史躍燕，林 蘭，顧益鳳，劉紅利

江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇南通 226000

我國每年新增胃癌病例數(shù)高達(dá)40萬，死亡病例數(shù)達(dá)35萬，新增病例數(shù)和死亡病例數(shù)均占全球總病例數(shù)的40%[1]，但我國胃癌早期檢出率不到10%[2]，與韓國和日本相比，差距較大[3]。據(jù)預(yù)測，2040年中國胃癌新增病例及死亡病例將分別增加67.6%和82.4%[4]。胃癌對人類的健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅[5]。胃癌早期是指癌組織限于胃黏膜層及黏膜下層，不論其范圍大小和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[6]，胃癌早期患者經(jīng)有效治療后，5年生存率可達(dá)90%[7]。若病灶未及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，胃癌發(fā)展期患者經(jīng)手術(shù)治療后，5年生存率僅在30%左右[8]。因此有效篩查胃癌早期對預(yù)防和改善胃癌患者的預(yù)后有著十分重要的意義[9]。腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)19-9、CA72-4、胃泌素-17(G-17)、胃蛋白酶原(PG)Ⅰ、PGⅡ等因其檢測簡便、創(chuàng)傷小在胃癌早期篩查中的應(yīng)用越來越廣泛。但是單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測也容易造成胃癌早期的漏診[10]，因此合理地選擇聯(lián)合檢測項(xiàng)目既能提高篩查率又可以降低患者的負(fù)擔(dān)，部分腫瘤標(biāo)志物還可用于術(shù)后療效監(jiān)測。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年8月至2020年5月本院胃癌住院患者68例為胃癌組，其中男51例，女17例，48例進(jìn)行了手術(shù)治療；賁門+胃底部癌30例，胃竇+胃角部癌26例，胃體部癌11例，全胃癌1例。選取同期本院的胃部良性病變患者84例為良性病變組，體檢健康者150例為對照組。胃部良性病變患者中胃息肉34例，胃炎32例，胃息肉伴胃炎患者15例，胃排空障礙者3例。

1.2方法 所有受試者均為清晨空腹抽取靜脈血，自然凝固后離心取上清液，行實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制，質(zhì)控均在控后測定結(jié)果，CEA、CA19-9、CA72-4采用電化學(xué)發(fā)光法在羅氏E601全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀上測定，PGⅠ、PGⅡ和G-17在Maglimi全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀上測定。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。不呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示，多個(gè)獨(dú)立樣本比較采用Kruskal-WalisH檢驗(yàn)，多樣本兩兩比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；采用Spearman相關(guān)進(jìn)行相關(guān)性分析；采用受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)價(jià)各檢測指標(biāo)的診斷價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 。

2 結(jié) 果

2.1各組CEA、CA19-9、CA72-4、G-17、PGⅠ、PGⅡ水平及PGⅠ/PGⅡ(PGR)比較 G-17、PGⅡ和PGR在對照組和良性病變組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CEA、CA72-4、PGⅠ、PGⅡ和PGR在良性病變組和胃癌組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，胃癌組CEA、CA19-9、CA72-4、G-17、PGⅠ、PGⅡ、PGR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 對照組、良性病變組和胃癌組腫瘤標(biāo)志物測定結(jié)果[M(P25,P75)]

2.2CEA、CA19-9、CA72-4、G-17、PGⅠ、PGⅡ、PGR與胃癌患者臨床病理特征間的關(guān)系 CA19-9水平、PGR在胃癌患者不同病變部位間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩兩比較結(jié)果表明，CA19-9在賁門+胃底部和胃竇+胃角部間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。各腫瘤標(biāo)志物水平和PGR在胃癌患者是否轉(zhuǎn)移、性別和年齡間的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 CEA、CA19-9、CA72-4、G-17、PGⅠ、PGⅡ、PGR與胃癌患者臨床病理特征間的關(guān)系[M(P25,P75)]

2.3Spearman相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果表明，CEA和CA19-9(P=0.009，r=0.316)、CEA和CA724(P=0.001，r=0.427)、PGⅠ和PGⅡ(P=0.001，r=0.616)、PGⅠ和G-17(P=0.013，r=0.299)、PGⅡ和G-17(P=0.013，r=0.299)均呈正相關(guān)，其余腫瘤標(biāo)志物間無明顯相關(guān)性(均P>0.05)。

2.4ROC曲線分析 PGⅡ診斷胃癌的靈敏度為63.2%，特異度為86.0%，曲線下面積(AUC)為0.725，診斷效能明顯優(yōu)于其他腫瘤標(biāo)志物，見表3。同時(shí)選取診斷效能較高的前3種腫瘤標(biāo)志物(CA19-9、PGⅠ、PGⅡ)進(jìn)行聯(lián)合診斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷并無優(yōu)勢，PGⅠ和PGⅡ聯(lián)合診斷的準(zhǔn)確度最高，見表4。

表3 各血清腫瘤標(biāo)志物對胃癌的診斷價(jià)值

表4 CA19-9、PGⅠ、PGⅡ聯(lián)合診斷對胃癌的診斷價(jià)值

2.5胃癌患者手術(shù)前后G-17和PGⅡ水平比較 68例胃癌患者中有48例進(jìn)行了手術(shù)治療，手術(shù)前后G-17水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，但PGⅡ水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.593)，見圖1。

