劉桃桃，鄔靜瑩，劉曉黎，張 梅，曹 立

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200233；2.安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，淮南 232007；3.上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201400

白質(zhì)消融性白質(zhì)腦?。╨eukoencephalopathy with vanishing white matter，VWM），又稱兒童共濟(jì)失調(diào)伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘化不良（childhood ataxia with central nervous system hypomyelination，CACH），是一種以共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)的常染色體隱性遺傳病。據(jù)2018 年HAMILTON 等［1］統(tǒng)計(jì)顯示，VWM 在荷蘭的發(fā)病率為1∶80 000 或更高。目前，我國(guó)尚未對(duì)該疾病開(kāi)展流行病學(xué)調(diào)查。有研究［2］發(fā)現(xiàn)，VWM 可發(fā)生于胎兒期至成人期的各年齡階段；且依據(jù)年齡的不同，其可被劃分為多種類(lèi)型，包括先天型、嬰兒型、早期兒童型、晚期兒童型、青少年型及成人型。臨床上，VWM 多表現(xiàn)為由輕微的應(yīng)激（如發(fā)燒或輕微創(chuàng)傷等）引起的神經(jīng)功能惡化。且相關(guān)研究［1］顯示，患者病情嚴(yán)重程度高度可變，發(fā)病年齡是其嚴(yán)重程度的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。LEEGWATER等［3］發(fā)現(xiàn)，真核細(xì)胞翻譯起始因子2B （eukaryotic initiation factor 2B，eIF2B）的5 個(gè)亞基（即α、β、γ、δ、ε）分別由基因EIF2B1～5編碼，而5 個(gè)基因中有任一發(fā)生突變均可導(dǎo)致VWM 的發(fā)生。目前，鮮少有關(guān)于患者發(fā)病年齡、臨床表型與其基因突變的位置、類(lèi)型間關(guān)系的研究。本文對(duì)早期兒童型、成人型VWM 患者的臨床及遺傳學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行介紹，并對(duì)近年來(lái)VWM 的研究進(jìn)展進(jìn)行報(bào)告，以總結(jié)各類(lèi)型VWM 患者的臨床表現(xiàn)及病程進(jìn)展特點(diǎn)，提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的識(shí)別及診斷能力，從而為患者提供一定的臨床康復(fù)及生育指導(dǎo)。

1 臨床資料

1.1 患者1的基本情況及診治經(jīng)過(guò)

患者1，女性，2歲3個(gè)月，因“進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)功能倒退6 個(gè)月”就診?；純涸? 歲9 個(gè)月時(shí)，因上呼吸道感染出現(xiàn)平地走路不穩(wěn)的癥狀，表現(xiàn)為步基寬、易摔跤、牽行可行走。發(fā)病1 個(gè)月后，患兒走路不穩(wěn)稍有改善，可在室內(nèi)獨(dú)自行走，但未恢復(fù)到發(fā)病前狀態(tài)。此后，患兒多次因上呼吸道感染、腸道感染，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能力倒退。發(fā)病5 個(gè)月后，患兒僅能扶墻站立，不能行走?；純簽樽阍马槷a(chǎn)，生長(zhǎng)發(fā)育正常。患兒及其家族無(wú)遺傳性疾病史。

