曾珍，張體江

功能連接網(wǎng)絡(luò)可以通過來自不同大腦區(qū)域的血氧水平依賴性功能MRI信號之間的時間相關(guān)性來計算[1-2]。功能連接網(wǎng)絡(luò)的分析為評估健康和患病大腦的網(wǎng)絡(luò)異常提供了新的途徑[3]。中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(central-executive network，CEN)是與執(zhí)行功能相關(guān)的高級認知網(wǎng)絡(luò)，其在執(zhí)行功能中起著關(guān)鍵作用，例如目標導向行為、沖動以及工作記憶信息等的維護和操縱，其核心組成腦區(qū)包括背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和后頂葉皮質(zhì)[4]，執(zhí)行功能受損一般與認知能力下降相關(guān)。執(zhí)行功能障礙在癲癇的幾種綜合征中普遍存在，例如起源于額葉或顳葉的局灶性癲癇。此外，在一項使用圖論對顳葉癲癇患者的認知測試分數(shù)進行的研究中，心理靈活性和快速設(shè)置轉(zhuǎn)換測試(Trail Making TestB)構(gòu)成了測試網(wǎng)絡(luò)中的一個中心樞紐，暗示其他測試結(jié)果相對可能與其相關(guān)[5]。根據(jù)這一概念，普遍的認知問題，如記憶障礙，可能是由CEN的中斷直接引起的，也可能是由作為中介的行為執(zhí)行功能障礙間接引起的[6]。

特發(fā)性全面性癲癇(idiopathic generalized epilepsy,IGE)是一組以廣泛的全身性棘波或多棘波為特征的癲癇疾病，這一術(shù)語在2017年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)的分類中歸屬為遺傳性全面性癲癇中的一個獨特亞組。IGE患者出現(xiàn)學習障礙(尤其是注意力不集中)、學習困難(即使智商正常)和精神共病的風險增加[7]。Loughman等[8]系統(tǒng)綜述了自1989年以來發(fā)表的26項同行評審的病例對照研究的認知功能，結(jié)果表明，除視空間思維能力外，IGE患者一般認知能力、語言和語義記憶測試、流體智力、長期存儲和檢索、認知處理速度及短期/工作記憶均顯著低于正常對照組；IGE患兒智力殘疾或“邊緣”認知能力的累積發(fā)生率高達25%，是一般人群的兩倍多，上述影響見于所有亞型IGE患者[9]。有研究表明，對這些高階控制過程的破壞可能是精神病理學的一個關(guān)鍵方面[10]。本研究擬基于靜息態(tài)功能磁共振(resting state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)采用獨立成分分析方法(independent component analysis,ICA)探討IGE患兒高級認知網(wǎng)絡(luò)—中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的功能連接是否存在異常，以及其與病程、智商(intelligence quotient,IQ)之間的相關(guān)性，以期為IGE患兒的認知功能障礙提供影像學證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

IGE組：選取遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院2014年1月至2016年9月收治的IGE患兒24例，年齡7～16歲、平均(11.33±2.91)歲，受教育程度2～10年、平均(5.30±2.75)年。正常對照組：28名健康兒童及青少年，年齡8～17歲、平均(11.93±2.39)歲，受教育程度2～11年、平均(6.28±2.52)年。兩組受試對象均為右利手。IGE組所有患兒均于檢查當日采用中國-韋氏兒童智力量表行智力測試(量表適用于6～17歲)。

IGE組納入標準：(1)參照2010年ILAE癲癇及癲癇綜合征分類方法確診為IGE者；(2)患兒及監(jiān)護人知情同意，能配合MRI檢查和智力測試者；(3)頭動平移小于2 mm，頭部旋轉(zhuǎn)不超過2 °者。排除標準：(1)MRI掃描過程中入睡者；(2)結(jié)構(gòu)性或代謝性癲癇者；(3)伴有其他神經(jīng)精神疾病者；(4)頭動平移超過2 mm或頭部旋轉(zhuǎn)超過2 °者。

