李 磊，夏宏盛

肺纖維化（Plumonary Fibrosis，PF）是以纖維細(xì)胞增殖及大量肺泡間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的一大類肺疾病的終末期改變，最終患者因呼吸衰竭而死亡，臨床主要表現(xiàn)為干咳、運(yùn)動(dòng)型呼吸困難，平均生存時(shí)間3 ~ 5 年［1］。 因PF 病因尚不明確，暫無(wú)特效治療藥物。 臨床上多采取長(zhǎng)期氧療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或細(xì)胞毒性藥物治療，可取得較好得療效，但長(zhǎng)期使用患者易產(chǎn)生耐藥性， 加之不良反應(yīng)較多，綜合效果不夠理想［2］。 研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥從整體出發(fā)，具有多物質(zhì)、多作用靶點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)，且針對(duì)性強(qiáng)、不良反應(yīng)小，為PF 的治療開辟了新的道路［3］。PF 屬中醫(yī)“肺瘺”范疇，多為陽(yáng)化氣不足，陰寒內(nèi)盛太過，導(dǎo)致陰陽(yáng)失衡，痰濕閉阻于肺絡(luò)，治療當(dāng)以溫陽(yáng)化氣為基本原則，既往研究表明，陽(yáng)和湯治療PF 可取得一定療效［4］。 本研究采用陽(yáng)和益肺湯輔助治療PF，探討其對(duì)患者血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（Transforming growth factor -β，TGF-β）、 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平的影響，以明確陽(yáng)和益肺湯治療該病的合理性。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 選取2021 年1 月~ 12 月于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院治療的120 例PF 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2011 年特發(fā)性肺纖維化診斷和治療循證新指南解讀》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以高分辨率CT作為診斷關(guān)鍵，符合以下特征：（1）異常網(wǎng)狀影，蜂窩樣改變伴或不伴牽拉性支氣管擴(kuò)張，以胸膜下肺基底部分布為主，無(wú)不符合普通型間質(zhì)性肺炎中任何一項(xiàng)［5］；（2）45 ~ 75 歲；（3）入組前1 個(gè)月內(nèi)未采用其他藥物治療者；（4） 患者及其家屬均對(duì)本研究知情同意且自愿簽署知情同意書，經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并重要臟器功能障礙者；（2）合并精神類疾患者；（3）有明確塵肺、矽肺等職業(yè)病史者；（4）對(duì)本研究所用藥物過敏者。 依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將其分為中藥組和對(duì)照組，各60 例。 中藥組男32 例， 女28 例； 年齡48 ~ 75 歲， 平均年齡（61.16 ± 6.84）歲；病程1 ~ 2 年，平均（0.84 ± 0.09）年。對(duì)照組男33 例，女27 例；年齡45 ~ 70 歲，平均年齡（60.57 ± 6.20）歲；病程0.5 ~ 2 年，平均（0.82 ±0.10）年。 兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2方法 所有患者入組后均給予吸氧、化痰、平喘、抗感染，控制繼發(fā)感染等治療，同時(shí)囑患者注意休息，清淡、低脂飲食，忌食辛辣、油膩食物。

對(duì)照組給予醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg/片）口服治療，15 mg/次，3 次/d， 癥狀減輕后每隔2 d 減量至5 mg/d 維持治療，若減量過程中病情反復(fù)，需重新加大劑量控制病情；N-乙酰半胱氨酸膠囊（廣東人人康藥業(yè)有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20000519，規(guī)格：0.2 g/粒）口服治療，0.2 g/次，3 次/d。

