郭善明 盛明雄 張家彬 萬玲玲

福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院泌尿外科，福建 福安 355000

目前雄激素剝奪治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，然而在經(jīng)過18～24個(gè)月中位緩解期后，幾乎所有患者會(huì)逐漸發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）[1]。CRPC患者自診斷后的中位生存期只有14個(gè)月[2]。由于新藥物的發(fā)展和各種后續(xù)的治療，部分反應(yīng)良好的患者中位生存期可長達(dá)20～80個(gè)月[3]。由于有較長的預(yù)期壽命，很多患者會(huì)發(fā)生由于腫瘤局部進(jìn)展引起的局部并發(fā)癥，約1/3未對(duì)原發(fā)灶局部治療的患者會(huì)因腫瘤局部進(jìn)展發(fā)生尿路并發(fā)癥[4-5]。對(duì)于轉(zhuǎn)移性CRPC通常采用以多西他賽為基礎(chǔ)的3周化療方案，可以控制疾病進(jìn)展，提高患者的無進(jìn)展生存期和總生存期；但腫瘤緩解率低，預(yù)后仍較差[6]。因此，有必要對(duì)CRPC患者的前列腺原發(fā)灶進(jìn)行局部治療。本研究對(duì)多西他賽化療敏感的CRPC患者采用前列腺冷凍消融術(shù)作為局部治療，與同期僅行多西他賽化療的患者對(duì)比，評(píng)價(jià)前列腺冷凍消融術(shù)的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院2011年6月 至2015年7月收治的24例CRPC患者的臨床資料，按不同的治療方法將化療聯(lián)合冷凍消融術(shù)設(shè)為冷凍組（n=11），將單純采用化療設(shè)為對(duì)照組（n=13）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為轉(zhuǎn)移性CRPC。CRPC定義為經(jīng)過初次持續(xù)雄激素剝奪 治 療（androgen deprivation therapy，ADT）后疾病依然進(jìn)展的前列腺癌[7]。應(yīng)同時(shí)具備以下條件：①血清睪酮達(dá)去勢水平即<1.7 nmol/L；②間隔1周且連續(xù)3次前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）值上升，且 較最低值升高50%以上；（2）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）明確骨轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但無臟器轉(zhuǎn)移；（3）臨床分期 0.05），具有可比性，見表1。本研究所有入組者臨床資料的收集均得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的認(rèn)可。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方案

對(duì)照組在ADT基礎(chǔ)上4個(gè)周期化療后，繼續(xù)按原方案行ADT和化療。冷凍組在ADT基礎(chǔ)上4個(gè)周期化療后給予前列腺氬氦刀冷凍消融術(shù)，術(shù)后繼續(xù)行ADT和化療。

1.2.1 ADT方案 比卡魯胺（康士得，阿斯利康公司，國藥準(zhǔn)字 J20150050，規(guī)格：540 mg×28片）50 mg，1次/d，口服，注射用醋酸亮丙瑞林（抑那通，武田藥品工業(yè)株式會(huì)社，國藥準(zhǔn)字 J20150109，規(guī)格：3.75 mg×1瓶/盒）3.75 mg，1次/月，皮下注射。

1.2.2 化療方案 確診CRPC后開始化療，采用多西他賽+強(qiáng)的松方案。d1～d21口服強(qiáng)的松片5 mg，2次/d；多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20020543，規(guī)格：0.5 ml∶20 mg）靜脈滴入75 mg/m2，d2；21 d為1個(gè)周期。靜脈滴入多西他賽的前1 d、當(dāng)天和后1 d口服地塞米松片8 mg，2次/d。每個(gè)周期化療后進(jìn)行毒副作用評(píng)估，所有患者均完成4個(gè)周期化療后評(píng)價(jià)療效。

