胡珂，左賦興，孔建新，萬經(jīng)海

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100021

肺癌腦轉(zhuǎn)移是常見的腦轉(zhuǎn)移瘤，其中中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤并不少見。中央?yún)^(qū)是重要的功能區(qū)，傳統(tǒng)觀念認為手術(shù)時易損傷中央?yún)^(qū)，加重神經(jīng)功能障礙，中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤推薦放療，不建議手術(shù)治療[1-2]，關(guān)于中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)研究也較少[3-10]。近年來隨著多模態(tài)影像神經(jīng)導航技術(shù)的發(fā)展，使中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)治療成為可能。肺腺癌是肺癌中常見的病理類型，本研究首次總結(jié)中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院收治的肺腺癌中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料和治療結(jié)果，并對其手術(shù)治療策略進行探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年12月至2019年12月中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科收治的肺腺癌中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤患者的病歷資料。納入標準：經(jīng)病理檢查證實為肺腺癌中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移；具有頭痛、乏力等臨床癥狀。排除標準：顱外腫瘤病灶控制不佳；合并嚴重內(nèi)科疾病，包括心臟、肺或腎臟功能不全等。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入23例患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

記錄患者的臨床資料、手術(shù)結(jié)果、術(shù)后綜合治療方法及隨訪結(jié)果。

1.3 隨訪

所有患者術(shù)后均通過電話、門診復查等方式隨訪，隨訪內(nèi)容包括術(shù)后治療方案、是否復發(fā)、后續(xù)治療情況、死亡時間和死因等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SAS 9.4軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)表示，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

共納入23例患者，其中男12例，女11例；年齡42～78歲，平均60歲。其中9例患者首先發(fā)現(xiàn)肺癌，并已進行肺癌治療；14例患者首發(fā)癥狀由腦部病變引起，進一步檢查發(fā)現(xiàn)肺癌。臨床表現(xiàn)為一側(cè)肢體乏力19例，頭痛、頭暈、惡心9例，淺感覺減弱、麻木7例，失語或言語不利5例，癲癇4例，聽力、嗅覺下降1例。所有患者術(shù)前均行頭顱CT和MRI檢查，其中顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤6例，顱內(nèi)單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤17例。行傳導束成像明確腫瘤與傳導束的關(guān)系，行電生理監(jiān)測判斷中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤的位置。影像學檢查顯示腫瘤多為類圓形，T1呈低信號，T2呈高信號，周圍大片水腫，增強掃描為不均勻強化。腫瘤最大徑為1～6 cm，平均3.35 cm。

2.2 手術(shù)結(jié)果

23例患者均行開顱中央?yún)^(qū)腫瘤切除術(shù)，其中22例患者位于中央?yún)^(qū)的轉(zhuǎn)移瘤全切除，1例部分切除。手術(shù)入路包括中央溝入路、對側(cè)縱裂經(jīng)大腦鐮入路等，在多模態(tài)影像的指導下準確定位腫瘤、中央?yún)^(qū)、傳導束，并尋找供瘤動脈，切斷供瘤動脈后，沿瘤周水腫帶螺旋形游離切除腫瘤。手術(shù)病理：3例為低分化腺癌，2例為中-低分化腺癌，其余為腺癌，無分化程度。術(shù)后1例患者出現(xiàn)術(shù)區(qū)硬膜外血腫，予保守治療，后出現(xiàn)切口壞死裂開，行切口清創(chuàng)加骨瓣去除術(shù)。1例患者因術(shù)區(qū)包裹性積液進行保守治療。1例患者出現(xiàn)貧血、低白蛋白血癥。

2.3 術(shù)后綜合治療方法

術(shù)后經(jīng)放療科、腫瘤內(nèi)科、病理科等多學科會診討論后續(xù)治療方案。放療主要為伽馬刀治療及全腦放療，化療藥物包括培美曲塞、卡鉑、順鉑、奈達鉑、吉西他濱、替莫唑胺等，靶向藥物和免疫治療藥物包括貝伐珠單抗、?？颂婺帷⒖诉蛱婺?、吉非替尼、奧希替尼、波奇替尼、帕博利珠單抗等。

2.4 隨訪結(jié)果

術(shù)后隨訪0～51.4個月，死亡12例，中位總生存期為30.3個月，中位無進展生存期為22.0個月（圖1、圖2）。術(shù)后復查頭顱MRI提示腫瘤切除滿意（圖3）。術(shù)后1周患者肌力好轉(zhuǎn)11例，肌力無明顯變化7例，肌力輕度下降5例（2例患者肌力由4級下降至2級，2例患者肌力由5級下降至4級，1例患者肌力由4級下降至3級）；術(shù)后1個月5例肌力輕度下降的患者中3例肌力恢復至5級，即術(shù)后1個月僅有2例患者肌力下降，肌力好轉(zhuǎn)14例，肌力無變化7例，后面肌力保持穩(wěn)定。

