劉虹，崔長(zhǎng)富，尹周，劉維，張新英

1.兵器工業(yè)五二一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710065；2.西安長(zhǎng)安醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710016

腦血管疾病是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一。腦卒中是最常見的腦血管疾病，已成為我國(guó)居民死亡的主要原因之一，也是致殘的首位原因[1-2]。急性腦梗死是一種缺血性腦卒中，具有發(fā)病率高、致殘率高的特點(diǎn)，給國(guó)家和社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-4]。急性腦梗死的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，其病因可能是血管、血液動(dòng)力學(xué)等的異常變化造成大腦動(dòng)脈狹窄和堵塞，導(dǎo)致大腦缺血、缺氧所致的腦組織缺血性壞死或軟化現(xiàn)象，主要危險(xiǎn)因素有高血壓、糖尿病、高血脂、冠心病以及吸煙、飲酒、肥胖等[5-6]。目前，抗血小板藥物在急性腦梗死的臨床治療中起著至關(guān)重要的作用[7]。氯吡格雷是一種不可逆抑制血小板聚集的噻吩吡啶類抗血小板藥物，可通過(guò)阻斷二磷酸腺苷與血小板P2Y12受體結(jié)合，達(dá)到抑制血小板聚集目的[8]。近幾年，氯吡格雷已被廣泛應(yīng)用于缺血性腦血管疾病、冠心病以及動(dòng)脈粥樣硬化血栓疾病等的防治，但氯吡格雷在治療急性腦梗死過(guò)程中會(huì)增加出血、血小板減少、肝功能損傷等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[9]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于氯吡格雷抗血小板治療效果的研究較多，而不同劑量氯吡格雷的治療效果與安全性研究相對(duì)較少。本研究主要探究不同劑量氯吡格雷對(duì)急性腦梗死患者的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月至2020年4月期間兵器工業(yè)五二一醫(yī)院收治的102例符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的急性腦梗死患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦血管疾病分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，經(jīng)顱腦影像學(xué)資料證實(shí)，確診為急性腦梗死；②均為初診患者，發(fā)病至入院時(shí)間均＜48 h；③年齡18～75歲；④無(wú)既往氯吡格雷用藥史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能障礙者；②有既往心肌梗死史；③合并血液系統(tǒng)疾病者；④嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；⑤藥物過(guò)敏史者；⑥合并腫瘤患者及嚴(yán)重顱內(nèi)感染者。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為常規(guī)劑量組和大劑量組，每組51例。兩組患者的性別、年齡、既往病史、梗死部位等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

一般資料男/女年齡(歲)糖尿病史高血壓史飲酒史吸煙史梗死部位基底節(jié)區(qū)半卵圓中心放射冠其他位置常規(guī)劑量組(n=51)28(54.90)/23(45.10)51.23±10.45 11(21.57)19(37.25)22(43.14)9(17.65)23(43.14)17(33.33)8(15.69)3(5.88)大劑量組(n=51)30(58.82)/21(41.18)52.48±11.18 13(25.49)22(43.14)20(39.22)11(21.57)24(47.06)18(35.29)6(11.76)3(5.88)t/χ2值0.160 0.583 0.218 0.367 0.162 0.249 0.336 P值0.689 0.561 0.641 0.545 0.687 0.618 0.853

