楊 芳 陳 碧 朱潔晨 朱述陽

支氣管哮喘(bronchial asthma, BA) 是最常見的慢性呼吸道疾病之一,以反復發(fā)作的胸悶、氣短、咳嗽為主要臨床表現(xiàn)[1]。截至2017年，全球哮喘患者高達2.727億，其中哮喘急性加重人口達4312萬人[2]。哮喘急性加重不僅嚴重影響患者的生活質量及壽命，而且給國家衛(wèi)生服務系統(tǒng)帶來了沉重的經濟負擔,因此尋找合適的炎癥標志物以預測哮喘嚴重程度有利于識別重度哮喘，及時做出相應治療，從而降低死亡風險，減輕醫(yī)療負擔。目前與哮喘嚴重程度、治療反應及預后相關的生物學標志物主要有肺功能、呼出氣一氧化氮(fractional concentration of exhaled nitric oxide, FeNO)、嗜酸粒細胞計數(shù)、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、骨膜蛋白(periostin)等，上述檢查方法各有利弊。而NLR、AGR是一種新興的炎性標志物，具有簡單、經濟、易獲得等特點，與機體慢性炎癥及免疫狀態(tài)密切相關。研究表明，中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophic-lymphocyte ratio,NLR)、白蛋白與球蛋白比值(albumin-globulin ratio,AGR)在評估感染嚴重程度及判斷疾病預后方面意義重大[3, 4]，然而NLR、AGR水平在支氣管哮喘病情評估中的作用機制尚不十分明確。本研究旨在探討NLR、AGR與急性哮喘重度發(fā)作間的關系，明確NLR、AGR是否可以預測哮喘嚴重程度，從而指導后續(xù)臨床診療工作。

對象與方法

1.研究對象：回顧性分析2019年9月～2021年1月在徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院就診的哮喘患者211例，根據哮喘急性發(fā)作病情嚴重程度分級，將其分為輕度、中度和重度組，分別有65、98和48例。納入標準：①符合《支氣管哮喘防治指南(2020年版)》的哮喘急性發(fā)作期診斷標準;②臨床資料完整。排除標準：①合并其他呼吸系統(tǒng)疾病，如慢性阻塞性肺疾病、肺炎、支氣管擴張、肺結核、肺栓塞、肺纖維化等；②近1個月有口服或靜脈滴注激素、抗生素病史;③存在其他合并癥，如胃食管反流、心功能不全、肝功能不全、腎功能不全、惡性腫瘤等。本研究通過筆者醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審批(倫理審批號：XYFY 2022-KL083-01)。

2.研究方法：收集所有研究對象的一般臨床資料，如姓名、住院號、身高、體重、年齡、性別等。所有入選對象于次日7:00～8:00時空腹采血，于徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院檢驗科進行血常規(guī)及生化檢查，記錄 Neu、Lym、ALB、GLB值，并根據公式計算NLR、AGR。

3.統(tǒng)計學方法:應用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布及方差齊性，采用單因素方差分析，否則采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)評估NLR、AGR在重度哮喘中的預測價值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.各組一般臨床資料的比較:對3組患者的一般臨床資料(性別、年齡、體重指數(shù))進行單因素方差分析和χ2檢驗，結果發(fā)現(xiàn)3組患者的一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05，表1)。

表1 各組一般臨床資料的比較

2.各組炎性指標的比較:對3組患者的炎性指標進行非參數(shù)檢驗，結果發(fā)現(xiàn)在急性哮喘重度發(fā)作患者中，Neu、NLR、GLB顯著升高，而Lym、ALB、AGR顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中Lym、ALB在輕度及中度組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表2)。

表2 各組炎性指標的比較[M(Q1,Q3) ]

3.各指標對急性哮喘重度發(fā)作的預測價值：各指標預測急性哮喘重度發(fā)作的曲線下面積、最佳臨界值及其敏感度、特異性詳見表3。NLR預測急性哮喘重度發(fā)作的曲線下面積為0.757，診斷臨界值為4.715，敏感度為60.4%，特異性為84.0%。AGR預測急性哮喘重度發(fā)作的曲線下面積為0.748，診斷的臨界值為1.565，敏感度為62.0%，特異性為79.2%。Neu、GLB、NLR越大(圖1)，Lym、ALB、AGR越小(圖2)，哮喘急性發(fā)作期病情就越重。

