郭文娟，喻 鑫，李蕊萍，馬瑞雪，張綦慧

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是由腦部供血?jiǎng)用}狹窄或閉塞導(dǎo)致的局部腦組織缺血缺氧壞死。大腦動(dòng)脈閉塞后，每分鐘大約有200萬個(gè)腦細(xì)胞死亡[1]。時(shí)間就是大腦，在4.5 h以內(nèi)給予緊急靜脈溶栓治療，可最大限度恢復(fù)腦部供血，挽救缺血半暗帶[2]。但有研究指出，即使?jié)M足發(fā)作后4.5 h內(nèi)溶栓治療的條件，溶栓效果也未必肯定，1 h以內(nèi)接受溶栓的病人中僅50%可以痊愈，在3.0～4.5 h內(nèi)溶栓的病人，僅7%可被治愈[1]。而對于絕大部分前來急診就診的病人，在明確診斷后也已超過溶栓最佳時(shí)間。因此，臨床上大部分病人就診后給予二級(jí)預(yù)防治療，如降壓、抗凝、抗血小板聚集等。王永炎院士提出“毒”理論，認(rèn)為邪氣亢盛敗壞形體即轉(zhuǎn)化為毒。中風(fēng)后，可產(chǎn)生熱毒，毒邪可破壞形體，損傷腦絡(luò)[3]。認(rèn)為急性腦梗死病人發(fā)病后3～5 d內(nèi)表現(xiàn)出的高熱、煩躁、神昏譫語、舌紅絳苔黃、脈洪數(shù)、起病急驟等癥狀為“火毒證”表現(xiàn)，是病情加重、惡化乃至死亡的重要標(biāo)志[4]。以“火毒”為切入點(diǎn)，中藥苦碟子引起學(xué)者們的高度關(guān)注，苦碟子具有清熱解毒、活血止痛的功效，主要化學(xué)成分為腺嘌呤核苷、黃酮、生物堿等，具有擴(kuò)張腦血管、改善微循環(huán)、降低氧代謝、抗血小板聚集作用[5]，并逐漸應(yīng)用于臨床。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)二級(jí)預(yù)防藥物治療急性腦梗死病人的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized control trial，RCT)文獻(xiàn)，以期對苦碟子注射液治療急性腦梗死的療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，更準(zhǔn)確地指導(dǎo)臨床用藥，此過程參考PRISMA聲明中的報(bào)告條目清單進(jìn)行。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 納入苦碟子注射液治療急性腦梗死的RCT，對照組給予治療急性腦梗死的常規(guī)藥物，試驗(yàn)組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用苦碟子注射液。

1.1.2 研究對象 納入研究的病例均符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，病人的發(fā)病時(shí)間在72 h以內(nèi)，且年齡、性別、合并基礎(chǔ)疾病方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究數(shù)據(jù)基線可比。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組采用常規(guī)抗凝、改善腦供血、控制血壓、吸氧、降顱壓、營養(yǎng)腦細(xì)胞及改善神經(jīng)細(xì)胞代謝等常規(guī)藥物治療；試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用苦碟子注射液。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率；②美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分；③日常生活能力評(píng)分(Barthel指數(shù))；④血清炎性因子[超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]；⑤血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(凝血酶原時(shí)間、血漿黏度、纖維蛋白原、血小板計(jì)數(shù))；⑥不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT；統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn)；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；綜述；基礎(chǔ)研究或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；數(shù)據(jù)不完整或有誤的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 用主題詞結(jié)合自由詞的方式，通過計(jì)算機(jī)進(jìn)行檢索，以“Kudiezi”“Kudiezi Injection”“acute cerebral infarction”為關(guān)鍵詞，檢索EMbase、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science等英文數(shù)據(jù)庫；以“苦碟子”“苦碟子注射液”“急性腦梗死”為關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)和維普(VIP)等中文數(shù)據(jù)庫，收集苦碟子注射液治療急性腦梗死的RCT，檢索時(shí)限為2011年1月—2021年2月。

