劉鵬濤，張志遠(yuǎn)，柏凱平，邢曉宇，鄒翔宇，孫 杰

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心泌尿外科，上海 200127

出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis，HC）是膀胱黏膜的無菌性出血性炎癥，是異基因造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）后的常見并發(fā)癥。其臨床表現(xiàn)從單純的下尿路刺激癥狀到伴有血凝塊形成和尿路梗阻的肉眼血尿，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)出血性休克及腎衰竭，從而延長患者住院時間甚至危及生命［1-3］。因此早期識別與積極干預(yù)，防止出血癥狀加重及血凝塊形成在HC 患者中顯得尤為重要。既往文獻(xiàn)對HC 患兒的血尿癥狀研究較多，而對HC 病程早期的臨床癥狀特點探討較少。本研究分析HSCT 后HC 患兒早期臨床癥狀特點，探討其與疾病進(jìn)展之間的關(guān)系，并針對目前外科治療方式及時機提出可能的改進(jìn)方法。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)用上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心集成化信息系統(tǒng)選擇2013 年6 月至2020 年12 月接受HSCT治療后出現(xiàn)HC的患兒。入選標(biāo)準(zhǔn)：18歲以下，患有血液病入院行HSCT 治療，治療期間出現(xiàn)下尿路刺激癥狀（尿頻、尿急、尿痛等癥狀）或血尿的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：陰道出血；全身出血體質(zhì)；泌尿系統(tǒng)腫瘤；病程中有明確尿路感染病史；既往診斷泌尿系統(tǒng)畸形患者。所有患者的臨床特征資料，例如人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)、既往病史、尿路癥狀評估及治療結(jié)局等，由經(jīng)過訓(xùn)練的臨床研究人員收集。

1.2 治療方法

1.2.1 內(nèi)科治療 每位移植患兒均行美司鈉、水化、堿化及利尿等預(yù)防性治療。當(dāng)出現(xiàn)血尿或下尿路癥狀時，予以患兒水化、堿化、利尿、抗感染、解痙、止痛等治療；當(dāng)以上治療無效，伴有尿潴留、尿量減少，查體提示膀胱明顯脹大，B 超提示尿路梗阻時，予以臨時導(dǎo)尿治療。

1.2.2 外科治療 對一些難治性的HC 考慮外科治療，包括留置導(dǎo)尿、膀胱灌注、膀胱鏡電凝止血、開放膀胱造瘺等。

膀胱鏡電凝止血：麻醉滿意后截石位，根據(jù)患兒的年齡及尿道的實際情況選擇合適的膀胱鏡，探查膀胱內(nèi)出血及雙側(cè)輸尿管開口情況；對于較小的血凝塊不予處理，排出困難的血凝塊予取石網(wǎng)籃取出；后對膀胱黏膜出血點進(jìn)行電凝止血直至視野下沒有活動出血。術(shù)后留置導(dǎo)尿管，繼續(xù)術(shù)前水化、堿化治療，觀察導(dǎo)尿情況。

對于膀胱鏡進(jìn)入困難、血塊較大致膀胱鏡操作困難者行開放膀胱造瘺手術(shù)。恥骨上橫切口暴露膀胱前壁，切開膀胱前壁，直視下清除膀胱血塊，經(jīng)切口留置膀胱造瘺管后關(guān)閉切口。術(shù)后留置導(dǎo)尿管，膀胱造瘺管外接生理鹽水持續(xù)滴入行膀胱灌注，關(guān)注膀胱灌注量及導(dǎo)尿管引流量平衡，根據(jù)導(dǎo)尿管引流液顏色停止膀胱灌注直至拔除；病程中注意造瘺口分泌物，警惕局部感染。

