李 歡，吉訓(xùn)戀

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD） 是呼吸系統(tǒng)常見病，2018年發(fā)表的一項全國性橫斷面研究顯示，中國慢性阻塞性肺疾病的患病率在40歲以上人群中達13.7%，估算我國患者數(shù)近1 億人［1］。 COPD 的治療是一個重大的公共衛(wèi)生問題。 慢阻肺的急性加重（AECOPD）是指患者呼吸道癥狀急性惡化，文獻報道慢阻肺患者每年急性加重次數(shù)在0.5 ～3.5 次左右［2-3］。 部分慢阻肺急性加重患者可在門診治療，病情較重者需住院治療，若病情危急需盡快收住ICU，AECOPD 的及時有效治療對于減輕疾病負擔(dān)至關(guān)重要［4］。

除支氣管舒張劑、 抗感染一線基礎(chǔ)治療外，糖皮質(zhì)激素是慢阻肺急性加重治療的重要手段［5］。 糖皮質(zhì)激素的給藥方式可分為吸入給藥和口服、靜脈全身給藥。對于AECOPD 患者在進行糖皮質(zhì)激素治療時， 采取何種給藥途徑臨床尚未統(tǒng)一，2021 年修訂版的《慢性阻塞性肺疾病診療指南》建議：在中重度慢阻肺急性加重患者中， 全身使用糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCS） 可改善第1 秒用力呼氣容積（FEV1）及氧合狀態(tài)。 與全身性糖皮質(zhì)激素相比，霧化吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）不良反應(yīng)較小， 可以替代或部分替代全身糖皮質(zhì)激素，ICS 可作為慢性阻塞性肺疾病急性加重住院患者的起始治療［6］。

臨床關(guān)于AECOPD 患者GCS 給藥方式的比較大多未區(qū)分程度和分組［7-9］。 因此，本研究根據(jù)我國《慢性阻塞性肺疾病診治指南》綜合評估分組方法，在A、B、C、D 組不同嚴重程度患者中選擇B、C 組AECOPD 患者為觀察對象。 不納入A、D 組是由于已有臨床研究報道， 對于FEV1 小幅下降患者霧化吸入ICS 與全身治療相比，在改善氣流受限及動脈氧分壓方面， 結(jié)果相似， 故不再納入FEV1 小幅下降，癥狀少的A 組；D 組患者癥狀重、肺功能差，預(yù)計部分患者需重癥監(jiān)護病房治療亦不納入［10］。 血清趨化因子-19（CCL19）在慢阻肺患者氣管內(nèi)高表達，動物實驗發(fā)現(xiàn)布地奈德可降低大鼠CCL19 的表達水平［11-12］。郝艷萍［13］報道，COPD 患者的細胞間粘附分子1 （intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）水平明顯升高。本研究觀察B、C 組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合糖皮質(zhì)激素不同給藥途徑治療效果及對患者CCL19、ICAM-1 水平的影響。

1 對象與方法

1.1對象 選取2019 年1 月～2021 年6 月海口市人民醫(yī)院治療的COPD 患者資料，根據(jù)患者氣流受限程度慢性阻塞性肺疾病全球倡議 （GOLD） 分級、慢阻肺患者自我評估測試（CAT）評分、改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會（mMRC） 呼吸困難問卷評估分級、上一年因急性加重住院的次數(shù)，對患者進行分組［6］。 A 組：GOLD 1 ～2 級，CAT ＜10、mMRC ＜2、上一年急性加重次數(shù)≤1 次；B 組：GOLD 1 ～2 級，CAT≥10、mMRC≥2、上一年急性加重次數(shù)≤1 次；C組：GOLD 3 ～4 級，CAT ＜10、mMRC ＜2、上一年急性加重次數(shù)≥2 次；D 組：GOLD 3 ～4 級，CAT≥10、mMRC≥2、 上一年急性加重次數(shù)≥2 次。 B 組和C組入院時作為研究對象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞55 歲；（2）有讀寫能力，可獨立完成相關(guān)問卷；（3）簽署相關(guān)知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者入院前1 個月口服、靜脈糖皮質(zhì)激素治療；（2）合并支氣管哮喘、支氣管擴張癥、肺部腫瘤等肺部疾??；（3）合并嚴重心腦血管疾病、糖尿病病史；（4）需要機械通氣者；（5）存在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素禁忌證。

