陳宇晗，念家云，高 宇，徐詠梅，富 琦，王笑民 (.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 0009；.北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，北京 0000)

Sweet綜合征是一種罕見的免疫系統(tǒng)疾病，又稱急性發(fā)熱性嗜中性皮病。1964年，Sweet[1]第一次描述Sweet綜合征為一種突發(fā)性疾病。1986年，Su等[2]制定了2個主要標準和4個次要標準組成的診斷細則，1994年Von den Driesch據(jù)此修改，制定了目前被廣泛接受的Sweet綜合征診斷標準[3]。Sweet綜合征大致分為三類：特發(fā)性Sweet綜合征、副腫瘤性Sweet綜合征、藥物誘發(fā)的Sweet綜合征。副腫瘤性Sweet綜合征主要出現(xiàn)在急性髓性白血病患者中，在肺癌患者中十分罕見[4]。我們發(fā)現(xiàn)了1例肺癌相關(guān)Sweet綜合征患者，該患者表現(xiàn)為瘙癢、無痛紅斑，經(jīng)類固醇激素治療后好轉(zhuǎn)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者，男，65歲，因不明原因發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛、結(jié)膜炎及顏面、頸、雙臂、上身出現(xiàn)瘙癢性紅疹(圖1)于2020年8月就診于當?shù)蒯t(yī)院?；颊哂虚L期的吸煙史和養(yǎng)鴿史。入院后被診斷為下呼吸道感染和左肺上葉占位，予頭孢噻肟舒巴坦抗感染治療，同時分別對肺部腫物及皮損進行病理活檢，結(jié)果提示肺部低分化腺癌(形態(tài)類似淋巴瘤)，皮膚活檢提示真皮內(nèi)血管周圍炎(中性粒細胞聚集，T淋巴細胞及漿細胞浸潤，部分血管擴張，局部出血)。雖然在抗感染治療后患者體溫略有下降，但很快反彈。2020年9月患者轉(zhuǎn)至我院，病原學(xué)檢查提示耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染、鮑曼不動桿菌感染和真菌感染；外周血常規(guī)：中性粒細胞占比88.3%，白細胞計數(shù)15.39×109/L～25.7×109/L；C-反應(yīng)蛋白248.9 mg/L；降鈣素原1.04 ng/mL；血沉105 mm/h。同時伴有低氧血癥(動脈氧分壓62.4 mmHg)、貧血(血紅蛋白60 g/L)和低蛋白血癥(白蛋白17.9 g/L)。胸部CT提示左肺上葉腫瘤35.4 mm×23.2 mm(cT2bN3M0:Ⅲb期)、雙側(cè)胸腔積液和雙肺間質(zhì)纖維化。排除成人Still病、淋巴瘤、多形性日光疹與皮肌炎后，病理會診為真皮層中性粒細胞浸潤及水腫(圖2)，符合Sweet綜合征的特點，診斷為肺癌相關(guān)Sweet綜合征。

圖1 背部紅斑

圖2 真皮層中性粒細胞聚集

1.2 治療方法

予抗感染及對癥治療后，患者炎癥得到控制，但皮炎、周期性發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和肌痛未見好轉(zhuǎn)。注射復(fù)方倍他米松注射液后，患者體溫迅速恢復(fù)正常，遂開始激素序貫治療：甲強龍40 mg靜脈滴注，每日1次，3 d后改用強的松片40 mg口服，每日1次，并逐漸減量。

2 結(jié)果

治療5個月后患者皮損完全消失(圖3)，但因為拒絕抗癌治療，患者腫瘤持續(xù)進展。

圖3 背部紅斑消失

3 討論

我們檢索了PubMed、Embase和Web of Science自建庫到2021年6月肺癌相關(guān)Sweet綜合征的病例，排除診斷不明的病例，共篩選出25例(表1)。第1例肺癌相關(guān)Sweet綜合征病例來自1988年Dyall-Smith等[5]的報道，2000年后更多的病例才被報道。

表1 肺癌相關(guān)Sweet綜合征病例總結(jié)

3.1 病例特征

目前肺癌相關(guān)Sweet綜合征的患者男女比例為12∶4，年齡為49～77歲；皮損最常累及的部位為上肢(8例)[6-13]，其次是下肢(4例)[6,9,11-12]和手部(4例)[7,11,13-14]；10例患者皮損表現(xiàn)為紅斑[6-12,15-16]，5例患者為水皰或膿皰[6-7,11,13-14]，部分患者為結(jié)節(jié)或潰瘍[9,11]。25例患者病理學(xué)檢查均為真皮層中性粒細胞浸潤，4例為致密程度浸潤[7,8,13-14]，2例為中性粒細胞血管炎[13-14]，4例為血管周圍中性粒細胞浸潤[11-13,15]，部分患者還發(fā)現(xiàn)了淋巴細胞[8,12-13,17]、嗜酸性粒細胞[12,18]、組織細胞浸潤[12]。真皮水腫也相對常見，共7篇文獻有相應(yīng)描述[8,11-13,15,16,19]。最常見的原發(fā)性肺癌類型是腺癌(7/25)[5,7,11,12,15-16,20]，其也是Sweet綜合征中實體瘤的最常見類型[21]，另有3例小細胞肺癌[6,10,13]、3例鱗癌[7,8,14]、2例類癌[17,19]。7例患者伴有發(fā)熱[8-13,16]，3例伴關(guān)節(jié)痛、肌痛[8,11,16]，2例乏力[7,16]。貧血是副腫瘤性Sweet綜合征的特點之一[17,21]，但在文獻回顧中未見相關(guān)聯(lián)系。據(jù)分析，25例報道中有2例與肺惡性腫瘤的關(guān)聯(lián)可能并不大，1例表現(xiàn)出與粒細胞集落刺激因子治療史而非腫瘤史的密切相關(guān)[16]，另1例則已完成腫瘤病灶的完全切除[7]。