正常對照組納入標準：(1)年齡6～18歲；(2)無外傷及手術(shù)史；(3)無神經(jīng)精神疾病史；(4)無幼時高熱驚厥、顱內(nèi)感染以及其它可能影響腦結(jié)構(gòu)與功能的疾病；(5)本人及監(jiān)護人知情同意，能配合完成MRI檢查；(6)顱腦MRI常規(guī)檢查正常。

1.2 檢查方法

MRI檢查采用美國GE 3.0T HDxt型超導MR掃描儀、8通道頭部線圈。顱腦MRI常規(guī)檢查包括液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列(T2-fluid attenuated inversion recovery，T2-FLAIR)以排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變，T2-FLAIR掃描參數(shù)：TR/TE=7 500/140 ms，TI：2 100 ms，F(xiàn)A=90 °，F(xiàn)OV：240 mm×240 mm，矩陣：288×244，層厚：5.0 mm，間隔：1.5 mm，層數(shù)：20，激勵次數(shù)：1。掃描層面平行于胼胝體前后聯(lián)合聯(lián)線。掃描時間：3 min。靜息態(tài)fMRI：采用單次激發(fā)梯度回波-平面回波成像技術(shù)，掃描參數(shù)如下：TR/TE=2 000/30 ms，F(xiàn)A=15 °，F(xiàn)OV：240 mm×240 mm，矩陣：64×64，層厚：4.0 mm，間隔：0 mm，層數(shù)：33，激勵次數(shù)：1，采集210個時相。掃描時間：7 min。

1.3 圖像后處理

1.3.1 rs-fMRI數(shù)據(jù)預處理

基于MATLAB 2012a 平臺采用SPM8(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)數(shù)據(jù)分析軟件包、rs-fMRI數(shù)據(jù)處理軟件DPARSFA V4.0[Data Processing Assistant for Resting-State fMRI Advanced(http://rfmri.org/DPARSF)]對數(shù)據(jù)進行批量處理。

主要步驟如下：(1)數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換是采用DPARSFA V4.0將所有受試者原始數(shù)據(jù)DICOM格式轉(zhuǎn)換為nii/img格式；(2)去除前10個時間點數(shù)據(jù)，以排除磁場未達穩(wěn)態(tài)、磁場不均勻及受試者對環(huán)境的不適造成的干擾，每例受試者保留后200個時間點數(shù)據(jù)行后續(xù)分析；(3)時間層校正：做時間尺度校正以保證一個volume內(nèi)所有體素獲取的時間在理論上是一致的；(4)頭動校正：排除三維平移超過2 mm、三維旋轉(zhuǎn)超過2 °的受試者數(shù)據(jù)；(5)空間標準化：將受試者的空間數(shù)據(jù)對齊到同一個標準空間(montreal neurological institute模板，MNI模板)以解決不同受試者腦形態(tài)差異和掃描空間位置不一致的問題，從而在標準空間行基本提示的統(tǒng)計比較(重采樣分辨率為3 mm×3 mm×3 mm)。(6)平滑：使用6 mm×6 mm×6 mm半高全寬高斯核對數(shù)據(jù)行空間平滑。

1.3.2 獨立成分分析

本研究基于Informax ICA算法應(yīng)用GIFT V3.0(http://icatb.sourceforge.net/)軟件包，根據(jù)Allen等[11]文獻報道，采用組信息指導的獨立成分分析方法(group independent component analysis,GICA)將預處理后的數(shù)據(jù)分解成75個空間獨立成分(independent components,IC)。高階ICA方法得到的IC與已知的解剖和功能分割一致。fMRI數(shù)據(jù)進行級聯(lián)，通過2步主成分降維，運行20次ICA(ICASSO)以保證輸出成分的穩(wěn)定性。對得到的平均組成分應(yīng)用GICA3重建到單個被試。每一個重建后的成分均由反應(yīng)空間成分功能連接的Z圖和與之相對應(yīng)的時間序列(time courses,TC)組成。本研究采用Allen等學者提出的方法，以其提供的28個成分T圖為模板，對本研究所得的75個成分以多重空間回歸分析方法，按照最大空間相關(guān)原則挑選出與模板相關(guān)系數(shù)最高的成分作為本研究的2個感興趣網(wǎng)絡(luò)，本研究從上述T圖中挑選了代表CEN的子網(wǎng)絡(luò)(2/28)，詳見圖1。

