黃曉芳 柴鳴雷 夏曉青 張鷹 胡芳芳

兒童慢性鼻-鼻竇炎（chronic rhinosinusitis，CRS）病因復(fù)雜，諸多因素可影響治療效果，而病情反復(fù)致感染、缺氧等因素對患兒的生長發(fā)育、生活和學(xué)習(xí)均造成很大影響［1］。臨床上CRS患兒治療效果差異較大，因此制定正確合理的診斷和個體化治療，對改善CRS患兒的臨床癥狀，減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量非常重要。本文通過探討兒童慢性鼻-鼻竇炎的鼻竇灌洗液免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）、分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）與疾病本身的相關(guān)性，尤其局部免疫狀態(tài)及變態(tài)反應(yīng)因素在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，以期通過該項檢查為制定更合理的臨床治療方案提供依據(jù)，從而改善預(yù)后，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 依據(jù)《兒童鼻-鼻竇炎診斷和治療建議（2012年，昆明）》［2］制定診斷標準，納入2019年1月至2021年7月在杭州市中醫(yī)院兒科門診就診的61例CRS患兒為觀察組，同期選取健康兒童18例為對照組。觀察組，男34例，女27例；年齡（5.81±2.07）歲，病程3～24個月。對照組，其中男10例，女8例；平均年齡（5.77±1.83）歲，各組患者一般資料均衡可比（P均＞0.05）。排除標準：（1）存在急性上呼吸道感染（2周內(nèi)）；（2）存在竇口鼻道復(fù)合體有解剖學(xué)異常；（3）存在心、肝、腎等全身性疾病；（4）有原發(fā)性或繼發(fā)免疫缺陷疾?。唬?）患兒或家屬無法進行視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評分?；純杭捌浔O(jiān)護人均知情同意擬定的檢查和治療方案同時簽訂承諾函，并能配合完成診治和隨訪。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有患者家長簽署知情同意書。

1.2 研究方法 （1）鼻竇灌洗液的采集和檢測：患兒取仰臥位，以0.5%麻黃堿3滴滴鼻輔助打開竇口后，將0.9%氯化鈉溶液滴入一側(cè)前鼻孔，以吸引器負壓吸引灌洗鼻竇，期間以一次性無菌注射器于吸引管內(nèi)抽取2～3 mL灌洗液放入離心管內(nèi)，震蕩離心后取上清液，用酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）檢測鼻竇灌洗液上清液IgE、sIgA（根據(jù)相應(yīng)試劑盒步驟進行）。（2）血標本的采集和處理：取患兒晨起空腹靜脈血5 mL，采用流式細胞儀檢測血液中CD3+、CD4+、CD8+、CD16+56+、CD19+T淋巴細胞。采用酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）檢測血免疫球蛋白（IgE、IgA、IgG）及各項過敏原特異性IgE，均為定量檢測。（3）病情評估：所有病人均進行鼻內(nèi)鏡檢查及鼻內(nèi)鏡黏膜形態(tài)評分（Lund-Kennedy評分法），VAS評分；治療3個月后評估病情，三個等級分別為：①完全控制：癥狀完全緩解，Lund-Kennedy總評分≤1分，VAS總評分0分；②基本控制：癥狀明顯緩解，Lund-Kennedy單側(cè)總評分＜3分，VAS總評分減少3分及以上；③未控制：癥狀無改善或無明顯改善，各項評分與治療前無顯著差異。

1.3 治療方法 阿莫西林克拉維酸鉀或二代頭孢菌素2周；鼻用糖皮質(zhì)激素每側(cè)鼻孔1撳/次，1次/d，用8～12周；根據(jù)血IgE結(jié)果判斷伴變態(tài)反應(yīng)者可使用第二代或新型H1抗組胺藥；并輔以0.9%氯化鈉溶液鼻腔沖洗、黏膜溶液促排劑，平素避免過敏原等治療。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗。影響CRS預(yù)后的相關(guān)危險因素采用Logistic回歸分析。采用ROC曲線分析評價鼻竇灌洗液IgE、sIgA對CRS臨床轉(zhuǎn)歸的意義。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鼻竇灌洗液IgE、sIgA檢測情況比較 鼻竇灌洗液IgE觀察組較對照組高，鼻竇灌洗液sIgA觀察組較對照組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。觀察組治療后較治療前鼻竇灌洗液IgE降低、sIgA升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中病情未完全控制組與病情完全控制組比較，治療前鼻竇灌洗液IgE差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），鼻竇灌洗液sIgA差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后病情未完全控制組與病情完全控制組比較，鼻竇灌洗液IgE、sIgA差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 觀察組與對照組兒童鼻竇灌洗液IgE、sIgA比較（±s）