3.2 治療與預(yù)后

大多數(shù)文獻中，肺癌相關(guān)Sweet綜合征的一線治療是全身類固醇激素治療(8/11)[8,10-14,18,23]，以強的松為主；一些研究者嘗試了局部類固醇激素治療[6-7]、秋水仙堿、磺胺甲氧噠嗪治療，或抗癌治療，如手術(shù)切除[26]、鉑類化療、放療[8]，均取得了較好的療效，尤其是類固醇激素治療通常表現(xiàn)出迅速、顯著的好轉(zhuǎn)。秋水仙堿只在2例患者中應(yīng)用，1例快速康復(fù)[7]，另1例則因復(fù)發(fā)而不得不再次采用類固醇激素治療[18]。Tewari等[19]在1例類癌患者中應(yīng)用磺胺甲氧噠嗪，皮損得到控制。在3周至23個月的隨訪中，3例患者死于腫瘤相關(guān)并發(fā)癥，其中1例是小細胞肺癌患者[6]，另2例在診斷為Sweet綜合征時即診斷為Ⅲb～Ⅳ期肺癌[11,14]。

3.3 診斷標準的適用性

雖然廣泛使用的1994年Von den Driesch版Sweet綜合征診斷標準中將壓痛性紅斑作為主要診斷標準之一[3]，但臨床病例并不能完全滿足診斷標準的要求。Marcoval等[4]的研究發(fā)現(xiàn)僅有26%的患者表現(xiàn)出皮損壓痛；Casarin Costa等[17]、Masmoudi等[27]、Rochet等[9]的研究中出現(xiàn)皮損壓痛的患者也僅31%～43%。另一診斷標準——排除白細胞破碎性血管炎，同樣在臨床中受到挑戰(zhàn)。Malone等[28]于2002年提出Sweet綜合征中存在由活化的中性粒細胞釋放的有毒代謝物引起的繼發(fā)性血管壁損傷，Cohen[29]也認同這個觀點：即在病程較長的Sweet綜合征患者中，可能出現(xiàn)無免疫球蛋白和補體沉積參與的白細胞破碎性血管炎[15,28,30-31]。因此，現(xiàn)有診斷標準可能無法完全適用于Sweet綜合征各種亞型，積分制診斷標準或更能滿足臨床需求。

本例患者雖未表現(xiàn)出壓痛紅斑，但符合其他診斷要素，包括突發(fā)紅斑，尤其是上身部分；真皮中性粒細胞聚集；先發(fā)的非特異呼吸道感染及相關(guān)的實體瘤表現(xiàn)；發(fā)作期間的不適，體溫在38 ℃及以上；發(fā)作期間白細胞、C-反應(yīng)蛋白、血沉升高；全身類固醇激素治療后反應(yīng)良好。因此，將該病例診斷為Sweet綜合征合理。

3.4 瘙癢與Sweet綜合征

我們認為瘙癢可能是Sweet綜合征作為超敏反應(yīng)的一種佐證。Sweet綜合征被認為是一種超敏反應(yīng)[3]，但是引起該反應(yīng)的啟動因素和途徑尚不明確。目前的研究結(jié)果指向一個多因素綜合影響的進程：炎癥因子的異常表達、中性粒細胞功能異常和遺傳易感性[32]。Sweet綜合征中，瘙癢并非特例[33]，人體通過建立免疫系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)感知危險，當傷害發(fā)生時，感受器被激活，激發(fā)炎癥反應(yīng)、疼痛、瘙癢等，因此，疼痛和瘙癢具有重疊的、協(xié)同運作的反應(yīng)通路[34]。Sweet綜合征患者的炎癥反應(yīng)標志物和其他細胞因子通常過表達，如IL-2、IL-6和IFN-γ都參與瘙癢和疼痛感受的發(fā)生[35-36]，瞬時受體電位錨蛋白1和瞬時受體電位香草酸亞型1作為瘙癢和疼痛的關(guān)鍵整合因子，參與不同原因引起的瘙癢或皮膚損傷后的慢性瘙癢[34,37]。

本例患者是位養(yǎng)鴿人，胸部CT提示雙肺間質(zhì)纖維化，由于支氣管肺泡灌洗、肺活檢等深入操作檢查可能引起創(chuàng)傷，同時考慮到抗癌治療的優(yōu)先性，未能與過敏性肺炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎和感染相關(guān)纖維化相鑒別，但這并不妨礙我們識別該患者存在的免疫系統(tǒng)紊亂。

另外，在文獻回顧中，我們發(fā)現(xiàn)Sweet綜合征女性患者多于男性患者，副腫瘤性Sweet綜合征中男女性患者比例相當[3,11,15,21,24,26]。在肺癌相關(guān)Sweet綜合征中則恰恰相反(男∶女=12∶4)，提示在Sweet綜合征的老年男性患者中要注意排查肺部惡性腫瘤的可能。

我們報告了1例老年男性肺癌相關(guān)Sweet綜合征，結(jié)合病例系列回顧，認為瘙癢、無痛紅斑不應(yīng)作為肺癌相關(guān)Sweet綜合征的排除標準，而是Sweet綜合征超敏反應(yīng)的一種表現(xiàn)?；诂F(xiàn)行診斷標準的積分制診斷標準可能更適應(yīng)臨床需求，但對Sweet綜合征的研究仍需更多完善的臨床資料、實驗室檢查、病理學(xué)研究、基因分析和完善隨訪的病例。