1.2.3 前列腺冷凍消融術(shù) 取截石位，術(shù)前留置三腔尿管，用42℃溫生理鹽水持續(xù)沖洗以保護(hù)尿道。利多卡因用作局部麻醉后，在經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下，根據(jù)腫瘤大小和位置在會(huì)陰部將6根1.7 mm的冷凍探針和4根測溫針分別置入前列腺內(nèi)，開啟美國Endocare第四代氬氦刀冷凍治療系統(tǒng)，快速冷凍到-80～-160℃，全程采用超聲監(jiān)測冰球大小及其與直腸壁、外括約肌、尿道及膀胱頸的位置關(guān)系。約15 min后快速復(fù)溫至20℃，完成兩次循環(huán)。術(shù)后繼續(xù)尿道溫水循環(huán)灌注6 h，持續(xù)膀胱沖洗24 h，保留尿管3周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①總生存期。確診CRPC到患者死亡的時(shí)間。②PSA動(dòng)力學(xué)。最低PSA：化療后出現(xiàn)的最低PSA；到達(dá)最低PSA時(shí)間：化療開始后第一次到達(dá)最低PSA的時(shí)間；PSA進(jìn)展時(shí)間：對(duì)治療有效和穩(wěn)定的患者從PSA開始下降到PSA開始反彈至超過化療前基線水平25%的時(shí)間[10]。③骨痛緩解率。疼痛程度評(píng)分：根據(jù)成人癌痛臨床實(shí)踐指南對(duì)患者的疼痛強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)分[11]：按照0～10數(shù)字評(píng)分量表（numerical rating scales，NRS），評(píng)價(jià)過去1周內(nèi)或24 h內(nèi)最嚴(yán)重的疼痛程度（疼痛影響因素有日?；顒?dòng)、情緒、行走能力、正常工作、與他人之間的關(guān)系、睡眠、生活享受），其中0代表無疼痛（無影響），10代表疼痛到極點(diǎn)（完全影響），將疼痛強(qiáng)度分為四級(jí)：重度疼痛（7～10），中度疼痛（4～6），輕度疼痛（1～3），無疼痛（0）[12]；根據(jù)NRS法對(duì)疼痛治療療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，顯效：疼痛減輕二度以上；中效：疼痛減輕約一度；微效：疼痛稍有減輕，但不到一度；無效：疼痛無緩解[12]，總有效率=（顯效+中效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。④局部并發(fā)癥。比較兩組因腫瘤局部進(jìn)展而導(dǎo)致的肉眼血尿、尿潴留、腎積水和侵犯直腸等并發(fā)癥。⑤化療毒副反應(yīng)。藥物不良作用評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參見ECOG常見毒性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)選擇常見骨髓抑制、肝功能損害及惡心/嘔吐進(jìn)行評(píng)估[13]。按WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度[14]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。以總生存期為主要終點(diǎn)結(jié)局，采用卡麥蘭-邁耶爾曲線的log-rank檢驗(yàn)比較兩組的總生存期。計(jì)量資料符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布用M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)總樣本數(shù)<40或理論頻數(shù)<1采用Fisher確切概率法。以P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況

冷凍組全部11例患者手術(shù)順利完成，平均手術(shù)時(shí)間為（93.33±12.15）min。3例患者發(fā)生會(huì)陰水腫，經(jīng)托高陰囊和消腫治療1周后緩解。5例患者術(shù)后出現(xiàn)會(huì)陰疼痛，按慢性盆腔疼痛綜合征治療1個(gè)月后緩解。無尿失禁、尿道損傷、直腸損傷和尿道直腸瘺發(fā)生。所有患者術(shù)后3周時(shí)拔除尿管可排尿。

2.2 兩組患者總生存期比較

冷凍組中位總生存期為20（16～25）個(gè)月，對(duì)照組為18（15～24）個(gè)月，log-rank檢驗(yàn)顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），見圖1。

圖1 兩組患者總生存期比較

2.3 兩組患者PSA動(dòng)力學(xué)比較

冷凍組最低PSA低于對(duì)照組、到達(dá)最低PSA時(shí)間短于對(duì)照組，PSA進(jìn)展時(shí)間長于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），見表2。

表2 兩組患者PSA動(dòng)力學(xué)比較

2.4 兩組患者骨痛緩解情況比較

兩組骨痛緩解率的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），見表3。

表3 兩組患者骨痛緩解情況比較[n（%）]

2.5 兩組患者局部并發(fā)癥發(fā)生情況比較

冷凍組肉眼血尿、尿潴留、腎積水和侵犯直腸發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），見表4。

表4 兩組患者局部并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n（%）]

2.6 兩組患者化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），見表5。

表5 兩組患者化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

目前，化療是轉(zhuǎn)移性CRPC的一線治療方法，但患者的總生存期仍較短，無法減輕腫瘤局部進(jìn)展的并發(fā)癥，且化療副作用大。因此尋找提高轉(zhuǎn)移性CRPC生存期或減少局部并發(fā)癥的治療方法有重要意義。對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌采用根治性前列腺切除術(shù)、放療或冷凍進(jìn)行局部治療會(huì)使患者獲益，可以提高患者的生存期[15]。但對(duì)CRPC采用局部治療是否會(huì)使患者獲益仍不明確，目前相關(guān)研究極少。Culp等[16]對(duì)伴有骨轉(zhuǎn)移前列腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶減瘤根治性前列腺切除聯(lián)合系統(tǒng)治療能夠獲得更好的疾病特異性存活率和總體存活率。但是該研究對(duì)象是激素敏感性前列腺癌，而不是CRPC。Heidenreich等[17]對(duì)65例有血尿癥狀的局部進(jìn)展CRPC行根治性前列腺切除術(shù)，中位無癥狀進(jìn)展期為15.3（1～25）個(gè)月；80%的患者術(shù)后癥狀減輕，患者術(shù)后在剩下85%的生命時(shí)間里無局部癥狀。屈峰等[18]采用冷凍消融聯(lián)合多西紫杉醇+潑尼松3周標(biāo)準(zhǔn)方案化療治療CRPC 17例，結(jié)果顯示冷凍消融聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)多西紫杉醇+潑尼松標(biāo)準(zhǔn)方案治療CRPC安全可行，近期療效明顯，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。本研究與其不同之處在于本研究先對(duì)CPPC患者進(jìn)行4個(gè)周期的多西他賽化療，僅對(duì)化療敏感的患者采用冷凍消融術(shù)作為局部治療，因?yàn)槿绻颊邔?duì)多西他賽化療不敏感，其預(yù)后差，局部治療就失去意義。正因?yàn)榧{入研究的患者都是對(duì)多西他賽化療敏感，所以本研究中兩組的總生存期均相對(duì)較好。本研究中所有患者手術(shù)順利完成，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，這與嚴(yán)格的病例選擇和術(shù)前評(píng)估有關(guān)。首先所有患者在術(shù)前均行前列腺核磁共振檢查，為了避免腫瘤殘留過多、術(shù)后迅速局部進(jìn)展和減少手術(shù)并發(fā)癥，所有患者T分期≤cT3a；對(duì)于T分期>cT3a的患者可考慮聯(lián)合經(jīng)姑息性尿道前列腺切除術(shù)和放療[19-20]。其次，所有患者接受長期ADT治療，其前列腺體積也較小，這便于冷凍冰球盡可能覆蓋病灶，最大限度切除腫瘤。再次，所有患者體能狀態(tài)較好，患者有較好的預(yù)期壽命，且便于患者耐受化療和手術(shù)。