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予鎮(zhèn)靜、降壓、神經(jīng)保護(hù)、改善微環(huán)境等對(duì)癥治療，治療方法及臨床護(hù)理均相同。在此基礎(chǔ)上，兩組患者均給予硫酸氫氯吡格雷片(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542，規(guī)格25 mg×20片/盒)口服治療，其中常規(guī)劑量組75 mg/次，1次/d，大劑量組150 mg/次，1次/d，兩組均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 ①神經(jīng)功能[11]：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)從意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上下肢運(yùn)動(dòng)、肢體協(xié)調(diào)、感覺(jué)、語(yǔ)言和知覺(jué)感等方面進(jìn)行評(píng)估，該量表共包含11個(gè)項(xiàng)目，總分42分，評(píng)分越高說(shuō)明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。②纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)、同型半胱氨酸(Hcy)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平：于治療前后采集兩組患者空腹晨靜脈血約3 mL，以2 500 r/min離心分離后，采用酶循環(huán)法檢測(cè)Hcy水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)FDP及CRP水平。③血小板聚集率及D-D水平：于治療前后采集兩組患者空腹晨靜脈血約3 mL，分離后采用光學(xué)比濁法測(cè)定血小板聚集率，采用免疫比濁法測(cè)定D-二聚體(D-D)水平。④短期梗死復(fù)發(fā)率：治療結(jié)束后隨訪1年，統(tǒng)計(jì)兩組患者的復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑤不良反應(yīng)：比較兩組治療期間及治療后出現(xiàn)的不良事件，包括腸胃道出血、皮膚發(fā)癢、血小板減少、蕁麻疹等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的神經(jīng)功能比較 治療前，兩組患者的NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的NIHSS評(píng)分均明顯下降，且大劑量組明顯低于常規(guī)劑量組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的神經(jīng)功能比較(±s，分)

表2 兩組患者治療前后的神經(jīng)功能比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別常規(guī)劑量組大劑量組t值P值例數(shù)51 51治療前12.67±2.36 12.49±2.51 0.373 0.710治療后7.48±1.88a 4.69±1.08a 9.190 0.000 NIHSS評(píng)分

2.2 兩組患者治療前后的FDP、Hcy、CRP水平比較 治療前，兩組患者的FDP、Hcy、CRP水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的FDP、Hcy、CRP水平均下降，且大劑量組患者的上述指標(biāo)明顯低于常規(guī)劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的FDP、Hcy、CRP水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的FDP、Hcy、CRP水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別常規(guī)劑量組大劑量組t值P值例數(shù)51 51治療前4.77±1.03 4.56±0.96 1.065 0.289治療后3.39±0.88a 2.14±0.32a 9.533 0.001治療前22.25±3.18 22.49±3.65 0.354 0.724治療后18.77±4.35a 15.32±4.02a 4.160 0.001治療前11.12±2.32 11.26±2.56 0.289 0.773治療后9.31±2.47a 6.56±1.24a 7.106 0.001 FDP(g/L) Hcy(μmol/L) CRP(mg/L)

2.3 兩組患者治療前后的血小板聚集率及D-D水平比較 治療前，兩組患者的血小板聚集率、D-D水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的血小板聚集率、D-D水平均明顯降低，且大劑量組明顯低于常規(guī)劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血小板聚集率比較(±s，%)

表4 兩組患者治療前后的血小板聚集率比較(±s，%)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別常規(guī)劑量組大劑量組t值P值例數(shù)51 51治療前68.89±10.36 68.02±10.51 0.421 0.675治療后59.97±9.64a 48.69±9.18a 6.051 0.001治療前182.25±13.18 178.49±13.65 1.415 0.160治療后148.77±11.35a 125.32±11.02a 10.586 0.001血小板聚集率(%) D-D(μg/L)

2.4 兩組患者的短期梗死復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)比較 大劑量組患者的短期梗死復(fù)發(fā)率為1.96%，略低于常規(guī)劑量組的5.88%，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.61%，略高于常規(guī)劑量組的11.76%，但組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者短期梗死復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

