王佳君，肖展翅

Donnan等[1]1993年首先提出內(nèi)囊預(yù)警綜合征的概念，內(nèi)囊預(yù)警綜合征是一種特殊類(lèi)型的腦血管病綜合征，是短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的一種亞型。雖然內(nèi)囊預(yù)警綜合征發(fā)生率較低，但內(nèi)囊部位繼發(fā)梗死率較高。內(nèi)囊預(yù)警綜合征發(fā)病機(jī)制尚未明確[2]，且國(guó)內(nèi)外尚無(wú)公認(rèn)的治療方案或明確指南，已報(bào)道的治療方法主要包括抗凝、抗血小板、大劑量他汀、擴(kuò)容升壓、溶栓及介入等，但療效不一[3]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯可改善氣虛血瘀證急性缺血性腦卒中病人神經(jīng)功能缺損癥狀，降低中醫(yī)證候積分，提高日常生活活動(dòng)能力[4-5]。有關(guān)補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療內(nèi)囊預(yù)警綜合征臨床療效的報(bào)道較少。本研究觀察補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療內(nèi)囊預(yù)警綜合征的短期臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年6月—2021年12月在長(zhǎng)江大學(xué)附屬黃岡市中心醫(yī)院卒中中心收治的、符合內(nèi)囊預(yù)警綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人99例，將所有病人隨機(jī)分為觀察組(49例)和對(duì)照組(50例)。兩組臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)黃岡市中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批件號(hào)2019-014)，病人或家屬均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)囊預(yù)警綜合征西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：入院前24 h內(nèi)發(fā)生≥3次重復(fù)、刻板的運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)功能障礙，未合并皮質(zhì)癥狀；累及面部、上肢或下肢2個(gè)或以上部位；發(fā)作間期癥狀完全恢復(fù)，擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)檢查陰性[6]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照1993年中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)會(huì)腦病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第六次學(xué)術(shù)會(huì)議，國(guó)家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組第二次會(huì)議制訂的《中風(fēng)病先兆證診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[7]中的氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)；病例資料完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 急性腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下隙出血；后循環(huán)短暫性腦缺血發(fā)作；癲癇發(fā)作病人；嚴(yán)重全身性疾病及心、肝、腎功能障礙；既往活動(dòng)性潰瘍、血液相關(guān)疾病或腫瘤病史；心房顫動(dòng)病史。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予雙重抗血小板聚集(首次負(fù)荷劑量阿司匹林腸溶片100 mg+氯吡格雷300 mg嚼服，之后每日清晨空腹口服阿司匹林腸溶片100 mg+氯吡格雷75 mg)，他汀降脂穩(wěn)定斑塊，控制血壓、血糖及對(duì)癥治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服補(bǔ)陽(yáng)還五湯，組方：黃芪60 g，當(dāng)歸尾10 g，赤芍10 g，地龍10 g，川芎10 g，紅花5 g，桃仁10 g。每劑400 mL，由長(zhǎng)江大學(xué)附屬黃岡市中心醫(yī)院中藥房專(zhuān)人煎制，分早、晚兩次飯后溫服或鼻飼。兩組療程均為21 d。兩組治療期間，禁止使用治療方案外藥物，包括活血化瘀類(lèi)中藥湯劑、中成藥等；治療過(guò)程中，出現(xiàn)消化道癥狀、其他部位出血、藥物過(guò)敏等不良反應(yīng)，停用抗血小板聚集藥物，并進(jìn)行對(duì)癥處理。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床急性腦血管事件指標(biāo) 分別統(tǒng)計(jì)兩組治療21 d后TIA發(fā)作次數(shù)，記錄進(jìn)展為急性腦梗死病人例數(shù)。神經(jīng)缺損癥狀≤1 h自行緩解判斷為T(mén)IA發(fā)作1次；神經(jīng)缺損癥狀>1 h，但≤24 h，立即復(fù)查顱腦DWI，DWI陰性判斷為T(mén)IA發(fā)作1次，DWI陽(yáng)性判斷為急性腦梗死；神經(jīng)缺損癥狀>24 h，判斷為急性腦梗死。

1.4.2 血液流變學(xué)指標(biāo) 兩組治療前、治療21 d后取抗凝血，采用全自動(dòng)血液流變儀測(cè)定全血黏度和血漿黏度。

1.4.3 安全性指標(biāo) 觀察治療期間是否發(fā)生消化道出血、泌尿系統(tǒng)出血、鼻出血、皮下出血等其他出血性病變，有無(wú)惡心、嘔吐、腹痛、過(guò)敏性皮疹等不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療21 d后TIA發(fā)作次數(shù)、腦梗死發(fā)生率比較 觀察組治療21 d后TIA發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組中3例(6.12%)病人顱腦DWI發(fā)現(xiàn)新發(fā)腦梗死病灶，對(duì)照組中7例(14.00%)病人進(jìn)展為急性腦梗死，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療21 d后TIA發(fā)作次數(shù)、腦梗死發(fā)生率比較

2.2 兩組治療前后全血黏度、血漿黏度比較 治療前，兩組全血黏度、血漿黏度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組全血黏度、血漿黏度較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后全血黏度及血漿黏度比較(±s) 單位：mPa·s