1.3 分度及療效評價

依據(jù)Droller標(biāo)準(zhǔn)［4］，將HC分為Ⅰ～Ⅳ度：Ⅰ度，鏡下血尿；Ⅱ度，肉眼血尿；Ⅲ度，肉眼血尿伴血凝塊；Ⅳ度，肉眼血尿伴血凝塊，同時伴有腎功能受損。其中，Ⅲ～Ⅳ度HC 稱為重度HC。根據(jù)患兒尿路癥狀緩解情況將治療效果分為4 種：①完全緩解（complete relieve，CR）。肉眼血尿及尿路刺激癥狀消失且長期隨訪無復(fù)發(fā)。②部分緩解（partially relieve，PR）。肉眼血尿癥狀減輕明顯減少，無需輸血治療或無癥狀持續(xù)性鏡下血尿，尿路刺激癥狀減輕。③無效（non-relieve，NR）。尿路刺激癥狀或血尿癥狀未見減少或無改善。④復(fù)發(fā)。血尿及尿路刺激癥狀消失1周后再次出現(xiàn)［5］。

1.4 臨床資料收集

病程中記錄患兒是否存在病毒感染及移植物抗宿主反應(yīng)（graft-versus-host disease，GVHD）、HSCT后尿路首發(fā)癥狀及其出現(xiàn)的時間、血尿癥狀出現(xiàn)時間、進(jìn)展至重度HC 的時間、病程持續(xù)時間、治療方法及治療效果等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對每位患兒尿路首發(fā)癥狀及病程中的各種尿路癥狀出現(xiàn)的時間、治療方案、治療時間及治療效果進(jìn)行描述性分析。不符合正態(tài)分布的定量資料用M（Q1，Q3）表示。

2 結(jié)果

2.1 患兒一般資料

從2013 年6 月 至2020 年12 月，符合納入標(biāo)準(zhǔn)且病歷資料完整的HSCT 后HC 患兒共77 例，其中男性49 例（63.6%），女性28 例（36.4%）。中位年齡為7（5，11）歲，患兒年齡分布見圖1。所有患兒均存在嘔吐、皮疹等GVHD 癥狀。65 例（84.4%）患兒病程中存在病毒感染，主要為BK 多瘤病毒（BK polyomavirus，BKV）、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）以及EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV），經(jīng)過抗病毒治療后均轉(zhuǎn)陰。HSCT 后發(fā)生HC 的中位時間為31（21，34）d，其中Ⅰ度HC 5 例（6.5%），Ⅱ度HC 27例（35.1%），Ⅲ度HC 38例（49.3%），Ⅳ度HC 7例（9.1%）。所有患兒病程中，尿常規(guī)及尿液培養(yǎng)提示無細(xì)菌感染。

圖1 HC患兒年齡分布圖Fig 1 Histogram of age distribution of HC children

2.2 患兒早期臨床癥狀

以尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激為首發(fā)癥狀的HC 患 兒有45 例（58.4%），其 中，Ⅰ度HC 3 例（6.7%），Ⅱ度HC 16 例（35.5%），Ⅲ度HC 23 例（51.1%），Ⅳ度HC 3 例（6.7%）。此外，在77 例患兒中，Ⅲ～Ⅳ度HC 患兒共45 例，其中以尿路刺激癥狀為首發(fā)癥狀的患兒共26例（57.8%）。

以尿路刺激癥狀為首發(fā)癥狀的患兒HSCT 后發(fā)生HC 的中位時間為28（21，31）d，早于以血尿為尿路首發(fā)癥狀的患兒［31（24，39）d］（表1）?；純耗蚵反碳ぐY狀出現(xiàn)當(dāng)日查尿常規(guī)均提示尿紅細(xì)胞及白細(xì)胞陰性，排除當(dāng)日合并出現(xiàn)血尿癥狀。但這些患兒經(jīng)簡單水化、堿化后，其尿路刺激癥狀最終均進(jìn)展為不同程度的血尿，中位進(jìn)展時間為2（1，5）d。除4 例患兒直接進(jìn)展為Ⅲ度，1 例患兒直接進(jìn)展為Ⅳ度外，21 例患兒經(jīng)過積極內(nèi)科治療后仍進(jìn)展為Ⅲ～Ⅳ度HC，中位進(jìn)展時間為8（2，19）d。此外，以尿路刺激癥狀為尿路首發(fā)癥狀的患兒病程相較于血尿癥狀同級別患兒病程均更短（表1）。