急性腦梗死是常見的腦血管疾病，占全部腦血管疾病的70%左右[12]，是一種因局部腦血流中斷、缺血、缺氧導(dǎo)致的局部腦組織壞死引起的神經(jīng)功能損傷[13]。我國(guó)每年有約300萬(wàn)例新發(fā)腦梗死患者，且呈逐年增高的趨勢(shì)，是造成中國(guó)人群死亡的主要原因之一[14]。盡管急性腦梗死病情進(jìn)展較快，但隨著我國(guó)近幾年醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提高，在控制腦梗死方面已取得突破性進(jìn)展。相關(guān)研究表明，急性腦梗死患者體內(nèi)存在諸多激活血小板因素，會(huì)使血液處于高凝狀態(tài)，從而增加血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床常以抗血小板聚集為主要治療手段[15]。氯吡格雷屬于第二代噻吩吡啶類化合物，其半衰期為7～8 h，主要經(jīng)腎臟排泄，血藥濃度在給藥4～7 d后達(dá)到峰值，因此最大抑制作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，一般3個(gè)月以上[16-17]；且氯吡格雷本身并無(wú)活性，需要吸收轉(zhuǎn)化為活性狀態(tài)，因此抑制血小板聚集具有不可逆性。目前氯吡格雷已在腦梗死的治療和預(yù)防中得到廣泛應(yīng)用，并取得一定的成效，但氯吡格雷用藥劑量的選擇仍存在較大爭(zhēng)議?；诖?，本研究探究了不同劑量氯吡格雷對(duì)急性腦梗死患者的治療效果及安全性。

研究結(jié)果顯示，治療后兩組NIHSS評(píng)分均下降，且大劑量組顯著低于常規(guī)劑量組，提示常規(guī)劑量和大劑量氯吡格雷均能改善患者神經(jīng)功能，但大劑量改善效果更顯著?？赡軝C(jī)制為氯吡格雷作為血小板聚集抑制劑，通過(guò)選擇性不可逆地與血小板二磷酸腺苷受體結(jié)合，抑制血小板聚集而防止血栓形成。另有研究報(bào)道氯吡格雷可通過(guò)降低Caspase-3及PDCD-5凋亡因子，從而較大程度減低神經(jīng)細(xì)胞的凋亡情況，張繼中等[18]研究組也得出一致結(jié)論，提示大劑量氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抵抗作用可能更強(qiáng)。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，大劑量組血小板聚集率、D-D水平明顯低于常規(guī)劑量組，進(jìn)一步說(shuō)明大劑量組的抗血小板聚集作用更強(qiáng)，可能因?yàn)榇髣┝柯冗粮窭籽帩舛冗_(dá)到峰值所需時(shí)間更短，抗血小板聚集作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。凝血/纖溶系統(tǒng)失衡在急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中具有重要作用。FPD是纖溶酶降解纖維蛋白原或纖維蛋白后的產(chǎn)物片段，可間接反映纖溶酶的活性[19]，在血栓形成過(guò)程中纖溶系統(tǒng)會(huì)被激活，生成纖溶酶致纖維蛋白原降解生成FPD，因此FPD升高提腦梗死狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組FPD均降低，且大劑量組FPD較常規(guī)劑量組更低，說(shuō)明氯吡格雷對(duì)血栓形成具有一定抑制作用，大劑量抑制作用更明顯。CRP作為一種炎性因子，Hcy作為炎癥反應(yīng)刺激物，兩者能夠反映急性腦梗死患者的炎癥水平及缺血程度[20]。本次研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組CRP、Hcy水平均降低，且大劑量組各水平較常規(guī)劑量組更低，提示大劑量氯吡格雷抗炎作用更明顯。結(jié)果進(jìn)一步顯示，大劑量組短期梗死復(fù)發(fā)率低于常規(guī)劑量組，不良反應(yīng)高于常規(guī)劑量組，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明不同劑量氯吡格雷在短期預(yù)后效果及安全性方面無(wú)明顯差別，可能因樣本數(shù)量不足，具體仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，不同劑量氯吡格雷均可以降低急性腦梗死患者的血小板聚集，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，抑制血栓形成并減輕炎癥反應(yīng)，且大劑量氯吡格雷效果更顯著，此研究可為特殊人群的氯吡格雷藥物劑量提供選擇。但兩種劑量短期預(yù)后效果和不良反應(yīng)并無(wú)差別，后續(xù)仍需要大樣本量進(jìn)行前瞻性研究證實(shí)。