2.3 安全性分析 兩組均未發(fā)生泌尿系統(tǒng)出血、鼻出血及藥物不良反應(yīng)。觀察組上腹不適3例，紫癜2例；對(duì)照組上腹不適2例，紫癜2例，給予對(duì)癥處理后均緩解。兩組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

內(nèi)囊預(yù)警綜合征是一種24 h內(nèi)出現(xiàn)3次以上短暫性運(yùn)動(dòng)和(或)感覺(jué)障礙，且無(wú)皮質(zhì)受累表現(xiàn)的急性腦血管病綜合征，易進(jìn)展為內(nèi)囊梗死[1]。有研究表明，若無(wú)有效的干預(yù)措施，7 d內(nèi)急性腦梗死發(fā)生率約為60%，且臨床遠(yuǎn)期預(yù)后不佳[8-9]。內(nèi)囊預(yù)警綜合征的發(fā)病機(jī)制尚未明確，因此臨床缺乏針對(duì)性、有效、安全的治療策略。已發(fā)表的各項(xiàng)臨床研究中，嘗試單獨(dú)抗血小板聚集、雙重抗血小板聚集、抗凝、補(bǔ)液擴(kuò)容、靜脈溶栓等不同方法積極治療內(nèi)囊預(yù)警綜合征，療效不佳，暫無(wú)治療方式可改變內(nèi)囊預(yù)警綜合征病人不良預(yù)后。Lalive等[10]報(bào)道了6例內(nèi)囊預(yù)警綜合征病人，間歇性降壓后，其中4例發(fā)生了腦梗死，間歇性降壓可能是臨床情況惡化及發(fā)生腦卒中的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，推測(cè)內(nèi)囊預(yù)警綜合征發(fā)病機(jī)制與血液流變學(xué)相關(guān)，改善血液流變學(xué)可為臨床治療內(nèi)囊預(yù)警綜合征提供新思路。

內(nèi)囊預(yù)警綜合征屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)先兆”范疇，其中氣虛血瘀型多見(jiàn)[11]，氣虛是發(fā)病基礎(chǔ)，血瘀是主要病機(jī)，氣虛為本，血瘀是標(biāo)，正氣虧虛，推動(dòng)無(wú)力，氣機(jī)失調(diào)，瘀血內(nèi)停，阻滯經(jīng)脈、清竅而發(fā)。補(bǔ)陽(yáng)還五湯中君藥為黃芪，臣藥為當(dāng)歸，桃仁、紅花、赤芍、川芎、地龍共為佐藥，全方不僅可補(bǔ)經(jīng)脈瘀阻之血虛，而且活血不傷血，意在補(bǔ)氣生血，共奏益氣活血通絡(luò)之功?，F(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪所含苷類(lèi)成分通過(guò)調(diào)節(jié)能量代謝，改善腦組織缺血損傷[12]，其中主要有效成分黃芪甲苷可增強(qiáng)腦缺血大鼠再灌注的神經(jīng)保護(hù)作用，減輕腦組織缺血損傷[13]。當(dāng)歸多糖是當(dāng)歸的主要活性物質(zhì)，可減輕缺血再灌注大鼠模型腦組織炎癥反應(yīng)，有利于腦神經(jīng)功能恢復(fù)[14]。桃仁可改善各種證型大鼠模型全血黏度和腦血流灌注，減輕腦缺血、缺氧的損害[15]。紅花中紅花多糖可減輕缺血腦組織炎癥反應(yīng)，抑制炎性因子表達(dá)，減輕腦細(xì)胞凋亡，預(yù)防大鼠腦細(xì)胞缺血再灌注損傷[16]。川芎中的酚酸類(lèi)化合物阿魏酸，具有抗血小板聚集，降低血脂的作用，可顯著改善血液流變學(xué)，從而預(yù)防新血栓形成[17]。赤芍中的主要成分赤芍總苷，可抑制氨基末端激酶(JNK)、撕裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)活化，減輕缺血性腦損傷[18]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了補(bǔ)陽(yáng)還五湯通過(guò)改善血液流變學(xué)、抑制血小板聚集、抗動(dòng)脈粥樣硬化等多個(gè)途徑有效防治腦卒中先兆[19]，改善病人預(yù)后。黃潔[20]研究顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合艾灸可調(diào)節(jié)血脂，改善血液流變學(xué)，快速有效地減少TIA發(fā)作次數(shù)，降低急性腦梗死發(fā)生率。薛海濱[21]研究顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯通過(guò)增加微循環(huán)血液流速，有效防治缺血性中風(fēng)。胡春申等[22]采用補(bǔ)陽(yáng)還五湯加味治療中風(fēng)先兆，療效顯著，推測(cè)可能與降低病人血液黏稠度、加快血液流速、改善腦循環(huán)有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合抗栓治療可改善血液流變學(xué)指標(biāo)，減少氣虛血瘀證內(nèi)囊預(yù)警綜合征進(jìn)展為腦梗死。確切機(jī)制需進(jìn)一步探討。治療過(guò)程中，病人未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，證實(shí)補(bǔ)陽(yáng)還五湯臨床使用的安全性。本研究存在一些不足：病例來(lái)源單一，樣本量有限，觀察治療時(shí)間短，實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)有限。今后需通過(guò)大樣本、多中心臨床觀察進(jìn)一步探討補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療中風(fēng)先兆的有效性及作用機(jī)制。