表1 HSCT后HC患兒癥狀及進(jìn)展情況Tab 1 Symptoms and progression of HC children after HSCT

2.3 患兒手術(shù)資料

手術(shù)治療患兒共3 例（表2）。1 例Ⅲ度HC 患兒病程中因血尿伴有尿液中有大片黏膜樣物而行膀胱鏡電凝止血治療，術(shù)后未行膀胱灌注，治療5 d 后患兒病情完全緩解；1 例Ⅳ度HC 患兒因持續(xù)血尿，保守治療2 個月未見改善，B 超提示膀胱內(nèi)巨大血塊而行手術(shù)治療，術(shù)中膀胱鏡止血困難而行開放膀胱造瘺術(shù)+膀胱灌注，術(shù)后30 d 復(fù)查B 超提示血塊消失，但仍有肉眼血尿；1例Ⅳ度HC患兒因持續(xù)血尿1個月保守治療無效，尿少，B 超提示雙側(cè)腎盂分離而行膀胱鏡電凝止血+膀胱灌注，術(shù)后患兒血尿、少尿癥狀未見改善，最終因多臟器功能衰竭死亡。余74 例患兒經(jīng)積極保守治療后CR 52 例（70.3%），PR 22 例（29.7%）。CR患者HC病程中位持續(xù)時間66 d。

表2 3例HC患兒手術(shù)干預(yù)情況Tab 2 Surgical intervention in 3 children with HC

3 討論

HC 是HSCT 后的常見并發(fā)癥，兒童中的發(fā)病率大于25%，常見病因有預(yù)處理中放射治療和化學(xué)治療（放化療）藥物使用、病毒感染及GVHD［6］。本研究中所有HC 患兒均存在不同程度的GVHD 癥狀，84.4%的患兒存在病毒感染，與上述文獻(xiàn)報道結(jié)果相似。HSCT 后HC 的常規(guī)治療主要包括預(yù)處理過程中預(yù)防性使用美司鈉，病程中水化尿液、堿化尿液、利尿、解痙、止血、鎮(zhèn)痛等治療；患兒出血量大時予以血制品輸注糾正血象異常；存在BKV、CMV 或EBV等病毒感染的予以更昔洛韋、西多福韋等抗感染治療，適當(dāng)使用丙種球蛋白以增強患兒免疫力［7］。當(dāng)以上治療仍無效時，考慮外科干預(yù)，留置導(dǎo)尿管行膀胱灌注。既往有膀胱灌注硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸鈉、前列腺素及明礬等藥物治療有效的報道［8］。對重度HC 患兒，上述治療無效時考慮予以手術(shù)治療。本中心采取的手術(shù)方式主要為膀胱鏡電凝止血及開放膀胱造瘺。既往文獻(xiàn)［9］也有報道選擇性動脈栓塞，對于血塊較大、膀胱填塞等可采用經(jīng)皮腎造口、膀胱切除尿流改道等方法。

目前HC 的發(fā)病機制并不明確。LEUNG 等［10］認(rèn)為病毒引起的HC 的發(fā)病機制為：預(yù)處理階段放化療等原因?qū)е履蚵飞掀p傷，尿路上皮再生同時病毒復(fù)制致上皮細(xì)胞病變，最終患者造血重建，淋巴細(xì)胞的抗病毒免疫恢復(fù)致尿路上皮損傷，從而產(chǎn)生血尿、尿頻、尿急、尿痛等HC 的典型臨床癥狀。但既往關(guān)于HC 癥狀及治療研究更加關(guān)注患兒的血尿癥狀，而對HC 早期的尿路刺激癥狀關(guān)注較少。因此本研究以尿路刺激癥狀為主要關(guān)注點，分析HC 患兒早期臨床癥狀特點，研究尿路刺激癥狀與疾病進(jìn)展的關(guān)系。

