段純，全斌，王妮，楊進(jìn)孫，祁羽鵬

1 皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院感染性疾病科，安徽 蕪湖 241000；2 皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

血流感染（BSI）是一種嚴(yán)重的細(xì)菌感染，具有很高的發(fā)病率和病死率。老年人由于器官功能衰退，當(dāng)合并多種基礎(chǔ)疾病且機(jī)體免疫力下降時(shí)，更易發(fā)生感染，尤其是嚴(yán)重的血流感染。近年研究表明，隨著全球人口老齡化社會(huì)的到來(lái)，老年人血流感染的發(fā)病率明顯增加［1］。在血流感染的病原菌里，大腸埃希菌是最常見的革蘭陰性桿菌，它主要存在于人體及動(dòng)物的腸道中，可導(dǎo)致腸外感染甚至嚴(yán)重的血流感染，早期恰當(dāng)?shù)目咕委煂?duì)降低病死率至關(guān)重要［2］。既往針對(duì)大腸埃希菌血流感染的研究往往較為籠統(tǒng)，易忽略老年患者這一特殊群體的臨床特點(diǎn)及耐藥性。本研究回顧性分析了94 例老年大腸埃希菌血流感染患者的臨床資料，并總結(jié)其臨床特點(diǎn)及耐藥特點(diǎn)，旨在為該病的早期鑒別和診治提供指導(dǎo)性依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料搜集 收集2019 年1 月—2022 年1月我院住院患者血培養(yǎng)陽(yáng)性標(biāo)本分離的所有大腸埃希菌（剔除同次住院同一患者重復(fù)分離的菌株或污染菌株），選擇年齡≥60 歲且臨床癥狀符合血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)的94例住院患者的臨床資料，統(tǒng)計(jì)其基礎(chǔ)疾病、感染途徑、發(fā)病初的體溫、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)、治療轉(zhuǎn)歸及菌株科室分布、耐藥結(jié)果等。血流感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》（2001）［3］，即患者出現(xiàn)體溫＞38 ℃或＜36 ℃，伴或不伴有寒顫，并合并下列情況之一：①可從患者身上找到病原體的入侵門戶或者遷徙病灶；②出現(xiàn)較為明顯的全身感染中毒癥狀但無(wú)明確的感染灶；③有皮疹或出血點(diǎn)、肝脾腫大、血液中性粒細(xì)胞增多伴核左移，且無(wú)其他原因可解釋；④患者的收縮壓＜90 mmHg 或者較原收縮壓降低幅度＞40 mmHg。病原學(xué)診斷是在臨床診斷基礎(chǔ)上，符合下述兩條之一即可診斷：①血液培養(yǎng)分離出病原微生物；②血液中檢測(cè)到病原體的抗原物質(zhì)。

