失衡，會導(dǎo)致某些細(xì)菌的過度表現(xiàn)。腸道菌群的缺失可造成小膠質(zhì)細(xì)胞功能缺陷，菌群的定植會恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞的部分功能[10]。小膠質(zhì)細(xì)胞作為調(diào)節(jié)腦的免疫細(xì)胞而存在，在病原體的刺激下，激活T細(xì)胞并分泌促炎性因子，釋放IL4和IL13等抗炎因子，膠質(zhì)細(xì)胞激活狀態(tài)下不受調(diào)節(jié)的廣泛組織重塑進(jìn)行M1型極化和M2型極化可導(dǎo)致腦瘤的發(fā)生。腦膠質(zhì)瘤發(fā)生過程中，血腦屏障破壞，致使免疫細(xì)胞和膠質(zhì)瘤細(xì)胞之間形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的生長[6]。

研究表明，對比于健康對照組，腫瘤小鼠和神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者在厚壁菌門/擬桿菌的比率以及疣微菌門和阿克曼氏菌屬的增加方面表現(xiàn)出差異，提示神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)育可導(dǎo)致腸道失調(diào)[5]。作為可殺死腫瘤細(xì)胞的NK細(xì)胞在激活的條件下，可降低膠質(zhì)瘤的發(fā)病率[6]?？股刂委熌z質(zhì)瘤小鼠可能通過影響NK細(xì)胞的數(shù)量及抗腫瘤活性導(dǎo)致腫瘤體積顯著增加；中斷膠質(zhì)瘤小鼠抗生素治療后，小鼠腫瘤縮小、NK細(xì)胞亞群重新分布，表明腸道菌群對NK細(xì)胞群的形成以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤的抗腫瘤活性具有促進(jìn)作用[9]。20(S)-原人參二醇是由人參中的成分人參皂苷經(jīng)過胃腸道菌群作用產(chǎn)生的具有藥物療效的代謝物，可通過調(diào)節(jié)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞脂筏上致癌基因Akt上游的磷酸酯酶活性而抑制Akt的活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，表明藥物經(jīng)腸道菌群代謝后的產(chǎn)物具有抗腫瘤作用[11]。杜淑旭等[12]對化療后髓母細(xì)胞瘤患兒給予微生態(tài)制劑，發(fā)現(xiàn)其可顯著改善患兒胃腸道功能，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，減輕免疫炎性反應(yīng)，提高化療耐受性及生存質(zhì)量。腦瘤常因腫瘤血管擴(kuò)張、薄壁或腫瘤浸潤、壓迫使血管被拉伸、局部血流瘀滯導(dǎo)致卒中[13]。卒中發(fā)生后，腸道微生態(tài)紊亂，免疫系統(tǒng)受損，并作用于神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)功能損傷。藥物可通過腸道菌群調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺軸，減少炎癥介質(zhì)釋放，改善神經(jīng)功能缺損癥狀[14]。

2 腸道菌群與腎陽虛的相關(guān)性

腎主生長發(fā)育，對于維持體內(nèi)代謝平衡具有重要作用，與腸道菌群影響人體功能有類似作用。腸道菌群與腎內(nèi)精微同源于胎元，充養(yǎng)于后天，并介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，維系免疫功能運(yùn)行[15]。《景岳全書》載：“腎為胃關(guān)，開竅于二陰，所以二便之開閉，皆腎臟之所主，今腎中陽氣不足，則命門火衰而陰寒極盛之時，即令人洞泄不止也。”提示腎陽虛甚則導(dǎo)致腸道功能紊亂，發(fā)為泄瀉。丁維俊等[16]發(fā)現(xiàn)，腎陽虛患者的葡萄球菌、腸球菌及大腸桿菌等腸道需氧菌顯著增加，而雙歧桿菌與乳酸桿菌等有益菌明顯下降，霉菌及酵母菌等真菌總數(shù)明顯高于健康組，其中霉菌總數(shù)高的腎陽虛患者癥狀也較嚴(yán)重，表明腸道真菌總數(shù)和腎陽虛癥狀呈正相關(guān)。由此可見，腎陽虛證的作用機(jī)理會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。