注：A為胃癌患者手術(shù)前后G-17水平變化情況；B為胃癌患者手術(shù)前后PGⅡ水平變化情況。

3 討 論

PG是胃蛋白酶的無活性前體，根據(jù)電泳遷移率將遷移率較快且免疫原性相近的1～5組分稱為PGⅠ，組分6和7則稱為PGⅡ。PGⅠ主要由胃底腺細(xì)胞分泌，因此能反映胃底腺細(xì)胞的分泌功能。而PGⅡ由胃賁門的賁門腺、胃竇部的幽門腺和近十二指腸腺產(chǎn)生[11]，由于PGⅡ分布較為廣泛，結(jié)果相對穩(wěn)定，能反映全胃功能。

在本研究中PGⅠ在良性病變組和對照組間的水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而PGⅡ、G-17和PGR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可能由于胃癌患者早期胃黏膜分泌異常，壁細(xì)胞分泌胃酸減少，使得胃蛋白酶轉(zhuǎn)化量下降，從而出現(xiàn)PGⅠ水平正常的假象[12]。

G-17主要由胃竇G細(xì)胞分泌，在胃腸激素中生物活性最強(qiáng)，能夠促進(jìn)多種消化液和消化酶的分泌[13]，主要生理學(xué)功能是促進(jìn)腸嗜鉻細(xì)胞釋放組胺，進(jìn)一步刺激壁細(xì)胞分泌胃酸，從而有效地促進(jìn)胃黏膜的生長分化。G-17通過促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)血管內(nèi)皮的生成和生長，為胃癌細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移提供條件[14]。南壽山等[15]研究結(jié)果表明，G-17和PG聯(lián)合檢測可用于胃癌早期篩查。肖佛義等[16]的研究表明胃泌素在胃癌早期進(jìn)程中有重要作用。本研究結(jié)果顯示，對照組G-17水平明顯低于良性病變組和胃癌組，但良性病變組和胃癌組G-17水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明G-17對胃癌療效監(jiān)測有一定的臨床意義。本研究結(jié)果表明，G-17水平和胃癌是否轉(zhuǎn)移無關(guān)，原因可能與標(biāo)本量，胃癌發(fā)病區(qū)域等因素有關(guān)。飲食狀況、炎癥、胃酸分泌量等都會(huì)影響G-17的分泌，因此臨床應(yīng)聯(lián)合PG對胃癌患者進(jìn)行早期篩查[11]。

ZHANG等[17]經(jīng)過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，PG異常伴幽門螺桿菌(Hp)感染的人群胃癌發(fā)生率最高(5.6%)，PG異常而Hp陰性的人群胃癌發(fā)生率為4.76%，PG正常而Hp陽性的人群胃癌發(fā)生率為1.84%，與本研究中PGⅠ、PGⅡ?qū)ξ赴┑脑\斷效率最高(AUC分別是0.636、0.725)相符合。G-17、PGⅡ和PGR在對照組和良性病變組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，據(jù)此推斷G-17和PGⅡ可能在胃部良性病變過程中便發(fā)揮作用，這兩項(xiàng)指標(biāo)水平升高的患者應(yīng)采用胃鏡做一步篩查。各腫瘤標(biāo)志物在胃癌患者是否轉(zhuǎn)移、性別和年齡間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。相關(guān)性分析表明PGⅠ與PGⅡ呈正相關(guān)(P=0.001,r=0.616)，二者均是胃癌初篩較好的指標(biāo)。

CA19-9水平在賁門+胃底部和胃竇+胃角部間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但CEA、CA19-9、CA72-4均系廣譜腫瘤標(biāo)志物，尤其是CA72-4為發(fā)現(xiàn)較早的胃癌腫瘤標(biāo)志物，在多種腫瘤中均為陽性[18]，對胃癌診斷的靈敏度和特異度都無法滿足胃癌早期篩查的需求。使用胃鏡進(jìn)行腫瘤篩查的患者依從性差，費(fèi)用昂貴，難以用于大規(guī)模早期篩查。研究發(fā)現(xiàn)，多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測能提高胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的檢出率[19-20]。在本研究中，單項(xiàng)檢測PGⅡ?qū)ξ赴┰\斷效能最高，選取診斷效能較高的前3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物(CA19-9、PGⅠ、PGⅡ)進(jìn)行聯(lián)合診斷，發(fā)現(xiàn)3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷并無優(yōu)勢，PGⅠ和PGⅡ聯(lián)合診斷的準(zhǔn)確度最高。

因此，上述胃癌腫瘤標(biāo)志物中，PGⅡ在胃癌早期大規(guī)模篩查中的診斷價(jià)值最大，其次是PGⅠ，合理地選擇聯(lián)合診斷項(xiàng)目，可提高診斷效能。G-17可作為胃癌術(shù)后動(dòng)態(tài)監(jiān)測指標(biāo)，由于本研究標(biāo)本量不夠大，還需擴(kuò)大標(biāo)本量作進(jìn)一步研究。