1.3 資料提取及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由3名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，意見不一致時(shí)通過討論解決。提取的資料包括第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、樣本量、研究類型、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)及不良反應(yīng)等。按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道研究結(jié)果及其他偏倚等方面。將研究質(zhì)量分為3級(jí)，A級(jí)(低度偏倚)：滿足所有評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；B級(jí)(中度偏倚)：有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)未提及或描述不清；C級(jí)(高度偏倚)：有1項(xiàng)或多項(xiàng)不滿足。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 13.1/Review Manger 5.3軟件對納入的研究結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料以均方差(MD)和95%置信區(qū)間(CI)表示，首先用χ2檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)組內(nèi)各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小時(shí)(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型；如各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大時(shí)(P<0.1，I2>50%)，分析異質(zhì)性的來源，必要時(shí)采用亞組分析降低異質(zhì)性，若仍存在較大異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索到文獻(xiàn)364篇，閱讀標(biāo)題和摘要剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)后最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)27篇[8-34]。納入文獻(xiàn)的篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及檢索結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 27項(xiàng)研究均描述對照組與試驗(yàn)組基線可比?？倶颖玖? 444例，其中，對照組1 720例，試驗(yàn)組1 724例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。所有研究均未提及分配隱藏及盲法，例如僅提及隨機(jī)分配字樣，未提及是否對所有病人及評(píng)估人員實(shí)施盲法。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 27項(xiàng)研究中，7項(xiàng)研究[8，12-15，17，21]報(bào)道采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[28]采用SPSS軟件進(jìn)行隨機(jī)分配，1項(xiàng)研究[33]采用中央隨機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行隨機(jī)分組，3項(xiàng)研究[9，11，20]未提及隨機(jī)字樣，其余研究均未報(bào)道隨機(jī)的具體實(shí)施方案，僅提及隨機(jī)字樣。納入研究均未提及隨機(jī)隱藏，均未提及盲法；根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，納入的27篇文獻(xiàn)中，A級(jí)文獻(xiàn)0篇，B級(jí)文獻(xiàn)23篇，C級(jí)文獻(xiàn)4篇。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 24項(xiàng)研究[8-24，26-32]報(bào)道了總有效率。I2=0%且P=1.000提示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對照組[OR=1.22，95%CI(1.09，1.38)]。詳見圖3。

圖3 兩組總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 NIHSS 評(píng)分 19項(xiàng)研究[8-10，12，14-17，20，22，24-28，31-34]報(bào)道了NIHSS評(píng)分。I2=94.6%且P<0.001，提示各研究間異質(zhì)性較大，逐一篩查異質(zhì)性來源，仍不能降低各組間異質(zhì)性，因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分優(yōu)于對照組[SMD=-1.69，95%CI(-2.08，-1.29)]。詳見圖4。

圖4 兩組NIHSS評(píng)分比較的Meta分析森林圖

2.4.3 Barthel指數(shù) 13項(xiàng)研究[9-10，12-17，19-20，25-26，28]報(bào)道了Barthel指數(shù)評(píng)分。I2=87.8%且P<0.001，提示異質(zhì)性較大，逐一排查后，異質(zhì)性無改善，因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果顯示，治療組Barthel指數(shù)優(yōu)于對照組[SMD=1.53，95%CI(1.19，1.87)]。詳見圖5。

圖5 兩組Barthel指數(shù)比較的Meta分析森林圖

2.4.4 血清炎性因子 9項(xiàng)研究[10，12，14，16，19，22，25-26，28]報(bào)道了hs-CRP；5項(xiàng)[9-10，12，16，25]研究報(bào)道了IL-6；3項(xiàng)[10，19，28]研究報(bào)道了IL-8；5項(xiàng)[9，12-13，16，25]研究報(bào)道了TNF-α。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，4項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)間存在明顯異質(zhì)性(P<0.001，I2=92.9%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組hs-CRP[SMD=-1.68，95%CI(-2.19，-1.17)]、IL-6[SMD=-1.85，95%CI(-2.65，-1.06)]、IL-8[SMD=-1.29，95%CI(-1.49，-1.09)]、TNF-α[SMD=-2.35，95%CI(-3.35，-1.34)]水平均低于對照組。詳見圖6。

圖6 兩組血清炎性因子水平比較的Meta分析森林圖

2.4.5 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 5項(xiàng)研究[15，20，22，27，31]報(bào)道了凝血酶原時(shí)間；4項(xiàng)研究[23-24，29，32]報(bào)道了血漿黏度；7項(xiàng)研究[15，20，22-23，27，31-32]報(bào)道了纖維蛋白原；4項(xiàng)研究[15，20，22，27]報(bào)道了血小板計(jì)數(shù)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，4項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)間存在明顯異質(zhì)性(P<0.001，I2=97.7%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組凝血酶原時(shí)間[SMD=2.27，95%CI(1.54，2.99)]、血漿黏度[SMD=-1.02，95%CI(-1.84，-0.20)]、纖維蛋白原[SMD=-1.56，95%CI(-2.21，-0.92)]均優(yōu)于對照組。詳見圖7。