中藥組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合陽(yáng)和益肺湯進(jìn)行治療， 兩組醋酸潑尼松片及N-乙酰半胱氨酸膠囊總用量保持一致。 方藥組成：麻黃、五味子、白芥子各6 g，葶藶子、炒白術(shù)、熟地黃各15 g，太子參、懷山藥各20 g，當(dāng)歸、巴戟天各10 g，水煎服去渣留汁400 ml，每日1 劑，分早晚兩次每次200 ml 飯后溫服。 兩組患者維持用藥3 個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1中醫(yī)證候積分 兩組患者治療前后參照文獻(xiàn)［6］有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)將喘息、咳嗽、咯痰、Velcro 啰音等癥狀進(jìn)行量化分級(jí)，輕、中、重分別計(jì)為1 分、2 分、3 分。

1.3.2肺功能指標(biāo) 利用Vmax 26 肺功能儀（瑞士Sensor Medics 公司）測(cè)定兩組患者治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)，包括第1 秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、及FEV1/FVC 值。

1.3.3血清TGF-β、TNF-α 水平 采集所有患者治療前、治療結(jié)束后晨起空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心15 min，留取血清待檢。 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組血清的TGF-β、TNF-α 水平。 所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒 （南京建成生物研究所有限公司）要求進(jìn)行。

1.3.4不良反應(yīng) 觀察對(duì)比兩組過程中不良反應(yīng)，治療前后進(jìn)行血、尿常規(guī)、肝腎功能檢查。

1.4臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》進(jìn)行臨床綜合療效評(píng)價(jià)［6］。 顯效：臨床癥狀（喘息、咳嗽、進(jìn)行性呼吸困難）消失，日常生活恢復(fù)正常，肺部Velcro 啰音消失，肺通氣功能恢復(fù)正常或改善30%及以上；有效：臨床癥狀減輕但仍存在，肺部可聞及少量Velcro 啰音，肺通氣功能改善低于30%；無(wú)效：臨床癥狀及肺部Velcro 啰音均未改善甚至加重。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)； 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較 中藥組顯效33 例（55.00%）、有效22 例（36.67%）、無(wú)效5 例（8.33%），總 有 效55 例 （91.67% ）； 對(duì) 照 組 顯 效22 例（36.67%）、 有 效22 例 （36.67%）、 無(wú) 效16 例（26.67%），總有效率44 例（73.33%）。 中藥組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6.982，P＜0.05）。

2.2兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比 治療后，兩組患者喘息、咳嗽、咯痰、Velcro 啰音癥狀積分及總積分均下降，且中藥組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組肺纖維化患者治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比（分，± s）

表1 兩組肺纖維化患者治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比（分，± s）

注：與治療前比較，aP ＜0.05

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2.3兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)對(duì)比 治療前，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC 等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC 均升高，且中藥組均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組肺纖維化患者治療前后肺功能指標(biāo)對(duì)比（± s）

表2 兩組肺纖維化患者治療前后肺功能指標(biāo)對(duì)比（± s）

注：與治療前比較，aP ＜0.05

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2.4兩組患者治療前后血清TGF-β、TNF-α 水平對(duì)比 治療前， 兩組患者血清中TGF-β、TNF-α 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組患者血清中TGF-β、TNF-α 水平均下降， 且中藥組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組肺纖維化患者治療前后血清TGF-β、TNF-α 水平對(duì)比（pg/mL，± s）

表3 兩組肺纖維化患者治療前后血清TGF-β、TNF-α 水平對(duì)比（pg/mL，± s）

注：與治療前比較，aP ＜0.05

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2.5兩組不良反應(yīng)情況對(duì)比 兩組治療過程中均為出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能檢查均未出現(xiàn)明顯異常。