自發(fā)病以來(lái)，患兒多次被外院診斷為“缺鈣”，口服鈣片治療后癥狀無(wú)改善。發(fā)病后3 個(gè)月，經(jīng)外院頭顱磁共振成像檢查顯示，雙側(cè)側(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)內(nèi)可見(jiàn)片狀稍長(zhǎng)T1 加權(quán)成像（T1-weighted imaging，T1WI）、稍 長(zhǎng)T2 加 權(quán) 成 像（T2-weighted imaging，T2WI） 信號(hào)灶，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）及彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列呈高信號(hào)（圖1）。發(fā)病后6 個(gè)月，患兒因發(fā)熱出現(xiàn)癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為意識(shí)喪失、四肢強(qiáng)直、雙眼上翻、大小便失禁。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予吸氧、鎮(zhèn)靜行對(duì)癥支持治療，3 h 后意識(shí)恢復(fù)；復(fù)查頭顱磁共振成像顯示，患兒顱內(nèi)病灶明顯擴(kuò)大，在FLAIR 序列上可見(jiàn)側(cè)腦室前角病灶呈接近腦脊液的低信號(hào)的液化征象（圖1）。此后，患兒出現(xiàn)抬頭困難，吸吮無(wú)力，不能站立。為明確病因，家屬攜患兒至上海市第六人民醫(yī)院就診。體格檢查：神志清楚，言語(yǔ)交流差，抬頭困難，能獨(dú)立翻身。四肢肌力檢查患兒不配合，肌張力高，腱反射（+）?；純河械湫偷母腥竞筮\(yùn)動(dòng)功能倒退及磁共振白質(zhì)液化的VWM 表現(xiàn)，對(duì)患兒及家屬行全外顯子測(cè)序，并經(jīng)一代測(cè)序驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，患兒的EIF2B4基因存在7 號(hào)外顯子c.594C＞G（p.I98M）和11 號(hào)外顯子c.1177T＞A（p.Y393N）的復(fù)合雜合突變。家系成員共分離驗(yàn)證顯示，該2 個(gè)突變分別來(lái)自患兒的父親和母親（圖2）。目前，上述突變位點(diǎn)均未被報(bào)道。通過(guò)SIFT （Sorting Intolerant From Tolerant）、PolyPhen2、Mutation Taster 軟件對(duì)上述突變進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示該2 種變異均為有害突變；根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）［4］評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，2 種變異均為致病（pathogenic）變異。

圖1 患者1發(fā)病3、6個(gè)月時(shí)的頭顱磁共振成像Fig 1 Cranial MRI of patient 1 at 3 and 6 months after onset

圖2 患者1的家系圖及其家族一代測(cè)序圖譜Fig 2 Pedigree of patient 1 and her family Sanger sequencing map

1.2 患者2的基本情況及診治經(jīng)過(guò)

患者2，女性，41 歲，因“進(jìn)行性雙下肢無(wú)力3年，加重半年余”就診?；颊哂?年前在無(wú)明確誘因情況下，出現(xiàn)雙下肢乏力，行走尚無(wú)影響；2年前出現(xiàn)記憶力下降，以近事遺忘為主；半年前雙下肢無(wú)力加重，行走不穩(wěn)、易摔跤；3個(gè)月前下肢無(wú)力癥狀加重，行走需人攙扶，在站立及坐位時(shí)身體均不能保持平衡。在病程中，患者無(wú)言語(yǔ)含糊、頭暈頭痛，無(wú)肢體麻木、活動(dòng)障礙，無(wú)大小便失禁。既往有2 型糖尿病病史7年，血糖控制不佳。患者及其家族無(wú)遺傳性疾病史。

患者發(fā)病后，多次于外院就診并行頭顱磁共振成像檢查，提示雙側(cè)側(cè)腦室旁多發(fā)彌漫性異常信號(hào)影，T1WI 呈 稍 低 信 號(hào)，T2WI、FLAIR 及DWI 序 列 呈 高信號(hào)，且3 年間有進(jìn)行性白質(zhì)萎縮、腦室擴(kuò)大，病灶范圍及信號(hào)變化不明顯（圖3）。腦電圖檢查結(jié)果提示為輕度異常腦電圖，枕部θ 頻段能量增高。半年前患者癥狀加重，于外院經(jīng)Panel 檢測(cè)及Sanger 測(cè)序驗(yàn)證；結(jié)果顯示，患者的EIF2B3基因存在2 號(hào)外顯子c. 130G＞A （p. G44K） 和8 號(hào) 外 顯 子c. 934C＞G（p.R312G）的復(fù)合雜合突變（圖4）。性激素檢查：雌二醇水平為455.00 pmol/L、卵泡刺激素水平為6.28 U/L、血清黃體生成素水平為7.29 U/L，均在正常范圍。為進(jìn)一步治療，患者至上海市第六人民醫(yī)院就診。體格檢查：神志清楚，精神狀態(tài)良好，言語(yǔ)清晰，雙側(cè)瞳孔等大等圓（直徑3 mm），直接、間接對(duì)光反射靈敏，眼球活動(dòng)無(wú)受限，未見(jiàn)眼震；雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱，伸舌右偏。神經(jīng)科查體：四肢肌力5 級(jí)，雙上肢肌張力正常，雙下肢肌張力稍增高，四肢腱反射（+++）；雙側(cè)Chaddock 征（+）、Babinski征（-）、Gordon征（-）、Oppenheim征（-）、腦膜刺激征（-）。共濟(jì)功能檢查：雙側(cè)指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，左側(cè)跟膝脛試驗(yàn)稍差，右側(cè)跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)。認(rèn)知功能檢查：蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）為14 分，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（Minimum Mental State Examination，MMSE）為20分。通過(guò)SIFT、PolyPhen2、Mutation Taster軟件對(duì)患者突變基因進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示c.934C＞G（p.R312G）為有害突變，ACMG 評(píng)估其為致?。╬athogenic）變異。

