洪旭偉, 藍(lán)開健, 池澤湃, 吳維楚, 劉國(guó)元

汕頭市中心醫(yī)院泌尿外科(廣東汕頭 515031)

尿源性膿毒血癥是由泌尿系統(tǒng)或男性生殖器官感染引起的膿毒血癥，是泌尿外科常見的危急重癥之一，該病起病急驟、進(jìn)展迅速、病情兇險(xiǎn)，若未能早期診斷，及時(shí)治療，會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為膿毒性休克，出現(xiàn)多器官功能障礙，進(jìn)而威脅生命，病死率較高[1-2]。上尿路梗阻是尿源性膿毒血癥的重要發(fā)病原因，其中最常見的病因是上尿路結(jié)石(upper urinary tract calculi，UUTC)[3]。而糖尿病(diabetes mellitus，DM)作為一種常見的基礎(chǔ)疾病，其發(fā)病率日益升高，據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟最新統(tǒng)計(jì)，全球DM患病率已達(dá)9.3%[4]。DM會(huì)造成機(jī)體系統(tǒng)性損傷，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能下降，易并發(fā)嚴(yán)重感染[5]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)經(jīng)皮腎鏡、輸尿管鏡碎石取石術(shù)等術(shù)后發(fā)生膿毒血癥的關(guān)注較多，并探討了相關(guān)術(shù)前危險(xiǎn)因素，多個(gè)研究表明，術(shù)前合并DM的患者術(shù)后發(fā)生尿源性膿毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[6-8]。在臨床實(shí)踐中，我們發(fā)現(xiàn)許多UUTC合并DM患者在入院前或入院時(shí)即合并尿源性膿毒血癥，并且其發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)。然而，目前針對(duì)結(jié)石梗阻所致尿源性膿毒血癥的臨床研究較少。盡管現(xiàn)代醫(yī)療在重癥監(jiān)護(hù)方面不斷取得進(jìn)展，但膿毒血癥患者的住院病死率仍然較高，給全球公共衛(wèi)生事業(yè)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)和巨大的挑戰(zhàn)[9]。本研究通過分析UUTC合并DM患者發(fā)生尿源性膿毒血癥的危險(xiǎn)因素，旨在早期識(shí)別有發(fā)展為尿源性膿毒血癥的高?；颊?，并實(shí)施積極有效的干預(yù)措施，為減少并發(fā)癥，改善患者預(yù)后做出努力。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2016年1月至2020年1月收治的UUTC合并DM患者的臨床資料。

入選標(biāo)準(zhǔn)為:(1)影像學(xué)結(jié)果，如泌尿系統(tǒng)超聲、靜脈泌尿系造影或腹部CT提示存在UUTC；(2)有明確DM史；(3)有完整的病史、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)為:(1)年齡<14歲的患者或孕婦；(2)診斷為雙側(cè)UUTC的患者；(3)血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤或者使用免疫調(diào)節(jié)藥物治療的患者；(4)有其他原發(fā)感染部位，如肺部感染、腹腔感染等；(5)病史、實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)資料不完整的患者。

根據(jù)以上納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入病例248例。本研究獲得汕頭市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過[審批號(hào)：2019-科研(070)號(hào)]。

1.2 病例分組與資料收集 參照《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018版)》對(duì)尿源性膿毒血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將所有入選患者進(jìn)行分組。研究組為入院前或入院時(shí)即合并尿源性膿毒血癥的UUTC合并DM住院患者，共97例；對(duì)照組為同期無合并尿源性膿毒血癥的UUTC合并DM住院患者，共151例。

設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化的病例收集表格來收集病例資料。主要包括以下信息:(1)一般信息：性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)。(2)病史:體溫、腰腹痛、血尿、尿路刺激癥狀、高血壓、糖尿病、慢性心、肺、肝、腎疾病史。(3)尿液檢查資料：包括尿白細(xì)胞(urine leukocytes, U-LEU)、尿亞硝酸鹽(urine nitrite, U-NIT)、尿紅細(xì)胞(urine erythrocytes, U-ERY)、尿葡萄糖(urine glucose, U-GLU)等。(4)影像學(xué)檢查資料：包括結(jié)石的側(cè)別、位置、最大徑以及腎積水程度。

