於成俊，趙克提，袁建明，朱清，毛俊杰，胡明霞，張彬，孫怡華，秦剛***

(1 南通大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，南通 226001；2 湖北省黃石市疾病預(yù)防控制中心；3 江蘇省南通市疾病預(yù)防控制中心；南通大學(xué)4 藥學(xué)院，5 公共衛(wèi)生學(xué)院，6 醫(yī)學(xué)院)

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2，以下簡稱新冠病毒)目前的全球傳播態(tài)勢依舊十分嚴(yán)峻[1]，加強(qiáng)對其流行病學(xué)及傳播動(dòng)力學(xué)研究，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)預(yù)測下一步的發(fā)展，是目前全世界共同面對的重要科學(xué)課題?，F(xiàn)階段我國各地面臨著新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫情輸入和本地疫情反彈、惡化的雙重風(fēng)險(xiǎn)，是開展第二波疫情流行應(yīng)急準(zhǔn)備的關(guān)鍵窗口期[2-3]?？紤]到疫情早期傳播過程客觀上更能反映其傳染特征，為給國內(nèi)可能產(chǎn)生的局部復(fù)發(fā)及國際疫情防控協(xié)作提供有意義的決策參考，利用當(dāng)時(shí)相對豐富的病例調(diào)查數(shù)據(jù)，挖掘新冠疫情在爆發(fā)初期的流行趨勢和傳播規(guī)律仍有必要。本研究旨在分析武漢都市圈副中心城市——黃石市的COVID-19 流行病學(xué)特征、傳播動(dòng)力學(xué)參數(shù)及動(dòng)態(tài)變化，評(píng)估防控效果，為可能發(fā)生的疫情反彈或類似新發(fā)傳染病事件的應(yīng)對決策提供借鑒和參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集 數(shù)據(jù)來源于2020 年1 月10 日—3月18 日湖北省及黃石市衛(wèi)健委每日通報(bào)的疫情數(shù)據(jù)。

1.2 研究方法

1.2.1 流行病學(xué)及臨床特征 收集黃石確診病例的人口學(xué)、流行病及臨床資料，根據(jù)發(fā)病時(shí)間將病例分為封城前和封城后兩組，比較兩組流行病學(xué)及臨床特征。

1.2.2 潛伏期(incubation period,IP) 根據(jù)末次暴露時(shí)間和發(fā)病時(shí)間計(jì)算每個(gè)病例的IP[4]，IP=發(fā)病時(shí)間-末次暴露時(shí)間。

1.2.3 倍增時(shí)間(doubling time,DT) 采用周蕾等[5]推薦的即播種時(shí)間(seeding time,ST)-DT 模型。ST 指該地區(qū)出現(xiàn)第1 例感染者的時(shí)間到疫情開始爆發(fā)的時(shí)間間隔。DT 指累計(jì)病例翻了1 倍的時(shí)間間隔。疫情開始爆發(fā)指該地區(qū)的感染者達(dá)到一定的數(shù)量，這個(gè)被定義為播種人數(shù)(seeding number,SN)。疫情由初始階段進(jìn)入快速增長階段的日期定義為“起飛點(diǎn)”。由兩名流行病學(xué)專業(yè)人員評(píng)估湖北各市的疫情曲線，并與研究小組討論，共同確定疫情曲線上“起飛點(diǎn)”。“起飛點(diǎn)”的前1 天報(bào)告的累計(jì)病例數(shù)即為SN。湖北省16 個(gè)城市的早期DT 即各市病例數(shù)從1 倍全省平均SN 至2 倍、4 倍、8 倍全省平均SN 所需的平均時(shí)間。后期DT 即8 倍全省平均SN 至16 倍、32倍、64 倍全省平均SN 所需的平均時(shí)間。通過16 個(gè)城市早期的DT，最后計(jì)算湖北省的平均DT。

通過建立X-Y 軸，平均ST 和平均DT 將其分成4 個(gè)象限：(1)高風(fēng)險(xiǎn)期(紅色)，短ST、短DT；(2)中高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)(棕色)，長ST、短DT；(3)中低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)(橙色)，短ST、長DT；(4)低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)(綠色)，長ST、長DT。

1.2.4 序列間隔(serial interval,SI) 指一個(gè)感染者發(fā)病時(shí)間和被感染者發(fā)病時(shí)間之間的時(shí)間間隔。本研究SI 的估算運(yùn)用R 語言4.02 版“l(fā)ibrary(R0)”包[6]。