表1 觀察組與對照組兒童鼻竇灌洗液IgE、sIgA比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05

鼻竇灌洗液SIgA（μg/mL）觀察組 61 34/27 5.81±2.07 97.38±42.98* 24.09±4.55*對照組 18 10/8 5.77±1.83 21.64±16.93 39.95±3.86組別 n 男/女（n）年齡（歲）鼻竇灌洗液IgE（IU/mL）

表2 病情完全控制與未完全控制兒童鼻竇灌洗液IgE、sIgA比較（±s）

表2 病情完全控制與未完全控制兒童鼻竇灌洗液IgE、sIgA比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與未完全控制組比較，#P＜0.05

組別 n 鼻竇灌洗液IgE（IU/mL）鼻竇灌洗液SIgA（μg/mL）治療前 61 101.18±39.90 23.55±3.86 完全控制 43 86.32±26.78# 24.33±3.25 未完全控制 18 135.39±45.19 21.75±4.69治療后 61 32.26±22.36* 28.63±4.60* 完全控制 43 24.16±14.72# 30.25±3.29# 未完全控制 18 51.20±26.11 24.91±5.18

2.2 影響病情轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素分析 將病情完全控制組與未完全控制組鼻竇灌洗液及血液相關(guān)免疫指標進行相關(guān)比較，結(jié)果未完全控制組較完全控制組鼻竇灌洗液IgE、血IgE偏高，鼻竇灌洗液sIgA偏低，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。病情未完全控制因素的Logistic回歸分析，提示鼻竇灌洗液IgE為影響CRS治療預(yù)后的獨立危險因素（OR=1.04，P=0.01），見表4。

表3 兩組鼻竇灌洗液及血液相關(guān)免疫指標比較（±s）

表3 兩組鼻竇灌洗液及血液相關(guān)免疫指標比較（±s）

項目 完全控制組 未完全控制組 t/χ2值 P值男/女（n） 23/20 10/8 0.42 0.98年齡（歲） 5.41±1.67 6.21±2.54 1.48 0.14鼻IgE（IU/mL） 86.32±26.78 135.39±45.19 3.19 0.01鼻sIgA（ug/mL） 24.33±3.25 21.75±4.79 -1.83 0.08血IgAi（g/L） 1.23±0.74 1.18±0.73 -0.19 0.85血IgE（IU/mL） 78.76±75.84 605.6±101.97 2.56 0.02血IgM（g/L） 1.23±0.37 1.41±0.64 0.82 0.43血IgG（g/L） 9.22±2.57 10.25±2.29 1.09 0.28 CD3（%） 64.66±15.56 67.91±8.32 0.62 0.54 CD19（%） 17.72±4.52 19.04±6.51 0.67 0.51 NK（%） 10.41±5.00 10.1±7.39 -0.14 0.89 CD4（%） 50.08±70.36 34.21±6.16 -0.71 0.49 CD8（%） 24.51±8.22 27.41±6.58 0.98 0.33

表4 病情未完全控制影響因素的Logistic回歸分析

2.3 采用ROC曲線評價鼻竇灌洗液sIgA、IgE判斷CRS患兒治療預(yù)后的價值 結(jié)果顯示，鼻竇灌洗液IgE曲線下面積0.835，標準誤差0.088，P=0.003，對判斷預(yù)后有價值；鼻竇灌洗液sIgA的曲線下面積為0.674，標準誤差為0.104，P=0.117，對判斷預(yù)后無明顯價值；進一步分析鼻竇灌洗液IgE判斷病情可完全控制的敏感度為80.0%，特異度為82.6%，約登指數(shù)為0.626，相對應(yīng)的鼻竇灌洗液IgE臨界值：105.26 IU/mL。見圖1。

圖1 鼻竇灌洗液IgE、sIgA診斷CRS的ROC曲線

3 討論

兒童的機體功能與免疫功能無法及時適應(yīng)生活方式和生活環(huán)境的變化，導(dǎo)致CRS表現(xiàn)出患病率增高、病程長、難治愈的特點［3-4］。研究表明，由于該疾病影響因素較多，治療效果有效率差異可達36.00%～90.32%不等［5-7］，而兒童生理發(fā)育具有特殊性，其病因、病理生理、致病因素、診斷及治療方法均較成人有一定的獨特性［8-9］，故采取科學(xué)性、規(guī)范性的個性化綜合治療對患兒的健康成長至關(guān)重要。