1.3 研究方法 所有入選患者均在入院前或入院時(shí)已完善泌尿系超聲，或靜脈泌尿系造影，或腹部CT檢查，以及尿常規(guī)檢查。并于入院24 h內(nèi)按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程抽血，檢測(cè)項(xiàng)目涵蓋血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能。入院24 h內(nèi)評(píng)估患者病情，進(jìn)行序貫器官衰竭評(píng)分(Sequential Organ Failure Assessment, SOFA)，確定患者是否合并膿毒血癥或膿毒性休克。比較研究組(合并尿源性膿毒血癥)和對(duì)照組(無合并尿源性膿毒血癥)在性別、年齡、來診時(shí)癥狀(包括發(fā)熱、腰腹疼痛、肉眼血尿、尿路刺激征)、高血壓病史、泌尿系結(jié)石治療史、尿常規(guī)(包括U-LEU、U-NIT、 U-ERY、U-GLU)以及影像學(xué)檢查(包括結(jié)石側(cè)別、梗阻位置、結(jié)石最大徑、腎積水程度)的差異。進(jìn)一步進(jìn)行單因素及多因素logistic回歸分析相關(guān)因素與尿源性膿毒血癥的相關(guān)性，探討UUTC合并DM患者發(fā)生尿源性膿毒血癥的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征 本研究共納入248例患者，其中研究組97例，對(duì)照組151例。與對(duì)照組相比，研究組中女性患者所占比例較大，平均年齡較大，來診時(shí)存在發(fā)熱、腰腹疼痛及尿路刺激征患者所占比例較大(P<0.05)。此外，兩組在U-LEU、U-NIT、U-GLU及腎積水程度均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組在高血壓病史、尿路結(jié)石治療史、肉眼血尿癥狀、U-ERY、結(jié)石側(cè)別、梗阻位置及結(jié)石最大徑的臨床特征均無明顯差異(P>0.05)。見表1。

2.2 UUTC合并DM并發(fā)尿源性膿毒血癥的單因素分析 對(duì)表1所列的16個(gè)因素進(jìn)行單因素logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)性別、年齡、發(fā)熱、腰腹疼痛、尿路刺激征、U-LEU、U-NIT、U-GLU以及腎積水程度與上尿路結(jié)石合并糖尿病患者發(fā)生尿源性膿毒血癥有關(guān)。見表2。

表1 研究組與對(duì)照組臨床特征對(duì)比 例(%)

表2 UUTC合并DM并發(fā)尿源性膿毒血癥單因素logistic分析

2.3 UUTC合并DM并發(fā)尿源性膿毒血癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素 對(duì)單因素分析結(jié)果中9個(gè)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析表明，女性、年齡增長(zhǎng)、發(fā)熱、U-LEU、U-GLU(2+、3+)以及重度腎積水程度可作為UUTC合并DM患者發(fā)生尿源性膿毒血癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。見表3。

表3 UUTC合并DM并發(fā)尿源性膿毒血癥多因素logistic分析

3 討論

尿源性膿毒血癥病情兇險(xiǎn)，如不及時(shí)診治預(yù)后極差。據(jù)統(tǒng)計(jì)，尿源性膿毒血癥發(fā)病率約(280～980)萬例/年，病死率高達(dá)160萬例/年，一旦出現(xiàn)低血壓后病死率將增加約7.6%，迅速識(shí)別尿源性膿毒血癥并提供及時(shí)有效的治療至關(guān)重要[10-11]。2017版歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)指南更新了對(duì)尿源性膿毒血癥的定義，指出尿源性膿毒血癥是由于宿主對(duì)源于泌尿系統(tǒng)或男性生殖器官的感染反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙。新定義突出強(qiáng)調(diào)了尿源性膿毒血癥比非復(fù)雜性感染嚴(yán)重，而且存在易危及生命的器官功能障礙，提示及時(shí)診斷及干預(yù)的必要性[12]。UUTC合并DM患者，一方面因存在結(jié)石梗阻，容易繼發(fā)感染，另一方面，因合并糖尿病，對(duì)各種感染的易感性增加，是尿源性膿毒血癥的高發(fā)人群。盡早識(shí)別UUTC合并DM患者發(fā)生尿源性膿毒血癥的高危因素，并實(shí)施積極有效的干預(yù)措施，已成為許多醫(yī)院的重點(diǎn)工作，并為世界衛(wèi)生組織所認(rèn)同[12-13]。

