范岳琴 方群英 胡小娟 王蘇梅 王 琛 程曉仙 趙 春

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）在臨床上具有顯著的發(fā)病率和死亡率[1]，HBV 從受感染的母親傳染給嬰兒被認(rèn)為是一個(gè)關(guān)鍵因素。因此，預(yù)防母嬰傳播HBV 是降低HBV 感染發(fā)病率和死亡率的有效策略[2]。在孕婦妊娠30～32 周使用抗病毒藥物替諾福韋（TDF）被發(fā)現(xiàn)對(duì)母嬰傳播具有較好的阻斷作用[3]。此外，替比夫定（LdT）也被發(fā)現(xiàn)能夠用于阻斷HBV 母嬰傳播[4]。因此，通過抗病毒治療對(duì)于阻斷HBV 的母嬰傳播具有重要的作用。針對(duì)TDF 或LdT在HBV 母嬰傳播阻斷的研究上，國(guó)內(nèi)外的研究基本上聚焦于抗病毒藥物對(duì)高HBV DNA 孕婦的母嬰阻斷效果或不分HBV DNA 含量孕婦的母嬰阻斷效果[5-6]。而不同水平的HBV DNA 孕婦使用阻斷劑后的阻斷效果及不良反應(yīng)并沒有被關(guān)注。因此，本研究旨在探討TDF 或LdT 對(duì)不同HBV DNA 載量的乙肝陽性孕婦母嬰阻斷的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018 年1 月至2019 年12 月在浙江省桐廬縣婦幼保健醫(yī)院治療的HBV 感染孕婦97 例。根據(jù)不同治療藥物分為TDF 阻斷組47 例，LdT 阻斷組50 例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，審批號(hào)【2017】醫(yī)倫審第（01）號(hào)。所有孕婦及家屬均了解本研究并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）在妊娠28 周后檢測(cè)HBsAg 為陽性；（2）配偶不是乙肝患者或HBV 攜帶者；（3）入組后在本院成功分娩。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）有嚴(yán)重全身疾病，如心血管、腎臟、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等并發(fā)癥，肝功能異?！?×ULN、失代償性肝硬化、肝癌、低磷血癥，同時(shí)服用腎毒性藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性藥物等；（2）孕早期有先兆流產(chǎn)史、三維B 超提示胎兒畸形、既往有死胎死產(chǎn)史；（3）配偶為HBsAg 陽性，合并其他傳染病如：甲、丁、丙、戊肝、艾滋病、梅毒等；（4）入組前已接受了核苷類似物或抗病毒治療。

1.4 治療方法 TDF 組：不同HBV DNA 載量孕婦在孕23～28 周時(shí)給予TDF（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)191115101，每日300 mg）治療。LdT組：不同HBV DNA 載量孕婦在孕23～28 周時(shí)給與LdT（北京諾華制藥有限公司，批號(hào)190427101，每日600 mg）治療。嬰兒生出后、出生后1、6 個(gè)月使用艾美漢信疫苗（大連）有限公司公司的10 μg 乙肝疫苗（批號(hào)201805043）和出生后使用山東泰邦生物制品有限公司的100～200 IU 的乙型肝炎免疫球蛋白（批號(hào)20180703）。

1.5 觀察指標(biāo)（1）記錄入組孕婦年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、孕婦分娩方式（剖宮產(chǎn)或順產(chǎn)）、HBV DNA量、血清和乳汁中TDF 含量。（2）記錄新生兒評(píng)分（Apgar 評(píng)分）、乙肝抗體陽性情況、胎兒體質(zhì)量、尿液中TDF 含量、血紅蛋白量、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）。