1.2 菌株鑒定及藥敏實(shí)驗(yàn) 采用法國(guó)生物梅里埃公司BacT/Alert 3D 全自動(dòng)血培養(yǎng)儀和VITEK 2-Compact全自動(dòng)微生物鑒定、藥敏自動(dòng)分析儀及配套的鑒定/藥敏復(fù)合板進(jìn)行細(xì)菌鑒定和藥敏分析。血培養(yǎng)儀報(bào)陽(yáng)后取出血培養(yǎng)瓶，混勻后接種血平板和巧克力平板，35 ℃培養(yǎng)18～24 h，同時(shí)取血標(biāo)本革蘭染色，鏡檢觀察菌體形態(tài)，并上報(bào)病區(qū)。次日根據(jù)平板菌落生長(zhǎng)情況，進(jìn)行細(xì)菌鑒定和藥敏分析。藥敏結(jié)果按照美國(guó)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI 2020）中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。使用大腸桿菌ATCC 25922作為質(zhì)控菌株。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用WHONET5.6 軟件建立藥敏數(shù)據(jù)庫(kù)，分析藥物敏感結(jié)果，并使用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料采用以-x±s表示，組間比較使用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血流感染患者臨床特征 94 例血流感染患者，男35 例，女59 例；年齡60～93（72.0 ± 8.0）歲，其中60～69 歲者44 例、70～79 歲患者34 例、≥80 歲患者16 例；患者來(lái)源前三的科室是感染性疾病科（46例，48.9%）、急診內(nèi)科（10例，10.6%）、血液內(nèi)科（7 例，7.4%）。存在單一部位感染的有25 例，兩種以上感染途徑的有69例。感染途徑中排前3位的依次為泌尿道感染（29 例，30.9%）、呼吸道感染（27例，28.7%）、消化道感染（17 例，18.1%）。敗血癥者71 例，菌血癥者13 例，膿毒血癥10 例。主要基礎(chǔ)疾病：高血壓（30 例，31.9%）、糖尿?。?6 例，27.7%）、心臟?。?5例，26.6%）、腦血管疾?。?0例，21.3%）、腫瘤疾?。?0 例，10.6%）。合并1 種基礎(chǔ)疾病者13例（13.8%），合并2 種及以上基礎(chǔ)病者81 例（86.2%）。大多數(shù)患者發(fā)病初有發(fā)熱（73.4%）、嘔吐（21.3%）等臨床癥狀。43 例患者為高熱（39.1～41 ℃），17 例患者為中熱（38.1～39 ℃），9 例患者為低熱（37.3～38 ℃），25 例患者體溫正?；蛏缘?。實(shí)驗(yàn)室檢查中，49例患者外周血白細(xì)胞數(shù)增高，7例患者白細(xì)胞數(shù)減少，38 例患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常（4.0～10.0×109/L）。C 反應(yīng)蛋白（CRP）升高者86 例（7 例未查除外），降鈣素原（PCT）升高者76 例（13 例未查除外）。94 例病例在入院時(shí)皆經(jīng)驗(yàn)性使用或后期調(diào)整了抗生素，其中一聯(lián)用藥32例，二聯(lián)用藥58例，三聯(lián)用藥4例。經(jīng)驗(yàn)性選用抗生素例次前4位依次是：頭孢菌素類52 例、喹諾酮類83 例、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑49 例和碳青霉烯類22 例。經(jīng)抗菌藥物治療后治愈好轉(zhuǎn)出院81 例（86.2%），病情危重自動(dòng)出院12例，1例患者因病情惡化死亡（1.1%）。

2.2 血流感染患者大腸埃希菌耐藥特點(diǎn) 共有35例患者中檢出產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）大腸埃希菌，檢出率為37.2%；1 例患者中檢出多重耐藥（MDR）大腸埃希菌菌株，分離自肝膽外科。分離的94 株大腸埃希菌對(duì)亞胺培南、厄他培南、頭孢替坦、妥布霉素、呋喃妥因、阿米卡星的耐藥率均＜5%，而對(duì)頭孢唑林、氨芐西林、環(huán)丙沙星的耐藥率均＞50%。其中產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌對(duì)頭孢唑林、氨芐西林完全耐藥，對(duì)復(fù)方新諾明、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢曲松、左旋氧氟沙星、氨曲南、環(huán)丙沙星、氨芐西林/舒巴坦的耐藥率均＞50%，而對(duì)亞胺培南、厄他培南、呋喃妥因、哌拉西林他唑巴坦、頭孢替坦、妥布霉素、慶大霉素、阿米卡星的耐藥率均＜30%，可將這些藥物作為臨床經(jīng)驗(yàn)性治療用藥。非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對(duì)大多數(shù)抗菌藥物敏感率較高，而對(duì)氨芐西林、左旋氧氟沙星、氨芐西林/舒巴坦、環(huán)丙沙星的耐藥率≥50%。此外，產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌的耐藥率大部分高于非產(chǎn)ESBLs 株，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