個性化治療的依據(jù)為發(fā)病機制，而CRS疾病機制復(fù)雜，既往研究均已證實變態(tài)反應(yīng)是小兒慢性鼻-鼻竇炎發(fā)病的重要因素，在CRS發(fā)病過程中的作用可占22%～80%，遠遠超過成人［5］。前期研究［10］中發(fā)現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)是CRS發(fā)病過程的影響因素之一，但對疾病嚴重程度無影響。在本次研究中亦發(fā)現(xiàn)，血IgE及血過敏原與兒童CRS治療轉(zhuǎn)歸有一定相關(guān)性，但非主導(dǎo)因素；而在鼻竇灌洗液免疫指標的研究中發(fā)現(xiàn)鼻竇灌洗液IgE是影響CRS兒童治療后病情是否完全控制的獨立危險因素（OR=1.04，P=0.01）。以上結(jié)果提示變態(tài)反應(yīng)性因素參與了CRS的發(fā)病機制，且局部的免疫指標更能代表機體的即時炎癥狀態(tài)，鼻竇灌洗液IgE比總血清IgE 更具有臨床診斷和治療價值。有研究發(fā)現(xiàn)［11］鼻黏膜局部組織中的sIgE在血清IgE水平正常的情況下可提示存在局部變應(yīng)性鼻炎，能準確地反映鼻黏膜的致敏狀態(tài)，且兒童中發(fā)病率占慢性鼻炎的36%。有研究發(fā)現(xiàn)，47.0%～62.5%的非變應(yīng)性鼻炎或特發(fā)性鼻炎患者實際上是局部變應(yīng)性鼻炎，通過抗變態(tài)反應(yīng)可改善CRS的總體療效［12］。故局部變態(tài)反應(yīng)狀態(tài)可能為慢性鼻竇炎兒童致病及難治性的原因之一，鼻竇灌洗液IgE較血清sIgE出現(xiàn)快、含量高，能早期、準確反映鼻黏膜炎癥的性質(zhì)［13-14］，對兒童CRS的評估病情及選擇治療方案具有一定價值。

筆者團隊通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，局部IgE升高為CRS預(yù)后相關(guān)的獨立危險因素，說明局部變應(yīng)反應(yīng)對疾病嚴重程度存在影響。研究中進一步根據(jù)檢測的鼻竇灌洗液IgE水平進行ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)其曲線下面積為0.835，標準誤差為0.088，P=0.003，敏感度為80.0%，特異度為82.6%，約登指數(shù)為0.626，對判斷預(yù)后有價值，影響預(yù)后的鼻竇灌洗液IgE臨界值為105.26 IU/mL。研究過程中發(fā)現(xiàn)部分鼻竇灌洗液IgE高于臨界值的患者中血IgE正常范圍，對于這部分人群進行強化局部抗過敏治療，可能有效改善治療完全控制率，及早緩解癥狀體征。故根據(jù)血IgE等結(jié)果判斷變態(tài)反應(yīng)性因素有一定局限性，鼻竇灌洗液IgE更能準確反應(yīng)慢性鼻-鼻竇炎的變態(tài)反應(yīng)狀態(tài)，指導(dǎo)科學(xué)個性化的治療。

分泌型IgA（sIgA）是上呼吸道黏膜表面抗感染、抗過敏的第一道免疫防御屏障。故筆者團隊對鼻竇灌洗液sIgA也進行了研究。研究發(fā)現(xiàn)CRS患兒鼻竇灌洗液sIgA水平明顯低于健康兒童，說明CRS兒童黏膜免疫功能低于健康兒童，sIgA水平的高低與局部免疫能力相關(guān)及兒童CRS發(fā)病相關(guān)，但研究也提示sIgA水平并不是影響CRS治療的轉(zhuǎn)歸的決定因素。

綜上所述，筆者團隊發(fā)現(xiàn)鼻竇灌洗液IgE、sIgA與兒童CRS發(fā)生及預(yù)后具有一定的相關(guān)性，尤其鼻竇灌洗液IgE為獨立危險因素，能有效評估疾病預(yù)后發(fā)展。兒童慢性鼻-鼻竇炎的綜合性治療涉及局部護理、抗炎、抗感染等多方位措施，所以擬定合理的個體化的治療方案理念越來越重要，而局部免疫狀態(tài)與兒童CRS之間的研究對于指導(dǎo)、規(guī)范治療，提高治愈率，減少不良反應(yīng)顯得尤為重要。本研究僅僅檢測鼻竇灌洗液總IgE，進一步研究可以行鼻竇灌洗液特異性變應(yīng)原檢測，以提供特異性免疫治療的依據(jù)，并可將根據(jù)鼻竇灌洗液IgE臨界值進行臨床分類治療，以期得到更高的疾病治愈率。