圖1 肺腺癌中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤患者的總生存曲線

圖2 肺腺癌中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤患者的無進展生存曲線

圖3 手術(shù)前后肺腺癌中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤患者的頭顱MRI

3 討論

中央?yún)^(qū)分為中央前回、中央后回和中央旁小葉，是重要的運動感覺中樞，本研究中，肺腺癌中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床表現(xiàn)包括一側(cè)肢體乏力（83%）、麻木（30%），乏力、麻木的發(fā)生率很高。隨著臨床技術(shù)的逐漸發(fā)展，中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤患者的生存時間越來越長，但中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤對生活質(zhì)量有較大的影響。中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤是否需要手術(shù)存在爭議，傳統(tǒng)觀念認為腫瘤轉(zhuǎn)移至中央?yún)^(qū)不建議手術(shù)，應(yīng)該直接行伽馬刀或局部放療等治療[1-2]，但放療的劑量一般較大，難以避免損傷正常的皮層靜脈，尤其是中央溝靜脈，從而影響血液回流，易誘發(fā)癲癇、加重無力等。

本研究主張多數(shù)情況下中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤需要手術(shù)，原因如下：①顯微鏡可將手術(shù)視野明顯放大，所有血管均可直視，通過仔細操作一般可避免損傷血管。②中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤多為膨脹性生長，推開傳導束，圍繞瘤周水腫帶、避開傳導束來游離和切除腫瘤對整體功能的影響小。手術(shù)可以快速減瘤，從而減輕壓迫、水腫和占位效應(yīng)，能夠更好地保護神經(jīng)功能[11]。③中央?yún)^(qū)腫瘤位置一般比較表淺，容易全切。④研究表明，53%的腦轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)腫瘤相比存在基因變異，其組織學特征和分子表型與原發(fā)腫瘤可能有諸多不同[12]，這就需要通過手術(shù)取得腦部標本，進行病理檢查及基因檢測，為后續(xù)治療提供依據(jù)。⑤術(shù)后再行放療，劑量往往不需較大，從而減少對血管及正常組織的損傷。本研究的23例患者術(shù)后1周僅有5例肌力輕度下降，考慮可能與一過性腦水腫有關(guān)，術(shù)后1個月肌力好轉(zhuǎn)14例，考慮是由于腫瘤減壓、水腫緩解，肌力無明顯變化7例，肌力下降僅2例，進一步表明手術(shù)對神經(jīng)功能的保護作用較好。鑒于以上原因，本研究認為中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)指征可適當放寬：①具有相應(yīng)中央?yún)^(qū)受損的癥狀；②中央?yún)^(qū)腫瘤或原發(fā)腫瘤無病理診斷；③原發(fā)腫瘤無靶向藥物，尤其是原發(fā)腫瘤與中央?yún)^(qū)腫瘤間隔時間較長時；④顱內(nèi)外病灶控制良好。

中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)在多模態(tài)影像指導下設(shè)計手術(shù)入路，運用術(shù)前傳導束成像、術(shù)中超聲、電生理監(jiān)測、導航、虛擬現(xiàn)實技術(shù)甚至術(shù)中喚醒技術(shù)等準確定位腫瘤、傳導束及中央溝的位置，最大程度地減少對正常組織結(jié)構(gòu)的損傷[13-14]。手術(shù)入路包括腦溝入路、對側(cè)縱裂經(jīng)大腦鐮入路等。腦溝入路是利用大腦的自然縫隙，最大限度地減少皮層損傷。當腫瘤靠近大腦鐮的深面時，可選取側(cè)臥位，利用大腦的重力，自然下垂，從對側(cè)經(jīng)大腦鐮切除腫瘤，減少牽拉和損傷。若腫瘤不大，盡量整塊切除腫瘤，避免腫瘤細胞播散；若腫瘤較大，可先瘤內(nèi)減壓，待體積減小后再沿瘤周分離切除。應(yīng)注意仔細操作，辨別供瘤血管，避免損傷中央溝靜脈、引流靜脈或其他正常血管，這對神經(jīng)功能的保護尤其重要。

術(shù)后建議瘤床行局部放療或伽馬刀治療[15-16]，根據(jù)病理檢查及基因檢測結(jié)果，考慮行化療、靶向治療或免疫治療[17-21]。本研究中，患者的中位總生存期為30.3個月，高于Sanmillan等[4]研究的24.4個月，提示綜合治療的療效較好。

綜上所述，肺腺癌中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤可開展手術(shù)切除為主的綜合治療。運用多模態(tài)影像神經(jīng)導航等技術(shù)有利于保護重要神經(jīng)功能，多學科綜合治療有利于改善肺腺癌中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移瘤預后。然而本研究中患者例數(shù)較少，統(tǒng)計結(jié)果可能有所偏倚，有待以后更大規(guī)模的研究。