3 討論

近年來(lái)，隨著廣譜抗菌藥物、免疫抑制劑及各種有創(chuàng)操作的廣泛應(yīng)用，血流感染的發(fā)生率大大增加［4］。老年人由于全身各臟器功能衰退，免疫力低下，且對(duì)外界環(huán)境的調(diào)節(jié)和應(yīng)激能力降低，又常合并基礎(chǔ)疾病，易受到病原菌的侵襲，臨床感染癥狀亦不典型，加之各種侵襲性診療操作的廣泛應(yīng)用以及抗生素選擇受限等因素的存在，臨床診斷與治療較為復(fù)雜［5］。一般認(rèn)為，大腸埃希菌血流感染多表現(xiàn)為起病急、發(fā)病重、進(jìn)展快、預(yù)后差，多源于泌尿系統(tǒng)、腹腔及肝膽道感染，臨床特點(diǎn)為寒戰(zhàn)高熱、熱型不一，一般為弛張熱，伴有盜汗，嚴(yán)重者可迅速出現(xiàn)感染性休克、彌散性血管內(nèi)凝血、呼吸衰竭、多器官功能衰竭等［6］，是臨床上常見的重癥感染性疾病，預(yù)后較差。據(jù)文獻(xiàn)［7-8］報(bào)道，老年人血流感染的病原菌多以革蘭陰性菌為主，其中大腸埃希菌占據(jù)首要位置。本研究發(fā)現(xiàn)，本院老年人血流感染以女性為主，主要來(lái)源于感染性疾病科，同以往報(bào)道［9］有所不同，這可能與本院感染性疾病科主要收治發(fā)熱待查等各種感染性疾病、病種廣泛有關(guān)，另一方面也可能跟該科室老年危重患者多且開放性診療操作較多有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，本院血流感染病例在原發(fā)感染途徑中以泌尿道感染多見，此與盧斌等［9］報(bào)道的消化道、呼吸道為最常見感染途徑有所不同，這可能與本次研究中老年女性患者人數(shù)較多有關(guān)。老年女性由于特殊的尿道解剖生理結(jié)構(gòu)，加之絕經(jīng)后雌激素的分泌減少，泌尿生殖道隨年齡增長(zhǎng)逐漸萎縮，發(fā)生尿路感染的概率顯著增高。另外，老年人常合并多種慢性疾病，高血壓、糖尿病、心臟病等為老年最常見的基礎(chǔ)疾病，老年大腸埃希菌血流感染患者除了合并基礎(chǔ)病外，腫瘤疾病、血液病以及腦血管疾病等導(dǎo)致的長(zhǎng)期臥床治療、導(dǎo)管留置等均增加了大腸埃希菌的侵襲和繁殖［10］。由于機(jī)體功能衰退，老年人血流感染的臨床癥狀多不典型，早期不易識(shí)別。通過統(tǒng)計(jì)我院老年血流感染患者的臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者早期僅有發(fā)熱、嘔吐等非特異癥狀，而血培養(yǎng)報(bào)告具有延遲性，部分患者因病情進(jìn)展快，病因尚未明確時(shí)，患者已自動(dòng)出院或死亡，較難明確血流感染的診斷及鑒別其他疾病，因而臨床上常需借助炎癥標(biāo)志物識(shí)別早期血流感染。本研究中可見，大部分老年血流感染患者外周血白細(xì)胞及CRP 指標(biāo)升高，包括PCT 早期敏感度很高，與近年來(lái)普通人群血流感染的研究結(jié)果［11-13］一致，提示白細(xì)胞、CRP、PCT 這些炎癥指標(biāo)仍然是診斷血流感染的重要參考標(biāo)準(zhǔn)。由于血流感染為重癥感染，病情進(jìn)展快，因此臨床醫(yī)師需在血培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果回報(bào)前即啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。近年來(lái)，臨床上對(duì)于老年大腸埃希菌血流感染主要采用大量新型廣譜抗菌藥物治療，隨著抗生素的廣泛使用，臨床上耐藥問題愈發(fā)嚴(yán)重，老年大腸埃希菌血流感染的發(fā)生率及病死率仍很高［14］。細(xì)菌耐藥性尤其多重耐藥菌的產(chǎn)生，使治療難度增加，給臨床治療帶來(lái)了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。本研究顯示，本院94 例老年血流感染患者均在入院后啟動(dòng)了抗菌治療，其中二聯(lián)用藥者占大多數(shù)，多采用頭孢菌素類及喹諾酮類，患者的治愈好轉(zhuǎn)率為80%以上，病死率為1.1%，低于同類文獻(xiàn)［15］報(bào)道的老年病死率。這可能與本院患者啟動(dòng)抗生素經(jīng)驗(yàn)性使用較早且多為二聯(lián)使用，抗感染強(qiáng)度大，另外也與一部分患者家屬因病情危重選擇放棄治療而自動(dòng)出院有關(guān)。

