甘 甜，郭志新，陳曉紅

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，山西 太原 030009)

糖尿病是以高血糖為主要標(biāo)志、因胰島素分泌不足或利用障礙導(dǎo)致機體代謝紊亂的常見慢性病，其發(fā)病率高且初期無明顯癥狀。長期血糖水平控制不佳會導(dǎo)致多器官功能出現(xiàn)不可逆損害，常規(guī)生物化學(xué)檢查難以明確疾病進展程度。白脂素是2016年ROMERE等[1]發(fā)現(xiàn)的一種參與調(diào)節(jié)血漿葡萄糖水平的新肽激素，是由前纖維蛋白原基因編碼的前纖維蛋白經(jīng)過C段裂解產(chǎn)生的一條特定的短肽結(jié)構(gòu)，主要由白色脂肪組織細(xì)胞分泌，通過血液循環(huán)聚集至肝臟，在肝細(xì)胞內(nèi)通過G蛋白/環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A途徑調(diào)節(jié)葡萄糖的釋放。研究顯示，白脂素與2型糖尿病的相關(guān)危險因素如血糖變化、胰島素抵抗、肥胖、食欲、炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)，與2型糖尿病患者微血管病變也有一定相關(guān)性，可作為預(yù)測糖尿病進展的新靶點[2-4]。本文就白脂素在2型糖尿病及其并發(fā)心臟、腎臟、視網(wǎng)膜等器官病變中的作用相關(guān)研究進展進行綜述，旨在為研究糖尿病及其并發(fā)癥的預(yù)測因子提供參考。

1 白脂素與肥胖、胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)等2型糖尿病危險因素的關(guān)系

肥胖、胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)在2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥中起重要作用。白脂素與肥胖、胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)相關(guān)，其可通過增進食欲、升高血糖促進2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

1.1 白脂素與肥胖雖然不同人種之間的肥胖診斷指標(biāo)存在差異，但超重或肥胖以及持續(xù)的體質(zhì)量增加等因素被公認(rèn)為是造成青少年和兒童發(fā)生胰島素抵抗并最終發(fā)展為2型糖尿病的重要原因[5]。肥胖可以導(dǎo)致2型糖尿病在內(nèi)的多種代謝性疾病的發(fā)病率升高，其已成為一種全球性的健康問題[6]。脂肪組織可以分泌脂肪酸，脂肪酸能夠通過多種途徑對胰島素的信號通路造成影響，破壞胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞功能之間的平衡，從而導(dǎo)致2型糖尿病[7]。而肥胖者體內(nèi)脂肪組織較多，其患2型糖尿病的概率也較正常體質(zhì)量者高。UGUR等[8]研究發(fā)現(xiàn)，血清白脂素水平與肥胖直接相關(guān)，且血清中白脂素水平變化與高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)。WANG等[9]研究也發(fā)現(xiàn)，肥胖受試者的血清白脂素水平較正常體質(zhì)量者顯著升高。綜上所述，白脂素與肥胖直接相關(guān)，其可能在肥胖患者代謝紊亂的發(fā)生、發(fā)展中起一定的推動作用，并參與相關(guān)疾病的演化。

1.2 白脂素與血糖變化ROMERE等[1]研究發(fā)現(xiàn)，單次注射白脂素會導(dǎo)致小鼠即刻血糖水平顯著升高，且肝臟是白脂素作用的靶器官。白脂素通過環(huán)磷酸腺苷第二信使激活肝臟中的蛋白激酶A，促進葡萄糖從肝臟釋放入血。白脂素的分泌與進食水平密切相關(guān)，進食可抑制白脂素分泌，禁食可促進白脂素分泌[1]。因此，白脂素在空腹時分泌增加，并可能通過促進肝臟葡萄糖的釋放升高血糖，而進食后白脂素則迅速減少。此外，血清白脂素水平存在晝夜節(jié)律變化。ZHANG等[10]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血清白脂素水平的晝夜節(jié)律被打亂，且白脂素對血糖波動的反應(yīng)靈敏性低于健康人，導(dǎo)致2型糖尿病患者進食后血清白脂素水平未見顯著下降?？傊字刈鳛橐环N升糖因子，對血糖波動的反應(yīng)靈敏性降低可能是2型糖尿病發(fā)病的一個重要因素。