本研究結(jié)果顯示采用冷凍消融術(shù)作為局部治療可以降低最低PSA，減少到達(dá)最低PSA時(shí)間，延遲PSA進(jìn)展，分析原因可能為冷凍治療去除原發(fā)灶，明顯減少腫瘤負(fù)荷，可以快速減少PSA分泌量。本研究兩組的生存期和骨痛緩解差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明聯(lián)合局部冷凍治療，并不能讓患者在總生存和骨痛緩解上獲益。分析原因可能為冷凍治療僅對(duì)原發(fā)灶減瘤，并未對(duì)全身轉(zhuǎn)移灶起治療作用。Gontero等[21]對(duì)12例曾接受過初始放療而后發(fā)展為CRPC的患者行根治性前列腺切除術(shù)，其中6例患者術(shù)后PSA<0.2 ng/ml，認(rèn)為手術(shù)可能會(huì)影響某些患者的疾病進(jìn)程；然而術(shù)后PSA是否到達(dá)<0.2 ng/ml的兩組患者的腫瘤特異性生存期并無區(qū)別，本研究結(jié)果與其相似。常小峰等[22]對(duì)18例激素難治性前列腺癌，獲得完全緩解4例，部分緩解8例，病情穩(wěn)定3例，病情惡化3例，總有效率為66.7%，PSA無進(jìn)展生存率為83.3%，認(rèn)為其近期療效肯定，然而該研究同樣并未對(duì)患者總生存期或腫瘤特異性生存期進(jìn)行評(píng)價(jià)。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合局部冷凍治療減少因腫瘤局部進(jìn)展發(fā)生的并發(fā)癥，基本去除了前列腺及局部原發(fā)病灶，明顯控制了腫瘤局部進(jìn)展，減少血尿發(fā)生的概率和嚴(yán)重程度，減少腫瘤局部進(jìn)展造成膀胱出口梗阻而導(dǎo)致尿潴留，減少腫瘤侵犯輸尿管口導(dǎo)致腎積水，預(yù)防腫瘤局部進(jìn)展侵犯直腸。CRPC患者是否行原發(fā)灶局部治療其下尿路癥狀的發(fā)生率顯著不同[4，23]。Steinberg等[23]研究顯示，接受根治性前列腺切除術(shù)、放療和無局部治療組的腫瘤局部進(jìn)展需手術(shù)干預(yù)率分別為3%，43%和46%。徐明等[24]采用160 W綠激光經(jīng)尿道汽化減瘤術(shù)治療合并難治性肉眼血尿的CRPC 21例，能夠在減瘤的同時(shí)達(dá)到止血、解除膀胱出口梗阻的目的，提高患者生存質(zhì)量。根治性前列腺切除術(shù)效果好，但手術(shù)創(chuàng)傷大，對(duì)患者體能狀態(tài)要求高，有嚴(yán)格的適應(yīng)證。轉(zhuǎn)移性CRPC患者全身情況多較差，難以耐受。而且CRPC患者腫瘤可能浸潤周圍組織或黏連，手術(shù)難度大，要求術(shù)者有豐富的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)和嫻熟的手術(shù)技巧[2，25]。經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)可用于不適合行根治性手術(shù)的CRPC患者治療因腫瘤局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展引起的肉眼血尿或膀胱出口梗阻[26]。但其僅切除尿道周圍腺體，減瘤效果有限，而且有可能加速腫瘤進(jìn)展[27]。冷凍消融術(shù)可在局部麻醉下完成、手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)中出血少、術(shù)后恢復(fù)快，患者較易耐受。冷凍消融術(shù)基本消融了整個(gè)前列腺，比經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)減瘤效果更徹底。

綜上所述，冷凍消融術(shù)聯(lián)合化療對(duì)CRPC可以降低患者最低PSA、減少到達(dá)最低PSA時(shí)間、延緩PSA進(jìn)展、減少局部并發(fā)癥，療效顯著，并發(fā)癥少，安全性高，可在有條件醫(yī)院推廣應(yīng)用。