表3 各指標對哮喘急性發(fā)作期重度組的效果評價

圖1 外周血Neu、GLB、NLR評估急性哮喘重度發(fā)作的ROC曲線

圖2 外周血Lym、ALB、AGR評估急性哮喘重度發(fā)作的ROC曲線

討 論

支氣管哮喘在臨床表現(xiàn)、氣道炎癥及氣道重塑的類型和強度上表現(xiàn)出巨大的異質性，根據炎癥類型可將哮喘大致分為嗜酸性粒細胞型、中性粒粒細胞型、寡細胞型及混合粒細胞型炎癥。近年來，一些炎癥性標志物，如FeNO、痰嗜酸性粒細胞計數(shù)、IgE等被提出用來反映支氣管哮喘病情嚴重程度。其中FeNO及嗜酸性粒細胞均屬于氣道嗜酸性標志物，F(xiàn)eNO主要反應Th2通路的氣道炎癥水平，有助于哮喘診斷。研究指出，哮喘患者的平均FeNO值顯著高于非哮喘患者，兩組之間比較，差異有統(tǒng)計學意義[5]；且FeNO可以用于指導激素治療反應，但其值易受測量技術、鼻腔污染、吸煙、抗生素影響，且需要患者一定的配合度，實施較困難[6]。痰嗜酸性粒細胞計數(shù)與病情嚴重程度及激素治療反應有關，在嗜酸性水平較高的患者中，激素治療反應較好，但誘導痰細胞學檢查操作復雜，對標本狀態(tài)有一定要求，合格的痰液標本較少，從而影響其分析結果[7,8]。而NLR、AGR作為簡單、經濟、易獲得的炎癥參數(shù)，不僅可以作為多種實體腫瘤的獨立預后因子，而且與多種慢性炎癥性疾病的嚴重程度相關[9～12]。本研究結果示，NLR、AGR作為非特異性炎性指標，與哮喘急性發(fā)作期病情嚴重程度有關，對支氣管哮喘的病情評估有重要價值。

本研究探討了NLR、AGR在急性哮喘重度發(fā)作中的預測價值，最終發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作重度組中Neu、GLB、NLR顯著高于中度組及輕度組，而Lym、ALB、AGR顯著低于中度組及輕度組。通過ROC曲線下分析比較，NLR、AGR在預測急性哮喘重度發(fā)作中有較大的應用價值(P<0.05)。

中性粒細胞作為先天免疫系統(tǒng)的主要組成部分，不僅參與機體急性炎癥過程，而且與慢性炎癥、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等密切相關。研究顯示，中性粒細胞可通過中性粒細胞外陷阱的作用，吸引樹突狀細胞向肺部聚集，從而加重2型炎性反應，導致哮喘的急性加重[13]。淋巴細胞作為適應性免疫的主要參與者，在哮喘發(fā)病中起重要作用。在過敏原的刺激下，Th2細胞通過產生大量2型炎性細胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13等，進一步激活嗜酸性粒細胞、B淋巴細胞等，從而導致黏液分泌增加，氣道平滑肌收縮，促進哮喘的急性加重[14]。NLR反映了先天免疫及適應性免疫之間的動態(tài)關系，與多種疾病的篩查、嚴重程度及預后相關。在哮喘中，Dorgu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘組患兒與對照組患兒間的NLR水平比較，差異有統(tǒng)計學意義，NLR可用于評估哮喘患兒的全身炎癥狀況。研究指出，病毒感染、過敏原、塵螨常常會引起支氣管哮喘急性發(fā)作， NLR越高，一秒鐘呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)越低，兩者呈負相關，且NLR是哮喘急性發(fā)作的獨立危險因素[16]。本研究結果隨病情嚴重程度逐漸加重，NLR逐漸升高與其一致。

白蛋白作為血漿蛋白的主要組成部分，不僅能夠維持血漿膠體滲透壓，而且參與了清除自由基、抗炎、抗氧化過程，其值高低不僅反映機體的營養(yǎng)狀態(tài)，而且與肝臟疾病、腎臟疾病、感染嚴重程度及腫瘤預后密切相關。研究指出，白蛋白作為急性相反應蛋白，是敗血癥患者的死亡危險因素之一，在敗血癥患者中，動態(tài)監(jiān)測其變化，發(fā)現(xiàn)幸存者的白蛋白水平顯著高于非幸存者[17]。而球蛋白由免疫球蛋白、補體、C反應蛋白、白三烯、腫瘤壞死因子等多種蛋白組成，與機體免疫功能密切相關。其中免疫球蛋白、CRP、腫瘤壞死因子在哮喘急性加重時均有不同程度的升高。AGR兼顧白蛋白、球蛋白水平，反映機體的營養(yǎng)及炎性反應程度，可作為腫瘤及其他許多疾病的預后標志物，如肺癌、鼻咽癌、結腸癌、慢性腎臟病、心力衰竭等[18～22]。Qin等[11]研究發(fā)現(xiàn)，AGR可用于慢性阻塞性肺疾病的病情嚴重程度評估,在慢性阻塞性肺疾病患者中，AGR水平顯著低于正常對照組，且GOLD分級越高，AGR水平越低。本研究發(fā)現(xiàn)，隨哮喘病情加重，AGR逐漸降低，與其研究結果一致。

綜上所述，外周血NLR、AGR作為簡單、經濟、易獲得的炎性標志物，對支氣管哮喘的病情嚴重程度評估有一定的指導意義，具有重要的臨床價值。