圖7 兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較的Meta分析森林圖

2.4.6 不良反應(yīng) 13項(xiàng)研究[9，12-14，20-22，24，27-28，31-33]報(bào)道了不良反應(yīng)，其中4項(xiàng)研究[12，14，21，33]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖8。剩余9項(xiàng)研究僅提及不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)意義或與苦碟子注射液無關(guān)。

圖8 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚 以納入文獻(xiàn)的總有效率為結(jié)局指標(biāo)制作漏斗圖，Egger′s檢驗(yàn)，t=-0.26，P>0.05，且95%CI[-0.894，0.697]，包含0。圖形呈不完全對稱分布，但均在置信區(qū)間內(nèi)，說明各研究間無明顯的發(fā)表偏倚。詳見圖9。

圖9 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

急性腦梗死的最終結(jié)局是缺血區(qū)腦組織神經(jīng)元不可逆性損傷[35]，因此，治療時(shí)間往往影響著病人的預(yù)后。臨床上大部分病人已超出溶栓時(shí)間窗，處于72 h以內(nèi)時(shí)間段的治療對急性腦梗死病情進(jìn)展及預(yù)后具有重要影響。王永炎院士提出“毒損腦絡(luò)”的理論觀點(diǎn)，認(rèn)為中風(fēng)后可產(chǎn)生瘀毒、熱毒、痰毒等，“毒常蘊(yùn)熱，熱為火之漸，火為熱之極，毒為火之聚，火熱蘊(yùn)蓄不解成為火毒”。毒系臟腑功能和氣血運(yùn)行失常使體內(nèi)的生理或病理產(chǎn)物不能及時(shí)排出，蓄積體內(nèi)過多而生成?！岸尽斌w現(xiàn)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中過量的氧自由基、氨基酸、炎性因子等超過了機(jī)體自身對這些物質(zhì)的清除能力，形成的有害物質(zhì)[36]。采用清熱解毒開竅法治療急性腦梗死，顯著提高了臨床療效。清熱解毒代表藥物苦碟子的主要化學(xué)成分有黃酮類、三萜類和倍半萜內(nèi)酯類化合物，具有保護(hù)心腦血管系統(tǒng)、抗腫瘤、抗病毒、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、調(diào)節(jié)血脂、保肝等作用。眾多RCT證明用苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)藥物治療急性腦梗死病人獲得較為滿意的治療效果[8-34]。

本研究從改善總有效率、神經(jīng)功能缺損程度、日常生活質(zhì)量、血清炎性因子和不良反應(yīng)方面對苦碟子注射液治療急性腦梗死的療效及安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示：苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)藥物治療急性腦梗死在改善總有效率、神經(jīng)功能缺損程度、Barthel 指數(shù)、血清炎性因子、血液流變學(xué)等指標(biāo)方面均優(yōu)于常規(guī)藥物治療，且不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究的局限性：①由于目前臨床苦碟子注射液使用率、臨床報(bào)道數(shù)量較少及文獻(xiàn)提供數(shù)據(jù)質(zhì)量不高等原因，納入文獻(xiàn)仍然缺乏代表性。②納入27項(xiàng)研究中，雖然均提及隨機(jī)分配字樣，但未報(bào)道隨機(jī)的具體實(shí)施方案，所有納入研究均未提及盲法及隨訪情況，影響納入研究的質(zhì)量。③神經(jīng)功能缺損評(píng)分、Barthel指數(shù)、血清炎性因子和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)各研究間異質(zhì)性較高，導(dǎo)致結(jié)果可靠性降低。④不良反應(yīng)作為一個(gè)相對直觀的指標(biāo)，可反映藥物的安全性，但是納入研究中大部分僅提及未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，具體在不適癥狀和肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的客觀數(shù)據(jù)較少，考慮可能存在結(jié)果選擇報(bào)道偏倚的可能性。

綜上所述，現(xiàn)有研究表明，苦碟子注射液聯(lián)合常規(guī)藥物治療急性腦梗死較單用常規(guī)藥物治療具有明顯優(yōu)勢，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。