圖1 正常對照組CEN(左側(cè)CEN、右側(cè)CEN)的空間分布圖

1.4 統(tǒng)計學方法

靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接的統(tǒng)計分析挑選出IGE組和對照組2個IC，采用SPM 8軟件包對左CEN、右CEN進行單樣本t檢驗 (P<0.05，F(xiàn)WE校正，體素值>20)對每組數(shù)據(jù)進行分析，再使用雙樣本t檢驗分析組間網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接差異 (P<0.05,FDR校正，體素值>20)。

采用皮爾遜相關(guān)分析(Pearson correlation)分析IGE組CEN功能連接差異的腦區(qū)與臨床變量(病程、IQ)是否存在相關(guān)性(P<0.05，未校正)。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計學資料

IGE組與正常對照組在性別、年齡及受教育程度等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)果詳見表1。

表1 IGE組與正常對照組人口統(tǒng)計學資料比較

2.2 靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)

本研究基于Allen等學者的報道中與CEN子網(wǎng)絡(luò)相匹配的空間模板，以自動匹配及最大空間相關(guān)原則選擇2個感興趣成分(對應(yīng)空間圖參見圖1，P< 0.05,FEW校正)。CEN包括2個成分，即左側(cè)CEN對應(yīng)Allen-IC34；右側(cè)CEN對應(yīng)Allen-IC60。

2.3 IGE患兒靜息態(tài)CEN功能連接分析

與正常對照組比較，IGE組右側(cè)CEN功能連接降低的腦區(qū)包括右側(cè)枕中回及顳中回；功能連接增高的腦區(qū)包括右側(cè)頂下緣角回、右側(cè)角回及緣上回。IGE組左側(cè)CEN功能連接降低的腦區(qū)包括左側(cè)顳中回、顳下回及枕中回，功能連接增高的腦區(qū)包括左側(cè)頂下緣角回、左側(cè)角回、緣上回及左側(cè)頂上回(表2)。相關(guān)性分析顯示左側(cè)角回功能連接強度與IQ呈正相關(guān)(圖2)。

注：A為左側(cè)CEN功能連接增高腦區(qū)，B為左側(cè)CEN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)左側(cè)角回平均連接強度與言語IQ相關(guān)分析；Mean connectivity strength為平均連接強度，Verbal IQ為言語IQ，left angular為左側(cè)角回。圖2 IGE組左側(cè)CEN的空間分布圖及功能連接改變腦區(qū)內(nèi)的平均強度與言語IQ的相關(guān)分析圖

表2 IGE組CEN功能連接異常腦區(qū)

3 討論

本研究通過比較IGE組和正常對照組之間的靜息態(tài)CEN，發(fā)現(xiàn)IGE組CEN內(nèi)腦區(qū)的功能連接改變。其次，探究IGE組CEN異常是否與認知功能存在相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)左側(cè)角回功能連接與言語智商之間存在相關(guān)性。基于上述發(fā)現(xiàn)，本研究著重討論CEN核心腦區(qū)功能連接異常的意義。

本文通過rs-fMRI研究IGE患兒CEN功能連接的變化,發(fā)現(xiàn)IGE患兒右側(cè)CEN功能連接降低的腦區(qū)包括右側(cè)枕中回及顳中回；功能連接增高的腦區(qū)包括右側(cè)頂下緣角回、右側(cè)角回及緣上回。IGE組左側(cè)CEN功能連接降低的腦區(qū)包括左側(cè)顳中回、顳下回及枕中回，功能連接增高的腦區(qū)包括左側(cè)頂下緣角回、左側(cè)角回、緣上回及左側(cè)頂上回。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)左側(cè)角回功能連接與言語智商呈正相關(guān)。