1.2方法 按照隨機數(shù)表法將B 組和C 組患者再分為3 個亞組，全身給藥組給予甲潑尼龍（南光化學(xué)制藥有限公司， 國藥準(zhǔn)字：HC20160039）40 mg/d靜滴；霧化吸入組給予布地奈德混懸液（阿斯利康國藥準(zhǔn)字：H20140475）2 mg/次，4 次/d；聯(lián)合組甲潑尼龍40 mg/d 靜滴、 布地奈德混懸液霧化吸入2 mg/次，2 ～3 次/d。 各組均配合持續(xù)低流量吸氧、支氣管舒張劑、抗感染、祛痰等其他對癥支持治療。療程5 d。

1.3觀察指標(biāo) 分別于入組時、治療5 d 后使用便攜式肺功能儀檢測患者第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、 第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比（FEV1%pred）。在患者停止吸氧30 min 后采集動脈血2 ml 送檢，采用血氣分析儀檢測患者動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。 入組時及治療5 d 后于清晨采集患者空腹肘正中靜脈血，使用ELISA 法測定血清中CCL19、ICAM-1 水平。 記錄患者的不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0 對數(shù)據(jù)進行處理，計量數(shù)據(jù)以（±s）表示，兩組間數(shù)據(jù)比較，服從近似正態(tài)分布，組內(nèi)比較行配對t檢驗，組間比較行獨立樣本t檢驗，3 組數(shù)據(jù)比較采用ANOVA 方差分析。 計數(shù)資料行χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1患者一般資料 共150 例患者入組，其中2 例出現(xiàn)院內(nèi)獲得性肺炎，3 例因出現(xiàn)呼吸衰竭轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護，共145 例患者完成研究，其中B 組73 例，C組72 例。 C 組病程長于B 組，F(xiàn)EV1、FEV1/%pred、PaO2低于B 組，PaCO2高于B 組， 組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 慢性阻塞性肺疾病患者一般資料［例（%），± s］

表1 慢性阻塞性肺疾病患者一般資料［例（%），± s］

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2.2患者治療前后肺功能比較 治療前，B 組和C組不同給藥方式的FEV1 和FEV1/%pred 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 治療5 天后， 各組FEV1 和FEV1/%pred 均升高，B 組不同給藥方式差異無統(tǒng)計學(xué)意義；C 組全身給藥和聯(lián)合給藥的FEV1 和FEV1/%pred 高于霧化吸入，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 慢性阻塞性肺疾病患者治療前后肺功能比較（± s）

表2 慢性阻塞性肺疾病患者治療前后肺功能比較（± s）

注：與霧化吸入組比較，aP ＜0.05

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2.3治療前后動脈血氣指標(biāo)比較 治療前，B 組和C 組不同給藥方式的PaO2和PaCO2差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，各組PaO2升高，PaCO2降低，不同給藥方式間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4治療前后CCL19、ICAM-1 水平比較 治療前，B 組、C 組不同給藥方式CCL19、ICAM-1 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后不同給藥方式CCL19 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。B 組聯(lián)合給藥的ICAM-1 水平均低于全身給藥和霧化吸入組，C 組全身給藥和聯(lián)合給藥的ICAM-1 水平低于霧化吸入組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表3 慢性阻塞性肺疾病患者治療前后CCL19、ICAM-1比較（± s）

表3 慢性阻塞性肺疾病患者治療前后CCL19、ICAM-1比較（± s）

注：與霧化吸入組比較，aP ＜0.05，與全身給藥組比較，bP ＜0.05

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2.5不良反應(yīng)發(fā)生率比較 B 組和C 組霧化吸入不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.5%和8.69%， 均低于全身給藥和聯(lián)合給藥方式的不良反應(yīng)發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率高于全身給藥，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 慢性阻塞性肺疾病患者不良反應(yīng)發(fā)生率［例（%）］