1.3 白脂素與胰島素抵抗胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的主要機制之一，表現(xiàn)為胰島素作用的靶器官(主要是肝臟、肌肉和脂肪組織)對胰島素的敏感性降低。ROMERE等[1]研究發(fā)現(xiàn)，在胰島素抵抗患者或動物體內(nèi)白脂素出現(xiàn)病理性升高。胡芬等[11]也發(fā)現(xiàn)白脂素在胰島素抵抗糖尿病患者中出現(xiàn)病理性升高。NAIEMIAN等[12]比較了97例2型糖尿病患者和97例健康受試者的血清白脂素水平，結(jié)果顯示，2型糖尿病患者的血清白脂素水平較健康受試者顯著升高，且健康受試者的血清白脂素水平與胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評估有顯著相關(guān)性。另一項針對肥胖兒童胰島素抵抗的研究也發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童體內(nèi)白脂素水平與其是否存在胰島素抵抗相關(guān)[9]。綜上所述，血清白脂素水平異常升高可能與胰島素抵抗相關(guān)；因此，白脂素可能成為預(yù)測2型糖尿病發(fā)展趨勢的因子之一，其還有可能成為胰島素抵抗相關(guān)疾病預(yù)防和治療的新靶點。

1.4 白脂素與食欲白脂素于空腹時分泌較多，進食后則急劇下降。有研究顯示，白脂素與食欲密切相關(guān)[13]。遺傳性白脂素缺乏會導(dǎo)致新生兒早衰綜合征，其特點為食欲缺乏和消瘦。一項關(guān)于食欲與白脂素相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，實驗大鼠、小鼠及人類血清白脂素水平與進食節(jié)律相關(guān)，提示白脂素可誘導(dǎo)饑餓、刺激食欲；該研究還發(fā)現(xiàn)，刺鼠相關(guān)肽(agouti-related peptide,AgRP)神經(jīng)元(下丘腦中促進饑餓的一個關(guān)鍵神經(jīng)元群體)接受刺激后可以增加食物攝入量并升高體質(zhì)量；對遺傳性脂肪營養(yǎng)不良基因突變小鼠側(cè)腦室注射重組白脂素，可通過刺激AgRP神經(jīng)元增強食欲[14]。研究發(fā)現(xiàn)，血液中的白脂素可穿過血腦屏障，通過環(huán)磷酸腺苷依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接激活嗜氧性AgRP神經(jīng)元，使食物的攝入量增加，說明白脂素可能通過誘導(dǎo)AgRP神經(jīng)元活性增加，使機體增加進食意愿，從而升高血糖[13]。

1.5 白脂素與炎癥反應(yīng)2型糖尿病的發(fā)病機制較為復(fù)雜，而炎癥反應(yīng)在其發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的高血糖及高水平的非酯化脂肪酸可以誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，造成胰島細(xì)胞功能障礙或者凋亡[15]。抑制炎癥可以降低高血糖及促進胰島細(xì)胞分泌胰島素，從而改善2型糖尿病[16]。通常情況下，骨骼肌是維持體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的重要組織，其對葡萄糖的處置量較肝臟、脂肪組織、大腦等器官更多[17]。JUNG等[18]在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，白脂素可通過蛋白激酶C途徑激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來減弱骨骼肌中的胰島素信號通路。LEE等[19]研究發(fā)現(xiàn)，白脂素通過Toll樣受體/C-Jun N-末端激酶途徑上調(diào)Toll樣受體4表達(dá)和應(yīng)激活化蛋白激酶磷酸化，促使胰島細(xì)胞功能障礙及炎癥的發(fā)生。綜上所述，白脂素可能通過炎癥反應(yīng)途徑降低骨骼肌對胰島素刺激的敏感性，使骨骼肌吸收葡萄糖的作用降低，從而導(dǎo)致血糖升高，造成2型糖尿病。