枕中回為視感覺皮層，參與處理視覺信息；光刺激可誘發(fā)某些IGE患者的癲癇發(fā)作，有研究報道，IGE和光陣發(fā)性反應(yīng)患者的枕部軸向和徑向擴散率發(fā)生變化[12]。Lin等[13]報道，有光敏性的青少年肌陣攣型癲癇患者的枕葉皮質(zhì)灰質(zhì)體積降低，但在無光敏性的患者中未發(fā)現(xiàn)降低。上述關(guān)于IGE患者視感覺皮層結(jié)構(gòu)研究的結(jié)果表明，IGE患者視感覺皮層存在結(jié)構(gòu)異常，本研究亦發(fā)現(xiàn)IGE患者視感覺皮層功能連接增加，但本研究未對光敏性和非光敏性IGE患兒進行細分，未來可對光敏性和非光敏性IGE患兒進行結(jié)構(gòu)-功能耦合研究，進一步探究結(jié)構(gòu)與功能異常的關(guān)系，以檢測IGE患者視感覺皮層結(jié)構(gòu)與功能異常的關(guān)系，以及是否與光刺激誘發(fā)的癲癇有關(guān)。

CEN的核心腦區(qū)主要包括背外側(cè)前額葉、頂下小葉及背外側(cè)前扣帶回等，它對有效維持和掌控工作記憶的信息以及對目標導向行為的判斷和決策至關(guān)重要。頂下小葉包括角回和緣上回。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)頂下緣角回、角回、緣上回及左側(cè)頂上回功能連接增高。頂下小葉在行動識別、抓取和操縱方面發(fā)揮了核心作用，即頂下小葉可能有助于大腦對事物進行分類和標記，這是形成概念和抽象思考的先決條件[14]。角回位于多個感覺運動處理流(例如軀體運動、聽覺及視覺)之間的連接處[15-16]，是一個跨模態(tài)的聚合區(qū)或“樞紐”，它結(jié)合和整合與各種感覺運動模態(tài)相關(guān)的語義特征[17]，將同一概念的不同語義特征綁定在一起，從而能夠有效訪問任務(wù)相關(guān)特征。此外，角回與額葉、顳葉及頂葉其他腦區(qū)(如緣上回)之間存在廣泛的纖維束連接。因此，角回被認為是一個傳遞及整合各種形式、加工處理信息的重要中繼站，其主要與語義加工、閱讀理解、記憶檢索及視空間注意力等高級認知功能有關(guān)[15]，且上述功能具有明顯的偏側(cè)性(左側(cè))，右側(cè)角回對語義也很敏感，但其作用比左側(cè)角回弱。本研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)角回功能連接強度與言語智商呈正相關(guān)，與之前的研究相符，為IGE患者語義加工及閱讀理解等認知功能與左側(cè)角回的關(guān)系提供了影像學依據(jù)?；陲D葉癲癇患者執(zhí)行功能障礙與大腦結(jié)構(gòu)的關(guān)系研究中的可喜發(fā)現(xiàn)[18]，未來可采用如詞語流暢性實驗、數(shù)字廣度及Stroop Test等針對執(zhí)行功能評估的專業(yè)量表，更加深入評估CEN異常與IGE患者執(zhí)行功能障礙之間的關(guān)系。緣上回雖不是主要的語言功能腦區(qū)，但與角回一起共同參與語義的加工。Zhang等[19]的研究表明，廣泛性棘波發(fā)放時CEN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接普遍降低，外側(cè)頂葉皮質(zhì)廣泛性棘波發(fā)放期間BOLD信號傳導的減少與腦電圖放電的持續(xù)時間呈線性關(guān)系[20]，表明CEN可能在廣泛性棘波發(fā)放的起源及傳播中扮演著重要角色。本研究中IGE患兒CEN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)雙側(cè)角回及緣上回等功能連接增高，也許是對廣泛性棘波發(fā)放及傳播過程所致?lián)p害的功能代償。

本研究存在局限性。首先是癲癇患兒的樣本量不夠大，無法進行4種亞型的細分，亦未對用藥與否、用藥時間及用藥種類等因素進行亞組細分。其次，這是一項橫斷面研究。未來，將增加樣本量，對亞組細分并進行縱向臨床研究，這可能有助于更深層次理解IGE的神經(jīng)機制改變。