3 討論

COPD 急性加重多與感染有關(guān)，抗感染治療能殺滅致病病原體， 但無法阻止炎性因子分泌所引發(fā)的一系列生物化學(xué)連鎖反應(yīng)帶來的急性炎癥反應(yīng)［14］。 糖皮質(zhì)激素能對多個參與炎癥反應(yīng)的環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響，可以廣泛抑制炎癥反應(yīng)，與抗生素配合共同發(fā)揮作用。 但是，糖皮質(zhì)激素升高血糖、導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)亦不容忽視， 尤其是COPD急性發(fā)作以老年患者居多，常合并慢性疾病，機體抵抗力差，不良反應(yīng)對機體損害更為嚴重，更應(yīng)慎重選擇治療方案。

根據(jù)既往研究成果，本研究選擇綜合評估分組為B、C 的患者為觀察對象， 并比較了全身激素、霧化吸入、二者聯(lián)合3 種不同的給藥方式［10］。 結(jié)果顯示，治療5 d 后，B 組和C 組患者3 種不同給藥方式的FEV1、FEV1%pred 均升高，B 組3 種給藥方式治療后肺功能指標(biāo)組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，C 組全身治療及二者聯(lián)合治療后肺功能指標(biāo)改善優(yōu)于霧化吸入，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 這可能是由于C 組患者肺功能較差，霧化吸入難以保證局部ICS 在肺內(nèi)的沉積量故效果不佳，此外，該類患者通常伴有FEV1的快速下降， 全身炎癥反應(yīng)使機體狀況急速惡化，在住院早期全身使用糖皮質(zhì)激素與單純霧化吸入相比，能更好地控制急性炎癥反應(yīng)，改善FEV1。

炎癥反應(yīng)是COPD 急性發(fā)作的中心環(huán)節(jié)，趨化因子是一類小分子蛋白，可促進動物體內(nèi)炎癥部位白細胞的激活和黏附，康曉燕［15］發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘患者的血清趨化因子CCL19 普遍呈高表達，且隨著病情不斷加重，CCL19 水平亦升高。 本研究結(jié)果顯示治療后各組CCL19 水平均下降，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。細胞間黏附分子-1 是位于細胞膜表面的大分子糖蛋白，可促使白細胞貼壁、聚集、激活淋巴細胞，其在支氣管上皮細胞的表達最強，且支氣管上皮細胞只有ICAM-1 一種黏附分子， 支氣管的表達量與血液中可溶性的黏附分子-1 高度一致。本研究發(fā)現(xiàn)，B 組聯(lián)合給藥的ICAM-1 水平均低于全身給藥和霧化吸入組，C 組全身給藥和聯(lián)合給藥的ICAM-1 水平低于霧化吸入組，C 組不同給藥方式的ICAM-1 水平變化與肺功能改善情況一致。 B 組聯(lián)合給藥方式降低血清ICAM-1 水平效果不僅優(yōu)于霧化吸入也優(yōu)于全身單獨給藥，可能是由于吸入維持了肺局部糖皮質(zhì)激素的濃度，聯(lián)用能更好發(fā)揮其支氣管局部抗炎及抗纖維化作用，ICAM-1 在支氣管上皮細胞強表達， 推測對于肺功能改善明顯的B組，其反應(yīng)較為迅速顯著。

比較本研究不同給藥方式的不良反應(yīng)， 全身用藥和聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率高于霧化吸入，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，聯(lián)合用藥略高于全身用藥，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。除胃部不適等不良反應(yīng)外，糖皮質(zhì)激素除可促進糖異生，引起血糖升高，因此對于急性加重尤其是老年AECOPD 患者，應(yīng)減少患者總糖皮質(zhì)激素量，謹慎選擇給藥方式。C 組全身與二者聯(lián)合治療后對肺功能、血氣、CCL19、ICAM-1 水平改善的效果接近， 但聯(lián)合給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率高于全身給藥，該組患者選擇全身給藥方案更為合理。

總之，對于COPD 綜合分組為B 組的患者急性加重期時可選擇霧化吸入糖皮質(zhì)激素，效果與全身用藥接近。 C 組患者首選全身使用糖皮質(zhì)激素可迅速改善肺功能、降低ICAM-1 水平，在用藥過程中應(yīng)嚴密監(jiān)測患者不良反應(yīng)，及時調(diào)整用藥方案。