甘 卓

湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，湖南長(zhǎng)沙 410007

惡性腫瘤患者晚期骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為75%，該類(lèi)患者因骨質(zhì)被破壞，常表現(xiàn)出程度不一的疼痛、活動(dòng)受限、神經(jīng)脊髓壓迫等癥狀，導(dǎo)致患者生存時(shí)間縮短、生活質(zhì)量下降。故安全、高效地控制惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移患者骨痛癥狀非常重要?，F(xiàn)階段第三代磷酸鹽在惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移患者骨質(zhì)修復(fù)、緩解疼痛方面具有重要作用。放射性核素氯化鍶（SrCl）在乳腺癌、前列腺癌等惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移患者的治療中價(jià)值顯著，但部分患者在治療過(guò)程中易發(fā)生骨髓抑制，單純治療開(kāi)展受限。唑來(lái)膦酸作為含氮雙磷酸鹽類(lèi)藥物，用于惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移患者時(shí)可降低骨相關(guān)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?；诖耍狙芯繉rCl與唑來(lái)膦酸聯(lián)合用于惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移患者中，旨在提高患者整體獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的100 例惡性腫瘤合并骨轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為單一組與聯(lián)合組，每組各50 例。單一組中，男27 例，女23 例；年齡40～66 歲，平均（53.25±2.11）歲；惡性腫瘤類(lèi)別：前列腺癌15 例，胃癌16 例，肺癌15 例，其他4 例；腫瘤分期：Ⅱ期23 例，Ⅲ期18 例，Ⅳ期9 例。聯(lián)合組中，男26 例，女24 例；年齡40～65 歲，平均（53.23±2.09）歲；惡性腫瘤類(lèi)別：前列腺癌14 例，胃癌15 例，肺癌17 例，其他4 例；腫瘤分期：Ⅱ期24 例，Ⅲ期18例，Ⅳ期8 例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已征得湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意（倫理批號(hào)：2019kc1203），且參與研究的患者及家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入對(duì)象均符合《臨床診療指南·腫瘤分冊(cè)》中相關(guān)診斷，且均經(jīng)臨床病理學(xué)檢查確診為惡性腫瘤； ②均經(jīng)MRI、ECT 等臨床影像學(xué)檢查確診為惡性腫瘤合并骨轉(zhuǎn)移； ③均合并不同程度的骨痛；④放化療停止至少1 個(gè)月；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間至少3 個(gè)月；⑥納入對(duì)象及其家屬均知情并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心血管、肝腎等功能異常；②過(guò)敏體質(zhì)；③研究開(kāi)展前1 周內(nèi)頻繁更換止痛藥種類(lèi)；④放化療后合并嚴(yán)重骨髓抑制；⑤合并精神疾患或正在服用抗精神類(lèi)藥物患者。

1.3 方法

單一組靜脈注射89SrCI2（成都中核高通同位素股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080472，生產(chǎn)批號(hào)：20191225/20200723）：4 mci，3 個(gè)月/次，2 次為1 個(gè)療程。

聯(lián)合組在單一組基礎(chǔ)上聯(lián)合唑來(lái)膦酸（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041975，生產(chǎn)批號(hào)：20191205/20200812），每次SrCl治療后1 個(gè)月時(shí)，將4 mg 唑來(lái)膦酸加入100 ml 生理鹽水靜滴，1 次/月，連續(xù)2 個(gè)月。兩組患者均采用SrCl治療2 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①骨痛改善情況。依據(jù)WHO 疼痛程度分級(jí)評(píng)估本次治療后患者骨痛改善情況，評(píng)估細(xì)則：0 級(jí)：無(wú)痛；1 級(jí)：有痛感但可忍受，不影響睡眠；2 級(jí)：疼痛無(wú)法忍受，睡眠受影響，患者要求服用鎮(zhèn)痛藥；3 級(jí)：劇烈疼痛，睡眠嚴(yán)重受影響，必須使用鎮(zhèn)痛藥物。治療結(jié)束時(shí)，疼痛等級(jí)下降2 等級(jí)為完全有效，疼痛等級(jí)下降1 等級(jí)為部分有效，疼痛較治療前未改變?yōu)闊o(wú)效?？傆行?（完全有效+部分有效） 例數(shù)/總例數(shù)×100%。②生活質(zhì)量。分別于治療前、治療結(jié)束時(shí)，依據(jù)腫瘤患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量評(píng)估（Karnofsky performance scale，KPS）評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，100 分：正常活動(dòng)，無(wú)癥狀與體征；90 分：正?；顒?dòng)，僅伴隨輕微癥狀、體征；80 分：勉強(qiáng)進(jìn)行正?；顒?dòng)，伴隨部分癥狀及體征；70分：生活自理，無(wú)法維持正常工作與生活；60 分：大部分生活可自理完成，偶爾需要外界幫助；50 分：一直需要被人照顧；40 分：生活無(wú)法自理，需要特別幫助與照顧；30 分：生活嚴(yán)重?zé)o法自理；20 分：病種，需在院積極治療；10 分：危重癥，瀕臨死亡；0 分：死亡。分值越低提示患者健康狀態(tài)越差。③不良反應(yīng)。參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良反應(yīng)事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括胃腸道反應(yīng)、體溫升高、血鈣異常等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組骨痛改善情況的比較