2 白脂素與2型糖尿病患者腎臟、心臟、視網(wǎng)膜病變的關(guān)系

2.1 白脂素與糖尿病腎病目前，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)已成為世界范圍的健康問題，其全球發(fā)病率已高達(dá)13.4%[20]，而糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)是CKD的一種重要類型。目前，我國尚無統(tǒng)一的DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)，暫使用全球腎臟病預(yù)后組織對DKD的定義，對于有DKD征象的患者考慮其腎臟病變可能由高血糖誘發(fā)，其分期則主要依賴于尿蛋白及腎小球濾過率。然而有研究表明，由于糖尿病患者可能使用腎素-血管緊張素阻滯劑類藥物，尿蛋白和腎小球濾過率這2項指標(biāo)并不能精確穩(wěn)定地反映出患者腎功能[21]。白脂素作為新發(fā)現(xiàn)的參與2型糖尿病發(fā)病的脂肪因子，可能與DKD的發(fā)病相關(guān)。DKD發(fā)病的重要機制之一是高糖環(huán)境抑制腎臟足細(xì)胞自噬因子生成，導(dǎo)致毒性物質(zhì)堆積，造成足細(xì)胞損傷[22]。研究表明，白脂素通過抑制β細(xì)胞自噬功能從而誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡[23]。目前對于白脂素與DKD關(guān)系的相關(guān)研究較少。ZHANG等[24]測定了30例正常糖耐量(normal glucose tolerance，NGT)者、42例未合并DKD的2型糖尿病患者和33例合并早期DKD的2型糖尿病患者的血清白脂素水平，結(jié)果顯示，未合并DKD組和合并DKD組患者的血清白脂素水平均顯著高于NGT組，且以合并DKD組最高；血清白脂素水平與eGFR呈負(fù)相關(guān)，與2型糖尿病患者UACR呈正相關(guān)；即使經(jīng)過多變量調(diào)節(jié)，血清白脂素水平仍與eGFR和UACR密切相關(guān)，且DKD早期血清白脂素水平的比值比顯著增加；提示2型糖尿病患者血清白脂素水平升高，且與DKD的早期發(fā)生有關(guān)；這項橫斷面研究雖然不能直接說明白脂素水平的升高與DKD存在因果關(guān)系，但為今后的DKD相關(guān)研究提供了另一個新的方向。DENG等[25]檢測107例2型糖尿病無蛋白尿患者、80例2型糖尿病伴微量蛋白尿患者和20例2型糖尿病伴大量蛋白尿患者的血清白脂素水平，結(jié)果顯示，2型糖尿病伴微量蛋白尿和大量蛋白尿患者的血清白脂素水平顯著高于2型糖尿病無蛋白尿患者，白脂素水平與UACR、肌酐、尿素氮呈顯著正相關(guān)，與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)。多元逐步回歸分析顯示，白脂素與UACR、尿素氮、舒張壓和低密度脂蛋白膽固醇呈顯著獨立相關(guān)。此外，在調(diào)整混雜因素后，血清白脂素水平與2型糖尿病患者白蛋白尿的發(fā)生、發(fā)展呈持續(xù)而獨立的相關(guān)，提示白脂素可能在DKD的發(fā)病機制中起重要作用。KATTAWY等[26]研究發(fā)現(xiàn)，抗白脂素抗體可顯著改善2型糖尿病大鼠的腎臟病變程度，減輕腎小球及腎小管周圍慢性炎癥細(xì)胞浸潤，降低血清尿素氮、肌酐和蛋白尿水平，對糖尿病大鼠的腎臟產(chǎn)生保護作用。綜上所述，2型糖尿病腎病患者血液中白脂素水平升高，白脂素可能在DKD的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用。

2.2 白脂素與心臟病變

2.2.1 白脂素與冠狀動脈性心臟病(coronary atery heart disease,CAHD)缺血性心臟病是一種發(fā)病率和病死率均較高的疾病，占全球疾病死亡率的12.7%[27-28]。Syntax評分是用來評估冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的評分系統(tǒng)[29]。一項研究探討了白脂素水平與Syntax評分系統(tǒng)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，白脂素水平的變化與Syntax評分呈正相關(guān)，提示白脂素可能是不穩(wěn)定心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)一個可行的標(biāo)志物，并且可以用它來預(yù)測伴有UAP 的急性冠狀動脈綜合征的嚴(yán)重程度[30]。干細(xì)胞移植是治療心臟損傷的一種新型治療手段，但在臨床實踐中存在過氧化氫誘導(dǎo)的干細(xì)胞凋亡、活性氧造成的干細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)所致干細(xì)胞損傷等問題[31]。一項體內(nèi)外研究探討了白脂素對間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)的影響以及白脂素預(yù)處理對心肌梗死的影響，結(jié)果顯示，白脂素預(yù)處理可以增強 MSCs的歸巢能力，改善心肌射血功能，減輕心肌重塑；白脂素不影響MSCs的增殖和遷移，但可通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/線粒體超氧化物歧化酶通路保護MSCs免受過氧化氫誘導(dǎo)的損傷和凋亡；因此，白脂素可增強MSCs的功能，提高MSCs治療心肌梗死的效果[32]，這也提示白脂素可能在干細(xì)胞移植中起到輔助治療的作用。趙越[33]研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)合并CAHD患者的血清白脂素水平顯著增高，而隨著血清白脂素水平升高，MS及CAHD的發(fā)病風(fēng)險逐漸增加，提示白脂素可能與MS及CAHD的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

2.2.2 白脂素與糖尿病心肌病糖尿病心肌病是糖尿病常見的慢性微血管并發(fā)癥之一。白脂素可能在心臟疾病中起保護作用。一項體外研究發(fā)現(xiàn)，白脂素可能通過減少細(xì)胞丙二醛和活性氧簇的生成阻止高糖培養(yǎng)條件下心肌細(xì)胞的凋亡，從而對糖尿病患者的心肌產(chǎn)生保護作用，提示糖尿病心肌病可能存在自我保護機制[34]。陳莎等[35]研究發(fā)現(xiàn)，白脂素可改善2型糖尿病小鼠的心臟功能，增加其心臟微血管內(nèi)皮的完整性和光滑性。白脂素通過上調(diào)spartin(作用于線粒體內(nèi)與呼吸代謝有關(guān)的蛋白)表達(dá)途徑抑制心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕糖尿病心臟微血管內(nèi)皮損傷。馮健等[36]研究發(fā)現(xiàn)，白脂素能減少高糖誘導(dǎo)的小鼠心肌細(xì)胞凋亡，并抑制丙二醛和活性氧簇生成，提示2型糖尿病小鼠血漿白脂素水平的增高能抑制氧化應(yīng)激介導(dǎo)的小鼠心肌細(xì)胞凋亡，這可能是糖尿病心肌病的一種自我保護機制。