1.2.5 再生數(shù) 疫情初期在沒有人為干預(yù)的情形下，一代病例可導(dǎo)致多少例新感染者為基本再生數(shù)(basic reproduction number,R0)；后期受到干預(yù)措施影響時(shí)則為有效再生數(shù)(effective reproduction number,Re)。工具軟件為R 語言4.02 版“l(fā)ibrary(R0)”包[6]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Stata 14.0、R 4.02、Graphpad 6.1 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及圖形制作。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料呈正態(tài)分布以表示，采用t 檢驗(yàn)；呈偏態(tài)分布以中位數(shù)(四分位數(shù))表示。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 黃石市COVID-19 疫情的流行病學(xué)特征分析自2020 年1 月24 日—3 月4 日，黃石市累計(jì)報(bào)告COVID-19 確診病例1 015 例，病死率為3.74%(38/1 015)，另有50 例無癥狀感染者。第1 例患者的發(fā)病時(shí)間在2020 年1 月2 日，在1 月26 日確診。最后1例患者發(fā)病時(shí)間為2 月25 日，在發(fā)病當(dāng)日確診。

1 015 例黃石市COVID-19 患者的人口學(xué)與臨床特征見表1，年齡0～92 歲，年齡段集中在18～44 歲和45～64 歲；男女比接近1∶1；臨床發(fā)病嚴(yán)重程度主要為輕型和普通型；年齡≥65 歲的患者占死亡病例的66.67%(26/38)，占危重癥患者的65.21%(45/69)；發(fā)病至入院時(shí)間、發(fā)病至診斷時(shí)間在封城前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.001)。

表1 黃石市COVID-19 確診病例的人口學(xué)和臨床特征(,n,%)

表1 黃石市COVID-19 確診病例的人口學(xué)和臨床特征(,n,%)

注：a 在癥狀出現(xiàn)前14 d 內(nèi)有武漢旅居史的病例；b 家庭成員中有1 例確診患者，其他成員有暴露史且發(fā)病。

2.2 黃石市COVID-19 疫情的傳播動(dòng)力學(xué)分析

2.2.1 IP 剔除無癥狀感染者病例及未統(tǒng)計(jì)到確切暴露時(shí)間的病例，共得到170 例患者的IP(圖1)，Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)提示符合正態(tài)分布。IP 為0～23 d，平均(4.6±4.5) d。其中有43 例二代病例的暴露時(shí)間早于首代病例的發(fā)病時(shí)間，提示IP 就具有傳染性。

圖1 黃石市COVID-19 IP 分布

2.2.2 DT 納入湖北省共16 個(gè)城市(神農(nóng)架因病例數(shù)過少除外)計(jì)算平均SN，圖2 展示了16 個(gè)市的疫情流行曲線，全省平均SN 為21 人(5～45 人)。各市累計(jì)確診人數(shù)分別達(dá)到21 人，即提示疫情開始爆發(fā)。16 市確診人數(shù)達(dá)到21 人的時(shí)間間隔為ST，平均ST=2.8 d。湖北省平均DT=3.0 d。黃石確診人數(shù)由1倍全省平均SN 增加到2 倍，到4 倍，到8 倍共用了7 d 的時(shí)間，提示黃石平均DT 為2.3 d(7/3)。根據(jù)黃石的疫情DT，將黃石市COVID-19 分成3 個(gè)階段，第一階段為封城前階段(1 月2—23 日)，第二階段為疫情早期階段(1 月24 日—1 月30 日，1～8 倍全省平均SN)，第三階段為疫情后期階段(1 月31 日—3 月5日，8～64 倍全省平均SN)。

圖2 湖北省16 市疫情曲線

將DT-ST 模型運(yùn)用于湖北省16 個(gè)城市的新冠疫情研究可見：在疫情的早期階段，咸寧、隨州、孝感、宜昌、黃石、襄陽6 個(gè)城市處于高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)；但在疫情的后期階段，武漢由中低風(fēng)險(xiǎn)變成高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)，孝感仍處于高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)；從首例病例起到DT6 黃石用了41 d，對比武漢僅用了18 d(圖3)。