多項(xiàng)研究表明DM是經(jīng)內(nèi)窺鏡碎石取石術(shù)后發(fā)生尿源性膿毒血癥的危險(xiǎn)因素[6, 8]， 但鮮有研究探討UUTC合并DM患者發(fā)生尿源性膿毒血癥的危險(xiǎn)因素。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)性別、年齡、發(fā)熱、U-LEU、U-GLU(2+、3+)以及重度腎積水程度可作為UUTC合并DM患者發(fā)生尿源性膿毒血癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。本研究提示女性患者發(fā)生尿源性膿毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)約為男性的2.2倍。在此之前，也有部分研究認(rèn)為女性是輸尿管結(jié)石或內(nèi)窺鏡碎石術(shù)后發(fā)生尿源性膿毒血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8, 14]，但是，一些研究經(jīng)過校正其他因素后，認(rèn)為性別與尿源性膿毒血癥發(fā)病并不獨(dú)立相關(guān)[6]。Kumar等[15]研究提示會(huì)陰部衛(wèi)生情況不良、絕經(jīng)后雌激素缺乏、萎縮性陰道炎、子宮膀胱脫垂和使用陰道托等可能是老年女性易發(fā)生尿路感染并進(jìn)展為尿源性膿毒血癥的原因。本研究也發(fā)現(xiàn)隨著患者年齡增大，其發(fā)生尿源性膿毒血癥風(fēng)險(xiǎn)升高。隨著年齡的增大，往往伴有各個(gè)器官或系統(tǒng)功能的減退，如肝腎功能異常、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)缺陷等，患者器官、系統(tǒng)代償能力減弱，導(dǎo)致整體身體機(jī)能下降，合并糖尿病的患者更容易感染。一旦出現(xiàn)上尿路梗阻易繼發(fā)感染，并進(jìn)展出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)，甚至膿毒血癥[16-17]。本研究提示UUTC合并DM患者來診時(shí)存在發(fā)熱也是其存在尿源性膿毒血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。體溫升高是全身炎癥反應(yīng)的一個(gè)主要癥狀，也是最容易偵測(cè)到的體征。發(fā)熱是機(jī)體對(duì)內(nèi)源性和(或)外源性致熱原的反應(yīng)，最常見的外源性致熱原是革蘭陰性菌產(chǎn)生的脂多糖內(nèi)毒素[18]。Bhavani等[19]研究報(bào)道確診的膿毒癥患者多有發(fā)熱癥狀，但也有10%～29%的患者體溫存在過低，這部分患者往往病情嚴(yán)重評(píng)分更高，病死率更高。