在本次回顧性統(tǒng)計中，我們著重關(guān)注患兒的尿路刺激癥狀，尤其是以尿路刺激癥狀為尿路首發(fā)癥狀的患兒。77 例HC 患兒中有45 例（58.4%）是以尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激征為首發(fā)癥狀的，可能的原因為：在病程早期，尿路上皮損傷破壞上皮細(xì)胞通透性屏障或侵犯固有層內(nèi)神經(jīng)元會產(chǎn)生尿路刺激癥狀，而此時可無血管損傷或固有層內(nèi)微小血管的出血在尿液的稀釋下不易被觀察到。病程早期家長無法準(zhǔn)確識別膀胱少量出血導(dǎo)致的血尿，而排尿頻率改變、排尿不適感等更易發(fā)覺。尿路刺激癥狀患兒經(jīng)過水化、堿化、鎮(zhèn)痛等常規(guī)治療后都會進(jìn)展為不同程度的血尿，提示內(nèi)科常規(guī)治療在此時期效果并不顯著。此外，對于重度HC 患兒而言，超過半數(shù)（57.8%）的患兒也是從尿路刺激癥狀開始進(jìn)展的。因此我們有理由認(rèn)為，HC 患兒的早期尿路刺激癥狀應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視，同時，針對此類的患兒，應(yīng)給予更積極的治療來避免其進(jìn)展為血尿。

目前早期的HC治療大部分針對患兒的血尿癥狀，對于尿路刺激癥狀僅有抗感染及鎮(zhèn)痛治療，但并不解決患兒的膀胱功能障礙問題以及病變進(jìn)展問題。有文獻(xiàn)［11］指出，當(dāng)出現(xiàn)血尿癥狀而行留置導(dǎo)尿膀胱灌注時，中位放置時間為12 d。血尿癥狀持續(xù)不緩解或進(jìn)展至重度HC 是手術(shù)治療的指征。手術(shù)治療旨在清除膀胱內(nèi)血凝塊，解除尿路梗阻；同時電凝止血小血管，減少膀胱黏膜進(jìn)行性出血。但當(dāng)血液在膀胱內(nèi)凝固形成尿路血凝塊引起梗阻時，此時的外科治療，清除血凝塊將是一大挑戰(zhàn)。本研究中1 例患兒因尿中少量血凝塊行膀胱鏡電凝止血后，術(shù)后血尿癥狀明顯改善，效果顯著；而1 例患兒因血尿內(nèi)科治療無效后行膀胱鏡下止血治療，此時膀胱鏡下血塊占據(jù)視野，操作困難而轉(zhuǎn)行開放手術(shù)，創(chuàng)傷大，恢復(fù)慢，病程長。提示外科干預(yù)的時機會影響病程的持續(xù)時間及治療效果。

如今膀胱鏡技術(shù)以及動脈栓塞技術(shù)的發(fā)展，使得泌尿外科醫(yī)師可以更早期地干預(yù)。有文獻(xiàn)［9，12］指出對于Ⅱ～Ⅲ度的患兒行動脈栓塞效果良好，但由于內(nèi)科治療時間較長，手術(shù)干預(yù)時往往病程已至后期。雖然有文獻(xiàn)［13］指出HC 患兒膀胱內(nèi)出血點主要分布于后壁及兩側(cè)壁，但本院既往手術(shù)經(jīng)驗提示病程后期膀胱內(nèi)為彌漫性出血，膀胱鏡手術(shù)視野局限，止血效果欠佳。因此，我們認(rèn)為在HC 病程中，外科干預(yù)不應(yīng)只是在病程后期依靠手術(shù)止血，而應(yīng)該在病程早期即采取更積極的干預(yù)措施來避免病情進(jìn)展至重度HC。