1.6 檢測(cè)方法（1）HBV DNA 的檢測(cè)使用入組孕婦3 mL 的外周血，離心后分離血清，采用羅氏Cobas HBV Amplicor Monitor assay 試劑盒（巴塞爾，瑞士，批號(hào)11820559）檢測(cè)。檢測(cè)限為大于30 copies/mL 判定為陽性。（2）孕婦HBsAg 抗原和胎兒乙肝抗體的檢測(cè)，取孕婦或胎兒的外周血3 mL，在離心分離血清后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒由廈門創(chuàng)新生物科技公司提供。（3）ALT 采用羅氏cobas800 c701分析儀（巴塞爾，瑞士）檢測(cè)。（4）血紅蛋白采用希森美康System XN-9000 多功能全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（神戶市，日本）檢測(cè)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)，多組間比較應(yīng)用單因素方差分析ANOVA。計(jì)數(shù)資料以例表示，采用χ2檢驗(yàn)或F 檢驗(yàn)。P<0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同HBV DNA 載量孕婦一般資料比較 根據(jù)HBV DNA 載量是否大于106copies/mL，將不同阻斷劑組中孕婦分為高載量組（>106copies/mL）和低載量組（<106copies/mL）。兩組孕婦在年齡、BMI 異常占比、血紅蛋白異常占比、分娩方式上，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 TDF 和LdT 組不同HBV DNA 載量孕婦一般資料比較

2.2 不同HBV DNA 載量孕婦所生胎兒乙肝抗體陽性情況及其他指標(biāo)比較 在TDF 組中，不同HBV DNA 載量組胎兒乙肝抗體陽性占比并無明顯差異（P>0.05）；LdT 組中，低HBV DNA 載量組胎兒乙肝抗體陽性占比明顯高于高HBV DNA 載量組（P<0.05）；在其他指標(biāo)比較上，不管是TDF 還是LdT 組，不同HBV DNA 載量組孕婦的胎兒體質(zhì)量上均沒有顯著差異（P>0.05）；在Apgar 評(píng)分這個(gè)指標(biāo)上，不同HBV DNA 載量組孕婦評(píng)分上沒有顯著差異。但是在數(shù)值上高HBV DNA 載量組評(píng)分<10 的例數(shù)多一些，見表2。

表2 TDF 和LdT 組孕婦所生胎兒指標(biāo)比較

2.3 不同HBV DNA 載量孕婦血清、乳汁及胎兒尿液TDF 或LdT 殘留量比較 不同HBV DNA 載量組中，孕婦血清和乳汁TDF 或LdT 殘留量均無顯著差異（P>0.05）；對(duì)于胎兒尿液，TDF 的殘留量在高載量組中顯著高于低載量組（P<0.05），而LdT 的殘留量在兩組間無顯著差異（P>0.05），見表3。

表3 TDF 和LdT 組孕婦血清、乳汁及胎兒尿液中藥物殘留量比較（ng/mL，）

表3 TDF 和LdT 組孕婦血清、乳汁及胎兒尿液中藥物殘留量比較（ng/mL，）

注：低載量為HBV DNA 載量<106 copies/mL；高載量為HBV DNA 載量>106 copies/mL；TDF 為替諾福韋；LdT 為替夫比定；HBV 為乙型肝炎病毒

2.4 不同HBV DNA 載量孕婦使用TDF 或LdT 后的毒副作用 低載量組孕婦使用TDF 或LdT 過程中均無明顯毒副作用，但是高載量組孕婦中，有4 例使用TDF 進(jìn)行阻斷的孕婦在過程中發(fā)生了明顯的惡心或嘔吐，而LdT 阻斷的孕婦均無明顯的毒副作用。

3 討論

HBV 感染是全球性的公共衛(wèi)生問題，患者長(zhǎng)期發(fā)病會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肝病。而在HBV 慢性感染的傳播途徑中，母嬰傳播是主要的傳播方式之一[7-8]。在目前已批準(zhǔn)的抗HBV 治療藥物中，TDF 和LdT 是人們普遍認(rèn)可的妊娠期孕婦預(yù)防母嬰傳播的藥物。在過往的臨床治療中，對(duì)于LdT 及TDF 這兩種藥物的評(píng)價(jià)多集中于HBV 高載量孕婦。有研究者發(fā)現(xiàn)，LdT 和TDF 均能夠有效阻斷高HBV DNA 載量孕婦的母嬰傳播[9]。而隨著研究者對(duì)于HBV 母嬰傳播的深入研究，人們也發(fā)現(xiàn)了不同的HBV DNA 載量對(duì)于乙肝孕婦母嬰傳播的效果也有明顯的影響[10]。然而，現(xiàn)有的報(bào)道中關(guān)于TDF 或LdT 對(duì)不同水平HBV DNA載量孕婦阻斷效果的比較的報(bào)道較少。因此，深入評(píng)價(jià)TDF 及LdT 藥物對(duì)高低HBV DNA 載量孕婦的治療效果及藥物使用后的安全性有重要的臨床意義。