聯(lián)合組骨痛改善情況優(yōu)于單一組，骨痛改善總有效率高于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組骨痛改善情況的比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分的比較

治療前，兩組患者KPS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療結(jié)束時(shí)，兩組KPS 評(píng)分均高于治療前，且聯(lián)合組患者KPS 評(píng)分高于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分的比較（分，±s）

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

疼痛是惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移患者的典型癥狀，其原因在于： ①癌細(xì)胞分泌諸多刺激因子，破壞骨細(xì)胞，促進(jìn)骨溶解；②炎癥細(xì)胞、癌細(xì)胞分泌諸多致痛因子形成化學(xué)刺激，如白細(xì)胞介素-1、前列腺素等，刺激神經(jīng)末梢產(chǎn)生強(qiáng)烈痛感；③癌細(xì)胞不斷增殖、遷移、浸潤(rùn)至骨膜及其周?chē)M織，腫脹與牽拉等物理刺激誘發(fā)痛感；④骨轉(zhuǎn)移部位酸化誘發(fā)疼痛。因此了解骨轉(zhuǎn)移，積極緩解患者骨痛癥狀，及早發(fā)現(xiàn)并治療控制非常重要。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者骨痛改善情況優(yōu)于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示SrCl與唑來(lái)膦酸聯(lián)合治療，利于緩解患者骨痛癥狀。SrCl屬于放射性核素，其僅單純發(fā)射β 射線，化學(xué)特性與鈣相似，能夠向骨轉(zhuǎn)移病灶定向聚集，降低致痛因子的釋放，緩解疼痛感；另一方面利用其釋放的β 射線的輻射作用，可在病灶部位長(zhǎng)時(shí)間地殺傷癌細(xì)胞。唑來(lái)膦酸對(duì)礦化骨親和力較高，耐受力理想，可選擇性作用于骨骼，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移患者治療中，其緩解骨痛的機(jī)制主要表現(xiàn)在：①調(diào)整骨髓微環(huán)境，將破骨細(xì)胞前體細(xì)胞向成熟轉(zhuǎn)化，加速破骨細(xì)胞凋亡；②降低生長(zhǎng)因子骨質(zhì)釋放，減少吸附在骨膜表面的癌細(xì)胞；③產(chǎn)生γδT 細(xì)胞的免疫學(xué)抗癌機(jī)制；④藥物進(jìn)入機(jī)體后附著在骨小梁，抑制破骨細(xì)胞的溶解，抑制腫瘤周邊血管再生，發(fā)揮抗腫瘤骨轉(zhuǎn)移的作用。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療結(jié)束時(shí)患者KPS 評(píng)分高于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示SrCl與唑來(lái)膦酸聯(lián)合治療，利于提高患者生活質(zhì)量，聯(lián)合用藥安全性尚可，患者治療期間雖有部分患者合并惡心嘔吐、體溫升高等反應(yīng)，但治療結(jié)束時(shí)，患者上述癥狀均消失，無(wú)需額外干預(yù)手段。原因可能是SrCl與唑來(lái)膦酸聯(lián)合用藥可顯著緩解患者骨痛程度，繼而提高患者生活質(zhì)量。但需要注意的是，伴隨SrCl在機(jī)體內(nèi)滯留量減少，其效果也逐漸下降，故建議臨床以多次治療手段以期提高預(yù)期效果。

綜上所述，SrCl與唑來(lái)膦酸聯(lián)合治療，利于緩解惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移患者骨痛，提高患者生活質(zhì)量，且安全性尚可，值得推廣應(yīng)用。