3 中藥硫黃治療腦瘤

3.1 補(bǔ)腎生髓治腦瘤硫黃首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，以“硫磺”“石流黃”“土硫黃”等名稱記載于歷代著作。硫黃味酸，性熱不燥；歸腎、脾與大腸經(jīng)[17]。腦瘤病位在腦，與腎、腸等臟腑密切相關(guān)。脾腎陽虛，久病入絡(luò)則痰阻閉竅，發(fā)為瘤病[18]?！八韬２蛔?，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥?！闭f明腦部病變可表現(xiàn)為腎陽虛之象。腦瘤患者以頭痛居多，《靈樞·厥病》言：“真頭痛，頭痛甚，腦盡痛，手足寒至節(jié)，死不治?！币蝾^為諸陽之會，四肢為諸陽之本，若頭痛甚或遍及腦部、四肢寒涼者，則為元陽衰敗，陰邪直入髓海?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》曰：“腦為髓海，髓本精生，下通督脈，命火溫養(yǎng)，則髓益之?！薄渡褶r(nóng)本草經(jīng)百種錄》載：“石硫黃為中品，可堅筋骨，壯筋骨之陽氣；且益人身陰火之陽”。說明硫黃可溫煦腎陽以補(bǔ)命門之火，濡養(yǎng)髓海。《醫(yī)述》引《醫(yī)參》：“精不足者，補(bǔ)之以味，皆上行至腦，以為生化之源?！睆堝a純認(rèn)為，寒在骨，病深欲除根者，須服礦質(zhì)之藥奏效。以上為硫黃治療腦瘤提供了有力證據(jù)。腦瘤證型屬脾腎虧虛，陽偏虛患者可重溫補(bǔ)脾腎，補(bǔ)腎填精，患者后期體弱，正氣衰敗。腎為命門，為元?dú)庵?，具有藏元陰而寓真陽的功能。硫黃補(bǔ)腎助陽，可起到益氣扶正作用。孫桂芝[19]認(rèn)為，腦瘤因先后天失養(yǎng)致腎精無以生髓，外邪侵及髓海，人體氣血津液失調(diào)，積而成癌，臨床常用補(bǔ)腎填精益髓之法治療腦瘤。陳蓮等[20]應(yīng)用硫黃聯(lián)合四逆湯加味治療脾腎陽虛晚期腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)其可明顯改善患者體力狀態(tài)，促進(jìn)預(yù)后恢復(fù)。左慶選等[7]治療脾腎陽虛、痰瘀互結(jié)證型的腦瘤患者，給予生硫黃配健脾活血散結(jié)藥，發(fā)現(xiàn)其可以緩解患者病發(fā)癥狀，抑制腫瘤細(xì)胞生長。

3.2 上病下取治腦瘤補(bǔ)虛勿忘實，治實當(dāng)固虛?！侗静菥V目》記載：“硫黃秉純陽之精，賦大熱之性，能補(bǔ)命門真火不足，且其性雖熱而疏利大腸也”。謝學(xué)敏等[21]研究分析，腦瘤患者除頭暈、頭痛等腎不充腦導(dǎo)致的常見癥狀外，二便失司亦為常見并發(fā)癥。小腸泌別濁液，經(jīng)腎氣化形成尿液，下輸膀胱，排出體外。若腦失固攝、腎氣不化，則可表現(xiàn)為遺尿等腎陽虛之象。硫黃可發(fā)揮通便補(bǔ)陽之功效，在泄瀉、遺尿等治療中取得良好的臨床效果[22-23]。腦部腫瘤常造成瘤周水腫，形成顱內(nèi)高壓，引起嘔吐等，甚者導(dǎo)致腦疝而危及生命[24]。中醫(yī)認(rèn)為，腦瘤所致腦組織水腫因腎氣虛而失運(yùn)，水液留滯經(jīng)絡(luò)，滲于脈外形成。治療時可上病下取，兼治他臟，通腑瀉下，遂用硫黃補(bǔ)火助氣行水，降顱壓。高允旺教授[25]常用溫通陽氣之藥治療腦瘤，同時采用溫陽通便治法，在降顱壓、化瘀血、散寒結(jié)方面取得良好效果。臟腑通達(dá)，上下通暢，才能促使機(jī)體實現(xiàn)平衡。