本研究針對(duì)于不同水平HBV DNA 孕婦使用TDF 進(jìn)行阻斷的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)在使用藥物阻斷后不同HBV DNA 載量組胎兒乙肝抗體陽性占比無明顯差異。而在LdT 阻斷的患者中，低HBV DNA載量組乙肝抗體陽性占比顯著高于高HBV DNA 載量組胎兒乙肝抗體陽性占比。關(guān)于高載量孕婦的TDF 或LdT 阻斷效果，有研究發(fā)現(xiàn)，孕中晚期口服TDF 或LdT 均可有效阻斷母嬰傳播并具有良好的安全性[11]。而周培和渠淑云[5]在研究TDF 阻斷高HBV DNA 載量孕婦母嬰傳播的觀察中也發(fā)現(xiàn)，TDF 對(duì)于高載量HBV DNA 孕婦母嬰傳播效果是積極的。Sheng 等[12]也在評(píng)估核苷酸類似物預(yù)防高載量HBV DNA 孕婦母嬰傳播的有效性和安全性研究中證實(shí)，對(duì)于高載量HBV DNA 孕婦，LdT 治療可有效降低HBV 母嬰傳播。而本研究的結(jié)果說明TDF 對(duì)于高載量和低載量HBV DNA 孕婦的母嬰傳播均具有較好的阻斷效果。另一方面，LdT 對(duì)于提高低載量HBV DNA 孕婦所生胎兒的乙肝抗體陽性占比相比于高載量胎兒更有效。但是在母嬰阻斷效果上，LdT 對(duì)于高載量和低載量HBV DNA 孕婦的母嬰傳播均具有較好的阻斷效果。

在妊娠期使用阻斷劑進(jìn)行母嬰阻斷的研究中，藥物的安全性及對(duì)孕婦的不良反應(yīng)也是臨床醫(yī)生用藥時(shí)所考慮的因素。目前的研究對(duì)于HBV DNA 高載量孕婦使用TDF 或LdT 上均認(rèn)為藥物具有較高的安全性[5，11]。而本研究首次將使用TDF 或LdT 進(jìn)行阻斷的孕婦分為不同水平HBV DNA 載量后，全面比較了孕婦和胎兒的多種指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低載量組孕婦使用TDF 或LdT 過程中均無明顯毒副作用。但是高載量組孕婦中，有4 例使用TDF 進(jìn)行阻斷的孕婦在過程中發(fā)生了明顯的惡心或嘔吐，我們通過檢測(cè)孕婦血清、乳汁及胎兒尿液中TDF 或LdT 殘留量發(fā)現(xiàn)，不同HBV DNA 載量組中孕婦血清和乳汁中TDF 或LdT 殘留量均無顯著差異。對(duì)于胎兒尿液，研究結(jié)果顯示，TDF 的殘留量在高載量組中顯著高于低載量組，而LdT 的殘留量在兩組間無顯著差異。上述結(jié)果提示，TDF 在高HBV DNA 載量孕婦及胎兒殘留量高可能會(huì)對(duì)胎兒的身體造成不良的影響。這一結(jié)果也可能是樣本量較少產(chǎn)生的。

綜上，本研究結(jié)果表明，在HBV 母嬰阻斷效果上，兩種藥物均具有較好的阻斷效果。但是在考慮藥物安全性及不良反應(yīng)的條件下，對(duì)于高HBV DNA載量乙肝陽性孕婦，可考慮優(yōu)先使用LdT 提高母嬰阻斷效果。而針對(duì)于低HBV DNA 載量的孕婦，使用兩種藥物均可達(dá)到較好的阻斷效果及安全性。而本研究的結(jié)論也需要臨床上更多的樣本進(jìn)行深入論證。