圖3 患者2發(fā)病時(shí)、發(fā)病3年后的頭顱磁共振成像Fig 3 Cranial MRI of patient 2 at onset and 3 years later

圖4 患者2的家系圖及其一代測(cè)序圖Fig 4 Pedigree of patient 2 and her Sanger sequencing map

2 討論

VWM 是一種臨床高度異質(zhì)性的腦白質(zhì)病，各年齡均可發(fā)病，但主要影響2～4 歲兒童，極少數(shù)患者為成年起病。VWM 典型的臨床表現(xiàn)為由感染、輕微頭部創(chuàng)傷和急性驚嚇等誘發(fā)的進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)功能倒退［5-6］。該病的病情進(jìn)展高度可變，發(fā)病年齡越早，患者病程進(jìn)展速度越快、預(yù)后越差。先天型VWM 是該病中較罕見(jiàn)的類(lèi)型，多在妊娠后期出現(xiàn)母體羊水較少或胎兒胎動(dòng)減少，嬰兒出生后很快出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、肌張力異常、反應(yīng)差，并常伴有難治性驚厥，多于數(shù)月內(nèi)死亡。嬰兒型VWM患者發(fā)病年齡＜1歲，其在早期發(fā)育多為正常，僅10%的患者有發(fā)育遲滯［1］，表現(xiàn)為肌張力增高、運(yùn)動(dòng)功能減退，在應(yīng)激事件后，患者易發(fā)生癲癇；此外，嬰兒型患者常伴隨腦外器官受累，表現(xiàn)為先天性白內(nèi)障、腎發(fā)育不良、肝脾腫大等［7］。兒童型VWM 多以快速進(jìn)展性共濟(jì)失調(diào)和痙攣為主要特征，僅少數(shù)患者有發(fā)育落后，疾病進(jìn)展差異較大。對(duì)于發(fā)病年齡＜4 歲的患者即早期兒童型，發(fā)病越早則殘疾越嚴(yán)重，死亡率越高；對(duì)于發(fā)病年齡≥4 歲的患者即晚期兒童型，病程差異較大，部分患者可存活至成年［8］。在本文中，患者1屬于早期兒童型VWM 病例，其早期發(fā)育正常，以共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀，有典型的感染后運(yùn)動(dòng)能力倒退表現(xiàn)。發(fā)病6 個(gè)月后，因發(fā)熱誘發(fā)了癲癇持續(xù)狀態(tài)，而癲癇的發(fā)生往往預(yù)示著更快的疾病進(jìn)展和更高的死亡率［9］。相較于兒童型患者突出的運(yùn)動(dòng)功能倒退，青少年型患者更常出現(xiàn)認(rèn)知或精神問(wèn)題，女性患者常有月經(jīng)來(lái)潮延遲、月經(jīng)周期短等，病程進(jìn)展與成人型相似［1］。目前，國(guó)內(nèi)外共報(bào)道了62 例基因診斷明確的成人型VWM（表1），該類(lèi)型中患者首發(fā)癥狀差異大、臨床罕見(jiàn)，病情進(jìn)展多緩慢，早期可表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、精神行為異常、認(rèn)知功能障礙等［1］，其中早發(fā)性閉經(jīng)、卵巢早衰是女性患者的重要特征［10］。同時(shí)，該類(lèi)VWM患者的男女比例差異性大；且有報(bào)道［11］發(fā)現(xiàn)，在女性成人型患者家族中，攜帶相同致病突變的男性即使在經(jīng)歷了手術(shù)應(yīng)激事件后，也無(wú)癥狀表現(xiàn)或神經(jīng)系統(tǒng)的改變，造成這一差異的原因尚不明確。而在其他類(lèi)型的VWM中，患者性別比例的差異并不明顯［12］。本文中患者2 成年期起病，以緩慢發(fā)展的步態(tài)異常為主要特征，在發(fā)病1 年后出現(xiàn)認(rèn)知功能異常，這是我國(guó)報(bào)告的第2 例成人型患者，病程與國(guó)內(nèi)首例女性成人型患者類(lèi)似［13］，且均具有EIF2B3基因的2 號(hào)外顯子c.130G＞A的變異。既往報(bào)道［14］顯示，該突變與女性的卵巢功能早衰有關(guān)，然而在國(guó)內(nèi)這2 例患者中均未見(jiàn)卵巢早衰的證據(jù)，推測(cè)其可能由臨床異質(zhì)性引起。