本研究認(rèn)為HC 患兒早期出現(xiàn)尿路刺激癥狀后應(yīng)予以積極治療，而非簡單的水化、堿化、鎮(zhèn)痛等。目前有文獻(xiàn)［14］指出血尿伴有血凝塊是放置導(dǎo)尿管的指征。但本研究發(fā)現(xiàn)以尿路刺激癥狀為尿路首發(fā)癥狀的患兒給予內(nèi)科常規(guī)治療后仍較快進(jìn)展為血尿癥狀，中位進(jìn)展時間為2（1，5）d。因此，或許可以早期留置導(dǎo)尿管行膀胱灌注治療。其優(yōu)點在于：早期留置尿管后可以緩解患兒排尿不適癥狀，減輕患兒排尿痛苦；通暢引流避免早期少量出血及壞死脫落黏膜的滯留；通過不同藥物的灌注，能有效促進(jìn)膀胱黏膜的修復(fù)與再生，避免嚴(yán)重出血發(fā)生。目前已有膀胱灌注硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸鈉、前列腺素等藥物可緩解膀胱炎癥狀，促進(jìn)膀胱黏膜再生的報道［15-17］。此外，早期留置導(dǎo)尿管有助于早期發(fā)現(xiàn)細(xì)小黏膜脫落或血凝塊，盡早明確病情進(jìn)展。對于短期內(nèi)持續(xù)引流血尿而藥物治療無效的患兒可早期開展微創(chuàng)性手術(shù)止血，這樣也可以避免病程后期微創(chuàng)手術(shù)中難以清除較大血凝塊的難題?？赡艽嬖诘娜秉c在于導(dǎo)尿管的置入增加了尿路感染的風(fēng)險。但早期留置導(dǎo)尿管行膀胱灌注的同時也可以通暢引流，有效縮短病程；同時本研究指出排尿刺激癥狀會較快進(jìn)展為血尿，相較于出血難控時的導(dǎo)尿管留置時間，早期留置導(dǎo)尿管行膀胱灌注或許會達(dá)到“時間提前、時長不變甚至縮短”的效果，縮短導(dǎo)尿管置入時間，減少感染風(fēng)險，并且避免了嚴(yán)重出血造成貧血及凝血異常。

作為一項回顧性研究，本研究也存在諸多不足。尿路刺激是以主觀癥狀定義的，對于無主觀表達(dá)能力或表達(dá)不清楚的患兒，只能詢問家屬日常排尿相關(guān)癥狀，如排尿時哭鬧、排尿后緩解，排尿次數(shù)較日常增多等描述。且僅對所有患兒早期尿路刺激癥狀進(jìn)行定性分析，未對患兒及家屬的主觀表達(dá)能力予以考量。但本研究數(shù)據(jù)仍具有一定的臨床參考價值。對于以尿路刺激癥狀為尿路首發(fā)癥狀的患兒，若能早期識別，行膀胱灌注等積極治療或許可以避免這類患兒疾病進(jìn)展，縮短住院時間。下一步擬制定針對HSCT 患兒的尿路刺激癥狀的量化工具，對患兒的排尿情況予以定量分析；進(jìn)一步收集移植后出現(xiàn)尿路刺激癥狀患兒的疾病進(jìn)展情況，同時開展針對以尿路刺激癥狀為首發(fā)癥狀的HC患兒的早期積極干預(yù)。

綜上所述，超過半數(shù)的HSCT 后HC 患兒是以尿路刺激癥狀為尿路首發(fā)癥狀的，其最終均進(jìn)展為不同程度的血尿，因此早期排尿刺激癥狀需引起臨床醫(yī)師的注意并進(jìn)行早期干預(yù)。但是，常規(guī)的水化、堿化、鎮(zhèn)痛治療無法避免該類患兒出現(xiàn)血尿及尿路梗阻等癥狀。因此，針對該類患兒，需要更加積極的干預(yù)措施。早期膀胱灌注理論上能有效限制患兒的HC 病情進(jìn)展，縮短病程，但其有效性及安全性還需進(jìn)一步臨床驗證。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

倫理批準(zhǔn)和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究涉及的所有實驗均已通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心倫理委員會的審核批準(zhǔn)（文件號SCMCIRB-K2022047-1，日期2022-05-05）。所有實驗過程均遵照《上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心倫理委員會操作規(guī)程》的條例進(jìn)行，同時依照條例，倫理委員會批準(zhǔn)免除知情同意。

All experimental protocols in this study were reviewed and approved by Ethics Committee of Shanghai Children′s Medical Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine（approval letter No. SCMCIRBK2022047-1，dated 05/05/2022），and all experimental protocols were carried out by following the guidelines of operating rules of Ethics Committee of Shanghai Children′s Medical Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine.According with the guidelines，the ethics committee approved an exemption from informed consent.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

張志遠(yuǎn)、柏凱平與鄒翔宇參與了實驗設(shè)計，邢曉宇參與了數(shù)據(jù)收集及分析，劉鵬濤及孫杰參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The study was designed by ZHANG Zhiyuan，BAI Kaiping and ZOU Xiangyu. The data was collected and analysed by XING Xiaoyu. The manuscript was drafted and revised by LIU Pengtao and SUN Jie.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2021-12-30

·Accepted：2022-05-11

·Published online：2022-07-28