2.2.3 SI 從黃石1 015 例確診病例中，得到218個(gè)SI 的數(shù)據(jù)，范圍-3～22 d(圖4)。R 語言的“l(fā)ibrary(R0)”包中Empirical、Gamma、Weibull、Lognormal 分布均不能包含負(fù)數(shù)SI。因此剔除20 個(gè)負(fù)數(shù)，利用198個(gè)正數(shù)對SI 的頻率進(jìn)行擬合，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)符合Weibull分布。計(jì)算出黃石SI 為(6.3±5.6) d。20 組SI 為負(fù)數(shù)，提示首代病例癥狀出現(xiàn)前已傳染給二代病例。另外，約有一半的SI 小于IP，均提示新冠IP 間也可能有傳染性。

圖4 黃石市COVID-19 SI 分布

2.2.4 再生數(shù) 封城前階段(1 月2—23 日)，R0值為4.80；疫情早期階段(1 月24—30 日)，Re 值為1.12；疫情后期階段(1 月31 日—3 月5 日)，Re 值為0.19(圖5)。

圖5 黃石市COVID-19 累計(jì)發(fā)病人數(shù)及不同階段R0 的變化

2.3 黃石采取的非藥物干預(yù)措施及成效 2020 年1 月24 日，黃石啟動(dòng)重大突發(fā)衛(wèi)生事件一級(jí)響應(yīng)，陸續(xù)實(shí)施一系列非藥物性干預(yù)措施(圖6)：第一階段為早期無干預(yù)階段；第二階段最重要措施為“封城”，即對全市道路客運(yùn)等實(shí)施停運(yùn)措施[見《黃石市新型冠狀病毒感染的肺炎疫情防控工作指揮部通告(第2號(hào))》]，有利于切斷傳播途徑，同時(shí)出現(xiàn)疑似癥狀者均住院觀察及治療、密接患者均需統(tǒng)一隔離，以實(shí)現(xiàn)早期控制傳染源；第三階段最重要措施為“居家令”，在2 月2 日這一天黃石市政府更是發(fā)了5 則通告(黃石市新型冠狀病毒感染的肺炎疫情防控指揮部通告，第13～17 號(hào))，包括小區(qū)施行全面封閉式管理等，有助于保護(hù)易感人群。

圖6 黃石市COVID-19 疫情防控時(shí)間軸

黃石的每日新增發(fā)病人數(shù)和每日新增確診病例人數(shù)分別在2 月1 日和2 月4 日達(dá)到高峰；從“起飛點(diǎn)”到達(dá)DT6 黃石花了38 d，對比武漢僅用了9 d；累計(jì)發(fā)病人數(shù)峰值＜26倍全省平均SN，而武漢此數(shù)值＞211倍全省平均SN(圖3)。可見嚴(yán)格的防控措施迅速、有效地實(shí)現(xiàn)了“緩疫壓峰”效果。

圖3 COVID-19 疫情ST-DT 模型

3 討論

黃石市距離武漢約98 km，大數(shù)據(jù)顯示2020 年春運(yùn)期間(1 月10—23 日)從武漢遷出人口中黃石市占3.40%～4.21%，全國城市排名第七(http://qianxi.baidu.com/)。黃石市COVID-19 病死率為3.74%，低于武漢的病死率4.99%[7]，高于中國除湖北省外其他地區(qū)的平均病死率1.0%[8]，提示COVID-19 病死率除疾病本身外還受感染者爆發(fā)數(shù)量、救治能力及醫(yī)療資源負(fù)荷等影響。本研究的危重癥病例中年齡≥65 歲者占65.2%，死亡病例中年齡≥65 歲者占66.7%，提示老年病例危重患者更多，病死率更高，與文獻(xiàn)[9]報(bào)道一致。隨著防控措施的加強(qiáng)，COVID-19患者發(fā)病至入院的平均時(shí)間為由封城前的6.5 d 縮短至3.6 d，發(fā)病至診斷的平均時(shí)間由9.7 d 減少至5.3 d，顯示黃石地區(qū)的COVID-19 病例診斷能力逐漸提升。