2.2.3 白脂素與擴張性心肌病擴張型心肌病是心臟病患者死亡的常見原因之一。WEN等[37]測定了50例擴張型心肌病患者的血清白脂素水平，并對其5 a主要心臟不良事件進行了隨訪,結(jié)果顯示，與健康人相比，擴張型心肌病患者的血清白脂素水平較高；在研究隊列的5 a隨訪中，16例(32.0%)患者發(fā)生了心臟不良事件；與較高水平的白脂素(≥210 μg·L-1)相比，較低水平的白脂素(<210 μg·L-1)與不良臨床結(jié)局風(fēng)險增加相關(guān)，風(fēng)險比為7.94(95%置信區(qū)間：1.88～33.50，P=0.005)；以成纖維心肌細(xì)胞為細(xì)胞模型進行體外研究，結(jié)果表明，白脂素可以防止缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，并增強線粒體呼吸和缺氧時的質(zhì)子漏；該研究結(jié)果提示，在擴張型心肌病患者中，升高的血清白脂素水平與5 a內(nèi)較少的不良心臟事件相關(guān)，白脂素的保護機制可能與其在低氧條件下增強線粒體呼吸作用有關(guān)?？傊?，2型糖尿病患者血清白脂素升高對糖尿病所誘發(fā)的心臟并發(fā)癥也可能起到積極正向作用，為其防治靶點的研究提供了新的思路。

2.3 白脂素與糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)DR是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，是發(fā)展中國家的主要致盲原因。DR的診斷依賴于血管病變的檢查，主要的治療方案為針對抗血管內(nèi)皮生長因子的治療方案，此方案雖然能夠改善DR患者的病情，但是存在增加患者心臟事件發(fā)生的風(fēng)險[38]。ORUC等[39]檢測了30例存在單眼DR合并白內(nèi)障患者、30例糖尿病合并白內(nèi)障患者及30例健康對照者血液和房水中氧化應(yīng)激標(biāo)志物4-羥基壬醛(4-hydroxynonenal，4-HNE)和8-羥基-2′-脫氧鳥苷(8-hydroxy-2-deoxyguanosine，8-OHdG)及白脂素水平，結(jié)果顯示，與健康對照者相比，單眼DR合并白內(nèi)障患者血液和房水中的白脂素、4-HNE和8-OHdG水平顯著升高，提示檢測白脂素、4-HNE和8-OHdG水平有助于臨床醫(yī)生確定DR發(fā)展的風(fēng)險。黃慶先等[40]檢測了26例糖尿病增殖性視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患者、42例糖尿病非增殖性視網(wǎng)膜病變(non-proliferative retinopathy，NPDR)患者和52例糖尿病無視網(wǎng)膜病變患者的血清白脂素水平，結(jié)果顯示，PDR患者的血清白脂素水平顯著高于NPDR患者，NPDR患者的血清白脂素水平顯著高于糖尿病無視網(wǎng)膜病變患者，經(jīng)logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血清白脂素是DR發(fā)病的獨立危險因素。綜上所述，白脂素是影響DR發(fā)病的關(guān)鍵因素，白脂素的發(fā)現(xiàn)可能為DR的診斷提供新的思路，為DR的早期治療提供預(yù)測性幫助。

3 結(jié)語

白脂素與肥胖、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)等2型糖尿病危險因素密切相關(guān)。這些危險因素并非截然分開，而是相互關(guān)聯(lián)、共同作用導(dǎo)致了2型糖尿病的發(fā)生。目前的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、胰島素抵抗人群的血清白脂素水平出現(xiàn)顯著升高，且2型糖尿病患者體內(nèi)白脂素水平也明顯高于健康人群；同時，2型糖尿病會增加糖尿病腎臟疾病、心臟疾病、視網(wǎng)膜病變的發(fā)病風(fēng)險，血清白脂素水平的變化也可能與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)，但白脂素在部分心臟疾病層面也存在著保護作用，遏制疾病的進一步惡化。因此，白脂素可能成為預(yù)測2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的觀測性指標(biāo)，也可能成為糖尿病多種并發(fā)癥針對性治療的重要靶點。