4 中藥硫黃對腦-腸軸的影響

硫黃含有人體必需的鈣、鐵、鋅、硒等多種微量元素。這些微量元素共同參與機(jī)體內(nèi)多種酶及蛋白的組成，維持機(jī)體代謝[26]。鐵穩(wěn)態(tài)可維持細(xì)胞能量代謝及腸道免疫，并對腸道菌群多樣性產(chǎn)生影響[27]。鐵元素的適量攝入，可以促進(jìn)腸道乳酸菌的生成，維持腸道結(jié)構(gòu)平衡[28]。鋅源的補(bǔ)充未對腸道菌群多樣性產(chǎn)生顯著影響，但可增加腸道乳酸菌屬、糞桿菌屬的相對豐度，降低有害菌的相對豐度[29]。硫黃進(jìn)入體內(nèi)，在腸道由腸道硫酸鹽還原細(xì)菌(sulfate-reducing bacteria，SRB)參與生成外源性硫化氫(H2S)等[30]。作為腸道菌群的代謝產(chǎn)物，H2S可顯著抑制神經(jīng)元活性氧水平升高，起到抗氧化應(yīng)激、保護(hù)神經(jīng)元的作用，這可能和降低p-ERK1/2的表達(dá)量相關(guān)[31]。JAK2/STAT3信號通路參與腦瘤的發(fā)展，H2S可通過調(diào)控JAK2/STAT3信號通路抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的M1型極化，減少促炎細(xì)胞因子的發(fā)生，減弱細(xì)胞遷移和增殖能力[32-33]。在C6膠質(zhì)瘤中，H2S可作用于p38MAPK信號通路，上調(diào)Bax和Caspase-3蛋白表達(dá)，下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長[34]。李戰(zhàn)永[35]發(fā)現(xiàn)，H2S可改善腦缺血大鼠的空間認(rèn)知障礙，這種功能作用與H2S促進(jìn)腦缺血大鼠海馬CAI區(qū)GAP-43的表達(dá)相關(guān)。同時，H2S因較高的脂溶性，可自由通過血腦屏障調(diào)節(jié)大腦，起到抑制血腦屏障破壞，減輕腦水腫的作用[36](見表1)。以上研究為我們進(jìn)一步探索硫黃以腸道菌群作為靶點(diǎn)治療腦瘤提供依據(jù)。

表1 硫黃對腦-腸軸的影響

5 小結(jié)與展望

腦瘤因發(fā)病部位及腫瘤的不斷增大，腦部功能區(qū)被腫瘤細(xì)胞侵占而喪失語言、運(yùn)動、視覺等正常功能，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療腦瘤以手術(shù)治療及放化療為主，但因腦瘤發(fā)病部位差別及較強(qiáng)的侵襲性，手術(shù)治療預(yù)后并不理想，術(shù)后疾病復(fù)發(fā)率高，且放化療常引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。雖然近幾年免疫靶向治療不斷發(fā)展，但將其應(yīng)用于腦瘤也常有局限性[37]。近年來，中醫(yī)藥在治療腦瘤方面取得了一定的發(fā)展，中醫(yī)腫瘤復(fù)方制劑的研發(fā)應(yīng)用，可顯著地改善患者生存質(zhì)量、減輕放化療后的不良反應(yīng)，延緩并防治術(shù)后復(fù)發(fā)，延長患者生存時間[38]。

硫黃應(yīng)用歷史悠久，《本草綱目》記載：(硫黃)主治堅筋骨，壯陽道，補(bǔ)筋骨勞損，益氣力，老人風(fēng)秘，并宜煉服等。硫黃應(yīng)用雖然久遠(yuǎn)，但亦需慎用?！吨袊幍洹份d：硫黃是礦物來源的毒性物質(zhì)?！侗静菅芰x》言：“(硫黃)中病當(dāng)便已，不可盡劑?！碧岢隽螯S不宜多服、久服。

中醫(yī)治療腦瘤多從腎虛出發(fā)進(jìn)行研究，腸道功能狀態(tài)可在某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中發(fā)揮作用，這為我們探索硫黃改善腎臟狀態(tài)、腸道失衡功能，從而起到抗腫瘤作用，并進(jìn)一步改善腦瘤引起的神經(jīng)及認(rèn)知損傷功能提供了臨床理論基礎(chǔ)。目前仍缺乏中藥硫黃治療腦瘤的實驗基礎(chǔ)研究、臨床試驗觀察及相關(guān)分子作用機(jī)制研究。未來有待于更多醫(yī)者深入探究硫黃藥理方面的作用機(jī)制，為進(jìn)一步將其應(yīng)用于臨床的腦瘤治療提供醫(yī)學(xué)理論依據(jù)。