本研究估算的IP 較之前研究都要短[10-12]，原因可能在于其他地區(qū)多通過最早可能到達(dá)武漢和最晚可能離開武漢之間的時(shí)間間隔來估計(jì)暴露時(shí)間，而本研究有較為準(zhǔn)確的末次暴露時(shí)間和發(fā)病時(shí)間，從而計(jì)算IP 的誤差相對較小。本研究中20 組序列間隔為負(fù)值，約有一半的SI 短于IP，二代病例中有43例的暴露時(shí)間早于首代病例的發(fā)病時(shí)間，這些都提示COVID-19 IP 間也有傳染性。黃石96.5%病例的IP 在14 d 之內(nèi)，支持此前對可能的密切接觸者進(jìn)行14 d 的隔離措施。本研究中最長IP 為23 d，因而2周隔離期對少數(shù)病例需要適當(dāng)延長，隔離結(jié)束前的反復(fù)核酸檢測可能有助于降低相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

L.ZHOU等[5]使用ST-DT 模型對截至2020 年3月31 日45 個(gè)國家/地區(qū)的COVID-19 疫情進(jìn)行了傳播風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，已證實(shí)其模型的準(zhǔn)確性。借鑒此模型，本研究發(fā)現(xiàn)在疫情早期階段，黃石ST=2 d，DT=2.3 d，處于高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)，在疫情后期階段ST=2 d，DT=11.3 d，由高風(fēng)險(xiǎn)變成中低風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)，與觀察到的實(shí)際表現(xiàn)一致。

再生數(shù)的研究對評(píng)估病毒的傳播能力及一系列防控措施的效果具有重要的意義，常用的方法有易感-暴露-感染-恢復(fù)模型(susceptible-exposed-infectious-recovered,SEIR)，指數(shù)增長法(exponential growth rate,EGR)、極大似然法(maximum likelihood estima tion,MLE)、序貫貝葉斯法(sequential bayesian method,SB)、時(shí)間相關(guān)基本再生數(shù)(time dependent reproduction numbers,TD)。唐彪等[13]基于SEIR 估算武漢R0高達(dá)6.47(95%CI 5.71～7.23)。J.LI等[14]利用5 種方法分別估算武漢封城前階段(2020 年1 月23 日前)的全國R0，SEIR、EGR、MLE、SB、TD 方法估算的R0值分別為3.55、5.54、5.53、1.68、5.95。何冠豪等[15]基于MLE分別估算溫州和廣州為1.59(95%CI 1.19～2.06)、0.94(95%CI 0.60～1.40)。本研究根據(jù)黃石累計(jì)發(fā)病曲線，通過擬合曲線發(fā)現(xiàn)EGR 擬合最佳，與王瑩等[16]的研究結(jié)果一致。黃石封城前階段R0為4.80，隨著防控措施的增強(qiáng)，Re 呈逐漸下降趨勢，第二階段下降至1.12 左右，之后持續(xù)下降到第三階段的0.19。

由于當(dāng)時(shí)對疾病的認(rèn)識(shí)和篩查條件有限，本研究僅發(fā)現(xiàn)了50 例無癥狀感染者。今年8 月份以來，武漢、鄭州、南京、揚(yáng)州、南通等城市已進(jìn)行多輪全員核酸檢測。如武漢統(tǒng)一部署啟動(dòng)全員核酸檢測，基本實(shí)現(xiàn)地區(qū)全覆蓋，除在已隔離管控人員中發(fā)現(xiàn)的病例外，又從已封閉管控的小區(qū)篩查出9 例陽性(參見2021 年8 月8 日湖北省武漢市新冠疫情防控工作新聞發(fā)布會(huì))。近期發(fā)現(xiàn)的德爾塔變異毒株較早期流行的毒株相比，傳染性和傳播能力顯著增強(qiáng)[17]，這也將導(dǎo)致人群中存在高比例的無癥狀感染者，這類人群也具有一定的傳染性，通過大規(guī)模人群核酸檢測手段，快速識(shí)別潛在傳染源，是我國COVID-19 疫情防控的創(chuàng)新舉措。隨著病毒的變異，德爾塔毒株、奧密克戎毒株正全球流行，目前疫苗的有效保護(hù)時(shí)間尚有待商榷，但一旦疫情爆發(fā)，最重要的便是嚴(yán)防死守，“封鎖、隔離、篩查”是面對疫情反彈的重要手段。

綜上所述，在新冠疫情的早期階段，非藥物干預(yù)手段是遏制傳染病爆發(fā)的最直接和效果最可觀的措施。通過建立傳染病傳播動(dòng)力學(xué)模型，可以有效評(píng)估COVID-19 防控措施的效果，為防控策略的制定和完善提供參考依據(jù)。