表1 國(guó)內(nèi)外報(bào)道的成人型VWM患者的基因、性別及首發(fā)癥狀Tab 1 Gene，gender and first symptoms of adult VWM patients reported at home and abroad

VWM 致病基因EIF2B1～5編碼的eIF2B α～ε 復(fù)合物存在于所有真核生物中［3，31］。該復(fù)合物參與的蛋白翻譯啟動(dòng)過(guò)程是通過(guò)向另1 個(gè)翻譯起始因子——eIF2傳遞鳥(niǎo)嘌呤核苷酸實(shí)現(xiàn)的，即將eIF2 從二磷酸鳥(niǎo)苷的結(jié)合形式（eIF2-GDP）轉(zhuǎn)化為有活性的三磷酸鳥(niǎo)苷復(fù)合物（eIF2-GTP），從而為mRNA、tRNA、核糖體亞基和其他起始因子的組裝提供能量［32］。因此，eIF2B 對(duì)所有蛋白質(zhì)的合成至關(guān)重要。而在VWM 患者中，其主要的病理改變?yōu)槟X白質(zhì)髓鞘缺失或髓鞘變薄、無(wú)神經(jīng)元損傷，造成這一現(xiàn)象的病理機(jī)制尚不清楚［33］。目前，國(guó)內(nèi)外已報(bào)道了200 多種EIF2B1～5基因突變類(lèi)型；在所有突變類(lèi)型中以錯(cuò)義突變最為常見(jiàn)（占比約86.1%），在突變位置中以EIF2B5基因的突變 最 為 常 見(jiàn)（占 比60%～70%）［34］，而EIF2B3、EIF2B4基因的突變分別占比11.1%、10.3%。在國(guó)外報(bào)道中，EIF2B5基因的c.338G＞A（p.R113H）純合突變是最常見(jiàn)的突變形式［1］；國(guó)內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，EIF2B3基 因 的c.1037T＞C （p.I346T） 為 熱 點(diǎn) 突變［12，35］。同時(shí)，有研究［1，25］顯示，患者的臨床表型與基因型間無(wú)明確關(guān)系，即使攜帶相同突變的同一家族成員也可能出現(xiàn)不同的表型。然而，2021年DENG等［36］通過(guò)對(duì)341 例VWM 患者進(jìn)行詳細(xì)的基因型-表型關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)某些突變對(duì)eIF2B 結(jié)構(gòu)有嚴(yán)重影響時(shí)［如發(fā)生EIF2B5基因的c.584G＞A（p.R195 H）突變］，患者的發(fā)病年齡較早、癥狀更重；而發(fā)生EIF2B3基因的c.260C＞T（p.A87V）突變時(shí)（即對(duì)eIF2B 結(jié)構(gòu)的影響最小），該類(lèi)患者相較于其他基因突變的患者的發(fā)病年齡較晚且癥狀更輕、存活率更高。對(duì)造成患者基因型與表型關(guān)系研究結(jié)果差異性的原因進(jìn)行分析，我們推測(cè)可能是由于基因型并非決定表型的唯一因素，環(huán)境因素和其他潛在因素對(duì)患者的表型也可產(chǎn)生影響。