3 討論

PF 是在炎癥損傷、 修復(fù)過程中形成的病理改變，發(fā)病率逐年增加，且預(yù)后較差，嚴(yán)重影響患者身心健康［7］。該病將導(dǎo)致患者因呼吸衰竭死亡，臨床上治療多以糖皮質(zhì)激素類、 免疫抑制劑等藥物治療，長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥性，且其復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)較大，導(dǎo)致治療效果不夠理想［8］。 中醫(yī)認(rèn)為PF 患者以肺腎虧虛為本，痰瘀阻絡(luò)為標(biāo)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，治療當(dāng)以補(bǔ)肺益腎、化痰祛瘀、通絡(luò)平喘為原則［9］。 韓欣等［10］研究顯示，益肺散結(jié)方可抑制PF 大鼠PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路表達(dá)，緩解肺纖維化進(jìn)程。 本研究通過陽(yáng)和益肺湯治療PF，結(jié)果顯示中藥組治療總有效率為91.67%，顯著高于對(duì)照組的73.33%；且治療后兩組患者咳嗽、喘息、咯痰、Velcro 啰音癥狀積分及總積分均下降，中藥組均低于對(duì)照組；這與劉洋等［11］研究結(jié)果相一致，表明陽(yáng)和益肺湯治療PF效果顯著，可顯著改善患者臨床癥狀，降低中醫(yī)癥侯積分。 分析原因，陽(yáng)和益肺湯湯方中麻黃升發(fā)陽(yáng)氣、宣肺平喘，為治咳喘之要藥，反佐熟地黃，使之補(bǔ)而不膩；五味子滋腎斂肺、收澀津液，與麻黃配伍，一宣一斂，共同發(fā)揮去除痰邪之功效。 白芥子可溫肺利氣、散結(jié)通絡(luò)；葶藶子瀉肺平喘、行氣消腫，為肺科良藥，且可佐治溫藥之燥；太子參補(bǔ)氣益肺；巴戟天補(bǔ)腎助陽(yáng)、祛風(fēng)除濕，與熟地黃配伍可補(bǔ)腎填精；太子參炒白術(shù)、懷山藥燥濕利水、止汗，可補(bǔ)脾胃；諸藥聯(lián)用，共奏宣肺化痰、溫腎納氣之功效。

本研究結(jié)果還顯示，治療后，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC 均升高，且中藥組均高于對(duì)照組；這與矯翠婷等［12］研究結(jié)果相一致，表明陽(yáng)和益肺湯治療PF 可改善患者肺功能障礙。 這是因?yàn)殛?yáng)和益肺湯中麻黃所含麻黃堿可間接發(fā)揮腎上腺素作用，阻止過敏介質(zhì)釋放［13］；所含黃芪甲苷可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2 的表達(dá)，起到對(duì)肺組織上皮細(xì)胞的保護(hù)作用，進(jìn)而抑制肺纖維化進(jìn)展［14］；巴戟天中環(huán)烯醚萜苷類成分具有腎上腺素樣作用［15］；太子參乙酸乙酯提取物和太子參粗多糖提取物可抵御外界有害氣體對(duì)機(jī)體的傷害，促進(jìn)受損呼吸道組織修復(fù)［16］；當(dāng)歸具有較強(qiáng)的抗自由基作用，可減輕肺間質(zhì)纖維化［17］。

TNF-α 是一種促炎因子，參與機(jī)體免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，可誘導(dǎo)白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生黏附分子，進(jìn)而促進(jìn)白細(xì)胞對(duì)毛細(xì)血管內(nèi)皮的黏附；既往研究表明TNF-α 異常表達(dá)與肺組織損傷及肺纖維化形成密切相關(guān)［18］；TGF-β 是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化的因子，通過多種途徑參與纖維化過程；因此監(jiān)測(cè)患者血清中二者水平可反應(yīng)病情。 本研究結(jié)果顯示治療后， 兩組患者血清中TGF-β、TNF-α 水平均下降，且中藥組均低于對(duì)照組；這與陳星等［19］研究結(jié)果相符合，表明陽(yáng)和益肺湯可降低患者炎性因子水平。這可能是與TGF-β、TNF-α 的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。兩組治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能檢查均未出現(xiàn)明顯異常。

綜上所述， 陽(yáng)和益肺湯輔助治療PF 可顯著改善患者臨床癥狀，降低患者中醫(yī)證候積分，減輕患者炎性反應(yīng)，改善患者肺功能且用藥安全，值得臨床應(yīng)用。