與先前研究一致，尿白細(xì)胞也被再次證實(shí)為UUTC并發(fā)尿源性膿毒血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14, 20]。有學(xué)者認(rèn)為，尿細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)尿源性膿毒血癥[6-7]。本研究之所以未納入尿細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果作為預(yù)測(cè)因素，主要考慮到尿細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果存在滯后性，在絕大部分醫(yī)院，尿細(xì)菌培養(yǎng)往往需要2～3 d甚至更長(zhǎng)時(shí)間才能出結(jié)果。而本研究的目的是早期預(yù)測(cè)尿源性膿毒血癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尿白細(xì)胞往往提示尿路存在化膿性炎癥，最常見的為細(xì)菌感染[21]。在DM患者中，尿葡萄糖陽(yáng)性的原因包括血糖升高和腎糖閾值降低。一方面，血糖過高導(dǎo)致腎小管不能吸收過多的葡萄糖，葡萄糖隨尿液排出；另一方面，DM引起腎小管吸收葡萄糖的能力下降，尿液中的葡萄糖不能被完全重吸收，兩者都會(huì)導(dǎo)致尿葡萄糖陽(yáng)性[22]。本研究發(fā)現(xiàn)尿糖2+或3+是UUTC合并DM患者發(fā)生尿源性膿毒血癥的危險(xiǎn)因素。尿糖2+或3+提示患者DM控制欠佳，或者存在糖尿病腎病可能。有研究發(fā)現(xiàn)，DM患者并發(fā)膿毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)約為非DM患者人群的6倍，而血糖控制不佳的DM患者發(fā)生膿毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)比血糖控制良好患者高3倍多[5]。糖尿病腎病易引起泌尿生殖系統(tǒng)損害導(dǎo)致尿路感染難以控制或反復(fù)發(fā)生，尿液中的高葡萄糖濃度為病原菌生長(zhǎng)代謝提供熱量，進(jìn)而引起機(jī)體防御機(jī)制紊亂并發(fā)嚴(yán)重感染和膿毒血癥[23]。在相關(guān)的影像學(xué)指標(biāo)中，只有腎積水程度被認(rèn)為與尿源性明顯相關(guān)。腎積水提示存在尿路梗阻，尿路梗阻導(dǎo)致細(xì)菌滯留，當(dāng)達(dá)到一定壓力后細(xì)菌入血，從而發(fā)生尿源性膿毒血癥[24]。有意思的是，本研究發(fā)現(xiàn)，重度腎積水反而與并發(fā)尿源性膿毒血癥呈負(fù)相關(guān)。我們認(rèn)為尿源性膿毒血癥多見于急性病程，重度腎積水提示梗阻緊密，且時(shí)間較久。這反而不易繼發(fā)逆行尿路感染，即便存在感染，這時(shí)患者的機(jī)體抵抗能力往往較好，能使感染病灶局限于局部，不易并發(fā)尿源性膿毒血癥。

本研究也存在一些不足。首先，這是一項(xiàng)回顧性觀察性研究，盡管研究設(shè)定了嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，并客觀納入病例，但仍難以避免可能存在的選擇偏倚。另外，患者的癥狀資料基于自我報(bào)告，這也難以避免回憶偏倚。鑒于此，本研究結(jié)果仍需多中心、大樣本的研究進(jìn)一步佐證。在本研究中，某些人群被排除，如雙側(cè)UUTC患者。因?yàn)榧{入雙側(cè)上尿路結(jié)石患者會(huì)導(dǎo)致部分指標(biāo)無法準(zhǔn)確分組，故未納入該人群。此外，本研究還排除了惡性腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病患者，因?yàn)檫@些患者存在較多的干擾因素。雖然這些人群未納入本研究，但臨床上他們也是我們需要重點(diǎn)關(guān)注的人群。

綜上所述，通過本研究我們發(fā)現(xiàn)女性、年齡增長(zhǎng)、發(fā)熱、尿白細(xì)胞、尿葡萄糖(2+、3+)以及重度腎積水程度可作為UUTC合并DM患者發(fā)生尿源性膿毒血癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。本研究為早期識(shí)別有發(fā)展為尿源性膿毒血癥的UUTC合并DM患者提供參考，針對(duì)高?；颊咭?qū)嵤┓e極有效的干預(yù)措施，盡早解除梗阻、積極控制血糖，為減少并發(fā)癥，改善患者預(yù)后做出努力。

利益相關(guān)聲明：本文所有作者均聲明不存在任何與本文相關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：洪旭偉和劉國(guó)元負(fù)責(zé)本研究的構(gòu)思和研究方案的設(shè)計(jì)；藍(lán)開健、池澤湃、吳維楚負(fù)責(zé)病例資料的收集、整理及統(tǒng)計(jì)分析。本文由洪旭偉撰寫初稿，劉國(guó)元對(duì)結(jié)果的解釋，以及論文內(nèi)容進(jìn)行了批判性的修改。所有作者均已閱讀并同意最終稿件的發(fā)表。