頭顱磁共振成像是早期診斷VWM 的具有一定敏感性和特異性的檢查方法，其典型表現(xiàn)為彌漫性對(duì)稱性的腦白質(zhì)進(jìn)行性稀薄和囊性病變，在FLAIR 序列上白質(zhì)信號(hào)接近或與腦脊液信號(hào)相同。除嬰兒型VWM 患者外，其余類(lèi)型中皮質(zhì)下白質(zhì)通常不受累［12，37］。有研究［38］發(fā)現(xiàn)，DWI 序列上彌散受限主要發(fā)生在病程較短的年輕患者中，提示該彌散受限是VWM 的早期特征，但具體機(jī)制尚不清楚。此外，在FLAIR序列中，低信號(hào)的白質(zhì)中可見(jiàn)異常高信號(hào)的輻射條紋，即為血管周?chē)M織束。在嬰兒型及早期兒童型患者中，磁共振成像表現(xiàn)為迅速發(fā)展的腦白質(zhì)液化，并可能出現(xiàn)白質(zhì)塌陷導(dǎo)致腦室擴(kuò)張；在晚期兒童型或青少年型患者中，表現(xiàn)為白質(zhì)稀薄、囊性病變緩慢且不完全，常有膠質(zhì)細(xì)胞增生；在成人型VWM 患者中，表現(xiàn)為白質(zhì)萎縮、膠質(zhì)增生占主導(dǎo)地位，而白質(zhì)稀疏、囊性病變較輕或不存在［37］。在本文的患者1中，相較于發(fā)病3 個(gè)月時(shí)的頭顱磁共振成像，發(fā)病6個(gè)月的病灶范圍明顯擴(kuò)大，且在FLAIR 序列上側(cè)腦室前角白質(zhì)進(jìn)行性稀薄，其間有異常高信號(hào)的輻射條紋；而患者2 發(fā)病3 年后的磁共振成像結(jié)果顯示，白質(zhì)液化不明顯，僅表現(xiàn)為典型的成人型VWM 的白質(zhì)萎縮、腦室擴(kuò)大。且相關(guān)研究顯示，患者磁共振成像結(jié)果的變化與其組織病理學(xué)發(fā)生異常相關(guān)，后者可表現(xiàn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙［39］；由于星形膠質(zhì)細(xì)胞異常是原發(fā)性的，其功能障礙可導(dǎo)致膠質(zhì)瘢痕組織減少或缺失，此外異常的星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟［40］，這也對(duì)早發(fā)病例中囊性白質(zhì)完全衰減、晚發(fā)病例中膠質(zhì)增生相對(duì)充分進(jìn)行了解釋。

目前，對(duì)VWM 尚無(wú)有效的治療措施，臨床上以預(yù)防由應(yīng)激、顱腦損傷引起的快速神經(jīng)惡化和積極治療感染等為主。本文報(bào)道了2 例不同類(lèi)型VWM 的典型臨床特征及影像學(xué)表現(xiàn)，其中患者2 是目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的第2 例成人型VWM。此次報(bào)道不僅對(duì)成人型VWM 疾病有了更多的認(rèn)識(shí)，還發(fā)現(xiàn)了3 種新的EIF2B基因的突變位點(diǎn)，進(jìn)一步拓寬了EIF2B基因的突變譜，為深入研究VWM的發(fā)病機(jī)制提供了基礎(chǔ)。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

倫理批準(zhǔn)和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究涉及的所有實(shí)驗(yàn)均已通過(guò)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院科學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)2021-219）。所有實(shí)驗(yàn)過(guò)程均遵照《臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書(shū)。

All experimental protocols in this study were reviewed and approved by Scientific Ethics Committee of Shanghai Sixth People's Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine （Approval Letter No.2021-219，dated 19/02/2021），and all experimental protocols were carried out by following the Guidelines of Clinical Trials.Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

劉桃桃、劉曉黎、張梅、曹立參與了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)；劉桃桃、鄔靜瑩參與了論文的寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The study was designed by LIU Taotao，LIU Xiaoli，ZHANG Mei and CAO Li.The manuscript was drafted and revised by LIU Taotao and WU Jingying.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-02-28

·Accepted：2022-06-08

·Published online：2022-07-25