產(chǎn)ESBLs 是由細(xì)菌質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解滅活β內(nèi)酰胺類抗生素的一種酶，如青霉素類、頭孢菌素類等，是腸桿菌耐藥的主要原因［5］。本研究發(fā)現(xiàn)，本院老年大腸埃希菌血流感染患者中產(chǎn)ESBL 大腸埃希菌檢出率為37.2%，略低于2020 年CHINET報(bào)道的產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌株的檢出率［16］，但檢出1 例MDR 大腸埃希菌菌株，需引起臨床警惕。此類耐藥菌株可通過質(zhì)粒水平傳播耐藥性，一旦耐藥菌增多，將對(duì)我院感染防控工作帶來(lái)極大困難。碳青霉烯類抗生素是臨床中經(jīng)驗(yàn)性治療革蘭陰性腸桿菌感染的最后一道防線。本研究顯示，本組病例分離的大腸埃希菌對(duì)亞胺培南、厄他培南、頭孢替坦、妥布霉素、呋喃妥因、阿米卡星仍保持良好的敏感度，耐藥率均＜5%，但其中對(duì)亞胺培南的耐藥率已明顯高于CHINET 報(bào)道的大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥率為0.8%～1.6%［17］，而對(duì)厄他培南的耐藥率低于亞胺培南，分析原因可能為亞胺培南較厄他培南在我院臨床更廣泛應(yīng)用，臨床需嚴(yán)格把握廣譜抗生素尤其是碳青霉烯類抗生素的使用指征，避免過度使用或?yàn)E用。此外，本研究中分離的大腸埃希菌對(duì)頭孢唑林、氨芐西林、環(huán)丙沙星的耐藥率均＞50%，其中對(duì)氨芐西林的耐藥率超過70%；尤其產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌對(duì)頭孢唑林、氨芐西林完全耐藥，提示臨床醫(yī)師在針對(duì)大腸埃希菌血流感染的經(jīng)驗(yàn)性用藥上應(yīng)盡量避免使用此類藥物。非產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌對(duì)大多數(shù)藥物敏感率較高，產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌的耐藥率大多高于非產(chǎn)ESBLs 株，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與同類研究大致相似［18-19］，因而臨床醫(yī)師在血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)前可根據(jù)本院細(xì)菌耐藥情況，經(jīng)驗(yàn)性選擇合理的抗生素使用，盡量選擇敏感度高、耐藥率低于5%的抗菌藥物，避免使用耐藥率＞50%的抗菌藥物；待血培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果回報(bào)后再根據(jù)藥敏結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)的抗生素調(diào)整［20］。另外，由于老年人往往合并基礎(chǔ)病如肝腎功能不全較多，選擇抗菌藥物時(shí)還需還考慮藥物對(duì)主要臟器的損害、用藥劑量及藥物的血藥濃度等多方面因素，來(lái)進(jìn)一步選擇合適的抗菌藥物［21］。

總之，老年大腸埃希菌血流感染患者以女性為主，主要分布在感染性疾病科，均合并基礎(chǔ)病，主要感染途徑為泌尿道，臨床癥狀非特異性，白細(xì)胞、CRP、PCT 是良好的輔助診斷指標(biāo)，大腸埃希菌總體耐藥情況不容樂觀，需監(jiān)測(cè)耐藥性，加強(qiáng)抗生素的合理使用。